專(zhuān)利名稱(chēng)：同時(shí)獲得兩種單一手性仲醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種同時(shí)獲得兩種單一手性仲醇的方法，具體屬于化合物手性拆分領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，由于旋光性純化合物所具有的特殊性質(zhì)和潛力功能，使其在液晶、農(nóng)藥、香料及其他功能性材料領(lǐng)域得到越來(lái)越廣泛的專(zhuān)注。隨著藥物研究的進(jìn)展，單一手性仲醇 已經(jīng)逐漸成為藥物研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，它是多種手性藥物合成的中間體；同時(shí)食品和農(nóng)藥的發(fā)展也帶動(dòng)了手性仲醇在食品添加劑和手性農(nóng)藥合成中的需求。據(jù)統(tǒng)計(jì)，手性市場(chǎng)總值2000年為66. 3億美元，2007年增加至160. 3億美元。因此，生產(chǎn)手性仲醇在現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)中占有突出地位。手性仲醇的低成本、高收率制備技術(shù)成為了研究重點(diǎn)。許多手性仲醇都是合成手性藥物、農(nóng)藥等的重要中間體，比如(S)-2_辛醇，是制備高性能液晶和液晶器件不可缺少的重要手性原料，它的旋光性和高介電常數(shù)與液晶的許多性能密切相關(guān)，可以大幅度提高液晶質(zhì)量。而且，(R)-2-辛醇是合成類(lèi)固醇、維生素E、昆蟲(chóng)性外激素等許多光學(xué)活性藥物和農(nóng)藥的重要手性中間體；此外，(S)-2-辛醇可以作為金屬配合物手性催化劑的手性配體等等。又如(S)-2-戊醇是合成治療老年癡呆癥藥物的重要原料，(S)-6-甲基-5-庚烯-2-戊醇是合成昆蟲(chóng)激素的重要原料，(S)-2-甲基-I-戊醇和(R)-2-甲基-I-戊醇都是合成棉花害蟲(chóng)信息激素的重要原料等等。因此，如何高效制備得到S-型和R-型仲醇化合物均具有重要的應(yīng)用價(jià)值。目前常用生物法催化制備手性仲醇，生物法是指利用生物催化劑(酶或產(chǎn)酶細(xì)胞)催化的外消旋體的拆分、手性化合物的不對(duì)稱(chēng)合成和轉(zhuǎn)化。該法一般具有高的區(qū)域和立體選擇性、反應(yīng)條件溫和的特點(diǎn)，但存在兩個(gè)不足一是在拆分過(guò)程中一般只能得到一種單一構(gòu)型的仲醇，二是由于反應(yīng)和提取過(guò)程常常使用到有機(jī)溶劑不符合環(huán)境友好的要求。例如，在制備(S)-2-辛醇文獻(xiàn)報(bào)道中制備過(guò)程中一般采用疏水性有機(jī)溶劑體系(如甲苯、正己烷、異辛烷、環(huán)己烷等)，這樣反應(yīng)后溶液中未反應(yīng)的(S)-2-辛醇濃度比較低，不利于分離提取，(R)_2-辛醇也無(wú)法同時(shí)提取獲得；同時(shí)，由于仲醇與羧酸和羧酸酯等?；w的結(jié)構(gòu)較為接近，以及反應(yīng)物之間共沸現(xiàn)象的存在，很難通過(guò)常規(guī)對(duì)手性仲醇進(jìn)行分離提取。目前文獻(xiàn)對(duì)產(chǎn)物的分離，一般采取了柱層色譜分離的方法，此方法雖然能有效得到光學(xué)純的仲醇，但分離產(chǎn)物溶解在流動(dòng)相(一般為混合有機(jī)溶劑，如石油醚/乙醚)中，需要采用減壓蒸餾的方法去除流動(dòng)相。這樣過(guò)程繁瑣，增加了生產(chǎn)成本，容易造成環(huán)境污染。故開(kāi)發(fā)高效、綠色和環(huán)境友好的手性仲醇的制備方法顯得十分重要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述問(wèn)題，利用仲醇能與水形成低沸點(diǎn)的共沸物的特性，提供一種在常壓低溫的條件下就可以從反應(yīng)液中分離出兩種單一手性仲醇的方法。該法避免了真空減壓蒸餾帶來(lái)的能量消耗，減少了柱層分離帶來(lái)的有機(jī)溶劑的二次污染等問(wèn)題。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施達(dá)到一種同時(shí)獲得兩種單一手性仲醇的方法，該方法包括如下步驟(A)將外消旋體仲醇與脂肪酸在無(wú)溶劑體系中于脂肪酶Novozym 435的催化下，使(R)-仲醇進(jìn)行選擇性的酯化反應(yīng)；(B)酯化反應(yīng)后向混合物中加入水，進(jìn)行第一次共沸蒸餾，得到未進(jìn)行酯化反應(yīng)的
(S)-仲醇與水的共沸物，從該共沸物中分離出(S)-仲醇； (C)向步驟B中共沸蒸餾后的蒸余液中加入NaHCO3或其水溶液，攪拌后加入脂肪酶Novozym 435,進(jìn)行酯水解反應(yīng),重新生成(R)-仲醇；(D)將酯水解反應(yīng)后的混合液進(jìn)行第二次共沸蒸餾，得到(R)-仲醇與水的共沸物，并分離出(R)-仲醇。步驟A中，所拆分的外消旋體仲醇是一般能與水形成共沸物的脂肪族(C〈10)的手性仲醇，具體是指能與水形成共沸物的外消旋的C3 10脂肪族仲醇；例如仲丁醇、仲戊醇、仲己醇、仲庚醇、仲辛醇或3-甲基-2-丁醇等。反應(yīng)中的脂肪酸是任何碳原子數(shù)在5以上的脂肪酸，但在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中為了操作方便，固體或者粘稠油狀的酸(如月桂酸、油酸)不適合，以液體狀為佳，所以我們一般采用己酸，庚酸，辛酸等。酯化反中外消旋體仲醇與脂肪酸的摩爾比為I :1 I :4，優(yōu)選I :1 I :2。酯化反應(yīng)中的脂肪酶Novozym 435以固定化脂肪酶Novozym 435為佳,例如可在反應(yīng)液中加入分子篩以固定脂肪酶Novozym 435,酯化反應(yīng)中脂肪酶Novozym 435的用量與外消旋體仲醇的質(zhì)量體積比為10 100 2mg/mL,以30 70 2mg/mL為佳。在酯化反應(yīng)后及共沸蒸餾前，一般過(guò)濾反應(yīng)后的混合物以除去脂肪酶Novzyme435,如可采用O. 22 μ m有機(jī)濾膜過(guò)濾固定化酶。酯化最佳反應(yīng)溫度為40_50°C,酯化最佳時(shí)間為8-12h。步驟A中，先進(jìn)行選擇性的酯化反應(yīng)，生成酯和水，反應(yīng)后的混合物中有反應(yīng)生成的酯、未反應(yīng)的(S)-仲醇，一般還有多余的脂肪酸。通過(guò)水與(S)-仲醇在蒸餾的過(guò)程中形成的低沸點(diǎn)的共沸物，可以先分離出(S)-仲醇步驟B中，向混合物中加入的水的量為(S)-仲醇體積的I 10倍，以2 6倍為佳，以2 4為最佳。兩次共沸蒸餾的溫度可以為90°C 150°C，進(jìn)一步在共沸物的共沸點(diǎn)進(jìn)行共沸蒸懼。步驟C中，優(yōu)選向蒸余液中加入NaHCO3水溶液，該NaHCO3水溶液的濃度為O. I lmol/L，以O(shè). 5 O. 8mol/L為佳。NaHCO3水溶液與(R)-仲醇的體積比可以30 80 :1，以60 70 :1為佳。加入NaHCO3水溶液后需常溫?cái)嚢瑁鐢嚢?0 50min，攪拌至蒸余液中的油層消失。反應(yīng)過(guò)程中NaHCO3溶液可先與未反應(yīng)的脂肪酸反應(yīng)生成脂肪酸鈉，脂肪酸鈉一般是種表面活性劑，可以讓酯、脂肪酶Novozym 435形成一種均相，利于酯的水解反應(yīng)，NaHCO3溶液同時(shí)又與水解產(chǎn)生的脂肪酸反應(yīng)，促進(jìn)酯的水解向正方向進(jìn)行，使酯完全水解生成R-醇，水解完全后，進(jìn)行第二次共沸蒸懼。步驟C中，酯水解反應(yīng)中脂肪酶Novozym 435的用量與(R)-仲醇的質(zhì)量體積比為100 800 :lmg/mL，以200 500 :lmg/mL為佳；酯水解反應(yīng)溫度為20 30°C，也可以為常溫，酯水解反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為6 8h。本發(fā)明的有益效果·I、通過(guò)一個(gè)過(guò)程同時(shí)得到了兩種仲醇手性異構(gòu)體；2、以脂肪酸為酰基供體，在無(wú)溶劑反應(yīng)體系中對(duì)外消旋仲醇進(jìn)行立體選擇性酯化。經(jīng)后期酯水解和產(chǎn)物手性仲醇提取后，所有使用的脂肪酸均能轉(zhuǎn)化成更具價(jià)值的脂肪酸鈉鹽。3、以水為夾帶劑利用非均相共沸蒸餾分離分別提取反應(yīng)液中(S)-和(R)-仲醇，操作簡(jiǎn)單，提取收率高，產(chǎn)品純度高，提取的成本大為降低。4、整個(gè)分離提取過(guò)程中不加入任何其他有機(jī)溶劑，無(wú)污染，綠色環(huán)保，環(huán)境友好型的分離提取過(guò)程。5、本方法得到的(S)-和(R)-仲醇，ee>98%純度>98%，收率>90%。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I :在25ml的具塞三角瓶中，加入2-辛醇2ml，辛酸2. 88ml，60mgNovzyme435, 30粒分子篩，200r/min, 45 V，反應(yīng)IOh后，用O. 22 μ m有機(jī)濾膜過(guò)濾反應(yīng)后的混合物，除去NoVZyme435，濾液，3ml的蒸餾水，油浴控溫在135°C共沸蒸餾得到非均相的(S)-2-辛醇與水的混合物，待冷卻后兩者自動(dòng)分層得到油層的(S)-2-辛醇；蒸余液中加入65ml，0. 6mol/L NaHCO3,常溫?cái)嚢?0min,再加入300mg Novzyme435,水解7h,共沸蒸懼得到非均相的(R) -2-辛醇與水的混合物，待室溫冷卻后兩者自動(dòng)分層得到油層的(R) -2-辛醇。手性氣相色譜檢測(cè)所得⑶-2-辛醇(ee=90%)，收率為90%，(R) _2_辛醇(ee=90%)，收率為 90%。實(shí)施例2:在25ml的具塞三角瓶中，加入2-戍醇2ml,辛酸4ml, 44mg Novzyme435,18粒分子篩，200r/min, 45°C，反應(yīng)12h，用O. 22 μ m有機(jī)濾膜過(guò)濾反應(yīng)后的混合物，除去NovZyme435，濾液，4ml的蒸餾水，油浴控溫在130°C共沸蒸餾得到(S)-2-戊醇；蒸余液中加入65ml，
O.7mol/L NaHCO3,常溫?cái)嚢?0min,再加入300mg Novzyme435,水解7h,共沸蒸懼得到得到非均相的共沸混合物，待室溫冷卻后兩者自動(dòng)分層得到油層的(R)_2-戊醇。手性氣相色譜檢測(cè)所得⑶-2-戊醇(ee=90%)，收率為91%，(R) _2_戊醇(ee=90%)，收率為 95%。實(shí)施例3 在25ml的具塞三角瓶中，加入2_庚醇2ml,辛酸3. 4ml, 38mgNovzyme435,16粒分子篩,2001'/111；[11,451€,反應(yīng)IOh后，用O. 22 μ m有機(jī)濾膜過(guò)濾反應(yīng)后的混合物，除去NoVZyme435，濾液，5ml的蒸餾水，油浴控溫在130°C共沸蒸餾得到(S)-2-庚醇蒸余液中加A65ml, O. 6mol/L NaHCO3,常溫?cái)嚢?0min,再加入300mg Novzyme435,水解7h,共沸蒸懼室溫冷卻分層得到(R)-2-庚醇，手性氣相色譜檢測(cè)所得(S)-2-庚醇(ee=90%)，收率為93%，(R) -2-庚醇(ee=90%)，收率為 92%。實(shí)施例4
在25ml的具塞三角瓶中，加入2-己醇2ml,辛酸3ml, 60mg Novzyme435, 30粒分子篩,2001'/111；[11,451€,反應(yīng)12h后，用O. 22 μ m有機(jī)濾膜過(guò)濾反應(yīng)后的混合物，除去Novzyme435,濾液 ，6ml的蒸懼水,油浴控溫在130°C共沸蒸懼得到(S)-2-己醇,蒸余液中加A65ml, O. 6mol/L NaHCO3,常溫?cái)嚢?0min,再加入300mg Novzyme435,水解7h,共沸蒸懼室溫冷卻分層得到(R)-2-己醇，手性氣相色譜檢測(cè)所得(S)-2-己醇(ee=90%)，收率為90%，(R) -2-己醇(ee=95%)，收率為 95%。
權(quán)利要求
1.一種同時(shí)獲得兩種單一手性仲醇的方法，其特征在于該方法包括如下步驟 (A)將外消旋體仲醇與脂肪酸在無(wú)溶劑體系中于脂肪酶Novozym435的催化下，使(R)-仲醇進(jìn)行選擇性的酯化反應(yīng)； (B)酯化反應(yīng)后向混合物中加入水，進(jìn)行第一次共沸蒸餾，得到未進(jìn)行酯化反應(yīng)的(S)-仲醇與水的共沸物，從該共沸物中分離出(S)-仲醇； (C)向步驟B中共沸蒸餾后的蒸余液中加入NaHCO3或其水溶液，攪拌后加入脂肪酶Novozym 435,進(jìn)行酯水解反應(yīng),重新生成(R)-仲醇； (D)將酯水解反應(yīng)后的混合液進(jìn)行第二次共沸蒸餾，得到(R)-仲醇與水的共沸物，并分離出(R)-仲醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟A中，所述外消旋體仲醇是指能與水形成共沸物的外消旋的C3 10脂肪族仲醇；所述脂肪酸為碳原子數(shù)為5以上的液體狀脂肪酸；外消旋體仲醇與脂肪酸的摩爾比為I :1 I :2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于步驟A中，所述外消旋體仲醇選自仲丁醇、仲戊醇、仲己醇、仲庚醇、仲辛醇或3-甲基-2-丁醇；所述脂肪酸選自己酸、庚酸或辛酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟A中，酯化反應(yīng)溫度為40-50°C，酯化時(shí)間為8-12h。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟A中，酯化反應(yīng)中加入分子篩以固定脂肪酶Novozym 435,酯化反應(yīng)中脂肪酶Novozym 435的用量與外消旋體仲醇的質(zhì)量體積比為30 70 2mg/mL ;酯化反應(yīng)后過(guò)濾反應(yīng)后的混合物以除去脂肪酶Novzyme435。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟B中，向混合物中加入的水的量為(S)-仲醇體積的2 6倍；共沸蒸餾的溫度為90°C 150°C，進(jìn)一步在共沸點(diǎn)進(jìn)行共沸蒸懼。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟C中，向蒸余液中加入NaHCOyK溶液，該NaHCO3水溶液的濃度為O. 5 O. 8moI/L, NaHCO3水溶液與(R)-仲醇的體積比30 80 :I ;加入NaHCO3水溶液后常溫?cái)嚢?0 50min至蒸余液中的油層消失。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟C中，酯水解反應(yīng)中脂肪酶Novozym435的用量與(R)-仲醇的質(zhì)量體積比為200 500 lmg/mL ;酯水解反應(yīng)溫度為20 30°C，酯水解反應(yīng)時(shí)間為6 8h。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于步驟D中，第二次共沸蒸餾的溫度為90°C 150°C，進(jìn)一步在共沸點(diǎn)進(jìn)行共沸蒸餾。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種同時(shí)獲得兩種單一手性仲醇的方法，將外消旋體仲醇與脂肪酸在無(wú)溶劑體系中于脂肪酶Novozym 435的催化下，使(R)-仲醇進(jìn)行選擇性的酯化反應(yīng)；酯化反應(yīng)后進(jìn)行第一次共沸蒸餾，從共沸物中分離出(S)-仲醇；蒸余液中加入NaHCO3或其水溶液，攪拌后加入脂肪酶Novozym 435，進(jìn)行酯水解反應(yīng)，重新生成(R)-仲醇；進(jìn)行第二次共沸蒸餾，得到(R)-仲醇。本方法得到的(S)-和(R)-仲醇，ee>98%純度>98%，收率>90%。整個(gè)過(guò)程同時(shí)得到了兩種手性仲醇異構(gòu)體，不使用任何有機(jī)溶劑，過(guò)程高效和環(huán)境友好。
文檔編號(hào)C12P41/00GK102851349SQ201210366309
公開(kāi)日2013年1月2日 申請(qǐng)日期2012年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月27日
發(fā)明者周華, 徐田, 任立偉, 蔣振華, 何若平, 韋萍 申請(qǐng)人:南京工業(yè)大學(xué)