專利名稱：制備紫杉烷衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及紫杉烷衍生物，特別是制備13-(N-Boc-P-異丁基絲氨酰 基)-14-|3-羥基漿果赤霉素m-l,14-碳酸酯(I)的方法
背景技術(shù)：
化合物(I)，首次公開于WO 01/02407，其特別作用于乳房、肺、卵巢、 結(jié)腸、前列腺、腎和胰腺腫瘤，同樣用于對抗已知的抗腫瘤藥物，例如阿 霉素、長春喊和某些鉑衍生物的情況中。
文獻(xiàn)中報道了制備(I)的多種合成方法，包括應(yīng)用巧悉唑烷保護(hù)的側(cè)鏈。 在US 6,737,534中，簡單地從歐洲紅豆杉(7Vo;ws 6"coi,")葉中易于獲得的 10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(原料)首先在7位和10位上被保護(hù)，在13位上 被氧化，然后在14位上被羥基化。然后，將鄰近的1，14羥基碳酸酯化得 到1,14-碳酸酯衍生物是用光氣進(jìn)行的，然后將13-酮基還原為羥基并且從 7位和10位上除去保護(hù)基，得到10-脫乙?；?14|3-羥基漿果赤霉素111-1,14 碳酸酯，其在10-羥基上選擇性乙?；?，轉(zhuǎn)化為7-三乙基甲硅烷基衍生物 并且與(4S，5R)-N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-1-噁唑烷-5-甲酸反 應(yīng)。將三乙基甲硅烷基和二甲氧基亞芐基保護(hù)基除去得到化合物(I)。
WO 01/02407公開了兩種合成化合物(I)的路線，均以14P-羥基-10-脫 乙?；鶟{果赤霉素ni(西藏紅豆杉(rox"s ^/〃/<^/""")葉的成分)開始。第一種方法，稱為方法(A)，包括以下步驟
(a) 將14P-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素HI轉(zhuǎn)化為7-三乙基甲珪烷基 矛汙生物；
(b) 將1，14羥基碳酸酯化；
(c) 將10-羥基乙?；?；
(d) 將步驟(c)的產(chǎn)物與(4S，5R)-N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基 -1-噁唑烷-5-甲獲應(yīng)；
(e) 從步驟(d)的產(chǎn)物裂解三乙基甲硅烷基和二甲氧基亞節(jié)基。 第二種方法，稱為方法(B),包括以下步驟
(a，)將14P-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III的lO-羥基乙?；?； (b，)將1，14羥基碳酸酯化； (c，)將7-羥l^烷基化；
(d，)將步驟(c，)的產(chǎn)物與(4S,5R)-N-Boc-2-(2，4-二曱氧基苯基)-4-異丁 基-1-噁唑烷-5-甲獲應(yīng)；
(e，)從步驟(d，)的產(chǎn)物裂解三乙基甲硅烷基和二甲氧基亞芐基。 在方法B中，進(jìn)行10-羥基的乙?；?，然后保護(hù)7位以避免7位和10 位形成區(qū)域異構(gòu)體混合物，該區(qū)域異構(gòu)體混合物通常在方法A中出現(xiàn)，在 保護(hù)了 7-羥基之后進(jìn)行乙?；Ｒ虼?，方法B優(yōu)于方法A，在方法B中具 有高度的區(qū)域選擇性。但是，將方法B放大至數(shù)千規(guī)模是有麻煩的，因為 由于安全的原因，不能將大量的光氣裝入反應(yīng)器中，因此步驟(b，)不能通過 將14|3-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III加入至光氣中而進(jìn)行。如果將光氣 改為鼓入14P-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素III的溶液中，那么就得到相應(yīng) 量(約7。/。)的雜質(zhì)(H)形式。(ii)的形成是由于7-羥基也與光氣反應(yīng)，得到化合物(iii)。
(III)
因此，當(dāng)大規(guī)模進(jìn)行碳酸酯化并且將光氣鼓入反應(yīng)器時，化合物(iii)
與14p-幾基-io-脫乙酰基漿果赤霉素in反應(yīng)，得到(ii)。
當(dāng)較小規(guī)模進(jìn)行方法(B)時也形成該雜質(zhì)，但是雜質(zhì)的量低于0.4%。 由于與14P-羥基漿果赤霉素111-1,14碳酸酯類似的緊密結(jié)構(gòu)，化合物
(ii)僅可以通過柱色譜除去，因此尤其是在工業(yè)規(guī)模上降低了產(chǎn)量并且增加
了該方法的耗費。
方法B的進(jìn)一步的缺點在于在除去TES基團(tuán)后形成的三乙基甲硅烷基 氟化物不能通過結(jié)晶和低壓柱色譜完全除去，但是必須獲得符合藥品純度 要求的最終產(chǎn)物。但是，眾所周知的是在工業(yè)規(guī)^莫上低壓柱色譜晃眛煩的、 昂貴的并且引起了處理和硅膠破壞(被有毒物質(zhì)污染)問題。
發(fā)明描述
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過用二(三氯曱基)碳酸酯代替光氣進(jìn)行步驟(b，)以及 用三氯乙酰氯代替三乙基甲硅烷基氯進(jìn)行步驟(c，)可以克服上述缺點。 因此，本發(fā)明涉及制備式(i)化合物的方法<formula>formula see original document page 8</formula> 該方法包括以下步驟
a)將14P-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(IV)的10-羥基乙?；?br> <formula>formula see original document page 8</formula>
b)將(V)與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)得到1，14碳酸酯衍生物(VI)
<formula>formula see original document page 8</formula>
c)將(VI)與三氯乙酰氯反應(yīng)得到(VII)<formula>formula see original document page 9</formula>
d)將(VII)與(4S，5R)-N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-l-巧惡唑烷 -5-甲晚良應(yīng)得到(￥111)
<formula>formula see original document page 9</formula>
(vn) (雨) e)用堿、優(yōu)選氫氧化銨從化合物(VIH)中除去保護(hù)的三氯乙?；?br> (vm) (ix) f)從化合物(IX)中除去二甲氧基亞芐基保護(hù)基根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，10位的乙?；?步驟a)是在鈰、鈧或鐿 鹽、優(yōu)選CeCl3x7H20的存在下用乙酸酐進(jìn)行。步驟b)是在二氯甲烷中， 在0。C下，在堿、優(yōu)選吡啶的存在下用二(三氯曱基)碳酸酯進(jìn)行。步驟c在 適合的溶劑、例如二氯曱烷中，在堿、優(yōu)選吡啶的存在下，在-10。C下應(yīng)用 三氯乙酰氯進(jìn)行。用于步驟(d，)的(4S，5R)-N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-l-巧悉唑烷-5-甲酸可以如WO 01/02407中描述的進(jìn)行制備。步驟d) 在無水非極性溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，在堿、優(yōu)選4-二曱基氨基吡啶(DMAP) 和縮合劑、例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)的存在下進(jìn)行，結(jié)晶后產(chǎn)生的產(chǎn) 物的純度高于98.5%。 7位的三氯乙?；梢栽诜撬釅A偶極溶劑、例如乙 腈或N-甲基吡咯烷酮中用氫氧化銨除去并且通過在水中沉淀分離得到純 度不低于98.5。/。的產(chǎn)物。最后，將步驟e)的產(chǎn)物用甲醇HCl處理。然后將 化合物(I)在乙酸乙酯中結(jié)晶，然后在丙酮/己烷中結(jié)晶，得到純度不低于 99.9%的固體。
因此，在步驟b)中應(yīng)用二(三氯甲基)碳酸酯的優(yōu)勢在于防止雜質(zhì)(II)的 形成。在中間體(VII)中應(yīng)用三氯乙酰氯作為保護(hù)基獲得了式(VIII)化合物， 該化合物易于在甲醇中結(jié)晶，純度高于98.5%,然而7-三乙基甲硅烷基類 似物不能在不同的溶劑中結(jié)晶。更重要的是，在7位脫保護(hù)后形成的三氯 乙酰胺通過用氬氧化銨處理可以從化合物(IX)中有效除去，這是由于其在 水和乙腈或N-甲基吡咯烷酮的混合物中的溶解度。因此，將二甲氧基亞節(jié) 基裂解并且結(jié)晶后，獲得化合物(I)，純度不低于99.9%。
以下實施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明。實施例 實施例1
140-羥基漿果赤霉素HI(V)(步驟a)
將14|3-羥基-10-脫乙酰基漿果赤霉素IIl(VII)(lO kg)懸浮于THF(45 L) 中并且加入CeCl3x7H20(0.5 kg)。歷經(jīng)20分鐘加入乙酸酐(6.6 kg)并且將 反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時，然后通過加入水(IO L)猝滅。將THF在 真空下蒸餾并且將殘留物干燥直至水分低于10%,然后在乙酸乙酯中結(jié) 晶，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(8.2kg，產(chǎn)率85%)。
'H-NMR(300 MHz, CDC13): 1.02(s， 3H)， 1.08(s， 3H)， 1.62(s， 3H)， 1.78(ddd， 1H)， 1.99(d， 3H)， 2.16(s， 3H)， 2.24(s， 3H)， 2.46(ddd， 1H)， 3.43(OH， s)， 3.73(d， 1H)， 3.89(d， 1H)， 4.18(s， 2H)， 4.35(dd， 1H)， 4.60(dd， 1H)， 4.91(dd， 1H)， 5，73(d， 1H)， 6.28(s， 1H), 7.39(t， 1H)， 7.52(dt， 2H)， 8.06(d， 2H)。
實施例2
14B-羥基漿果赤霉素IH-U4-碳酸酯(VI)(步驟b)
將14p-羥基漿果赤霉素IH(VI11)(5.0 kg)溶于二氯甲烷(48.0 L)和吡啶 (8.0 kg)的混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻至-10。C并且歷經(jīng)30分鐘加入二(三 氯甲基碳酸酯)(5.4 kg)的二氯曱烷(32.0 L)溶液。通過加入碳酸鈉(11.9 kg) 溶于水(55.0 L)中的溶液將反應(yīng)猝滅并且將產(chǎn)生的^目混合物攪拌1小時， 然后用水稀釋。將各相分離并且將水相用二氯甲烷(23.8L)萃取。將有機(jī)相 合并并且用20%鹽酸(40 L)洗滌，然后用水(30.0 L)和鹽水(40 L)洗滌。在 真空下將部分溶劑蒸餾并且將標(biāo)題化合物(VI)的溶液直接用于下一步驟。
，H-醒R(300 MHz, CDC13): 1.24(s， 3H)， 1.28(s， 3H)， 1.56(OH， s)， 1.75(s, 3H)， 1.92(ddd, 1H)， 2.13(d, 3H)， 2.60(ddd， 1H)， 2.28(s， 3H)， 2，34(s， 3H)， 2.82(OH， 1H)， 3.76(d， 1H)， 4.25(d， 1H)， 4.34(d， 1H)， 4.46(dd， 1H)， 4.83(d， 1H)， 5,01(dd, 1H)， 5.09(d， 1H)， 6.12(d, 1H), 6.34(s， 1H)， 7.29(t， 1H)， 7.52(t， 2H), 8.06(d， 2H)。
實施例3
7-三氯乙?；?14-羥基漿果赤霉素I1I-U4碳酸酯(VII)(步驟c) 在前一步驟的溶液中加入吡啶(2 L)并且冷卻至-10'C。歷經(jīng)15分鐘加 入三氯乙酰氯(1.6kg)，保持溫度在-10和0'C之間。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌2小時。通過加入NaHS04(2 kg)的7JC(20 L)溶液將反應(yīng)猝滅。將 各相分離并且將水相用二氯甲烷(2 L)萃取。將合并的有樹目蒸發(fā)至小體積 并且加入甲苯(20 L)。通過在大氣壓下蒸餾將溶劑除去直至蒸餾頭的溫度達(dá) 到110'C。將標(biāo)題化合物冷卻，結(jié)晶為白色固體，將其過濾并且真空干燥。 (4.96 kg，兩步產(chǎn)率85%)。
'H隱醒R(300 MHz, CDC13): 1.20(s, 3H)， 1.28(s， 3H)， 1.93(s, 3H), 2.03(ddd， 1H)， 2.17(d， 3H)， 2.20(s， 3H)， 2.38(s， 3H)， 2.71(ddd，lH)， 3.02(d, OH)， 3.91(d， 1H)， 4.24(d， 1H)， 4.37(d， 1H)， 4.83(d， 1H)， 5.00(dd， 1H)， 5.04(m， 1H), 5.71(dd， 1H), 6.17(d， 1H)， 6.44(s， 1H)， 7.52(t, 2H)， 7,66(t， 1H)， 8.04(d， 2H)。
實施例4
(7-三氯乙?；?-13-(N-Boc-2-(2，4-二曱氧基苯基)-4-異丁基-5-P惡唑烷 基)-14(3-羥基漿果赤霉素-l，14-碳酸酯(VIIl)(步驟d)
將7-三氯乙?；?14-羥基漿果赤霉素ni-l,14碳酸酯(IV)(4.96 kg)和二 甲基氨基吡啶(DMAP)(IOO 8)加入至(48，511)-^80(:-(2，4-二曱氧基苯基)-4-異丁基-1-喁唑烷-5-甲酸(4.0 kg)的二氯甲烷(60 L)溶液中。將反應(yīng)混合物冷 卻至5'C并且歷經(jīng)30分鐘加入二環(huán)己基碳二亞胺(2，5 kg)的二氯甲烷(18 L) 溶液，得到白色懸浮液，將其攪拌3小時。將DCU過濾并且用二氯甲烷(4 L)洗滌。將產(chǎn)生的溶液依次用pH 3.5磷酸鹽緩沖液(IOO L)和鹽水(50 L)洗 滌并且加入甲醇，其引起標(biāo)題化合物(VIII)結(jié)晶，將該結(jié)晶在60'C下真空 干燥(產(chǎn)量6.9kg，92%)。
'H-匪R(300 MHz, CDC13): 1.10(d， 6H)， 1.33(s， 2H)， 1.37(s， 2H)， 1.37(s， 9H)， 1.60(m， 1H)， 1.95(s， 3H)， 1.97(m， 2H)， 2.04(ddd， 1H)， 2.16(d， 3H)， 2.20(s, 3H), 2.34(s， 3H)， 2.68(ddd, 1H), 3.85(s， 3H), 3.95(s， 3H), 4.26 8d， lh)， 4.36(d， 3H)， 4.63(m， 1H)， 4.88(d， 1H)， 4.97(dd， 1H)， 5.76(dd， 1H)， 6.19(d， 1H)， 6.46(s， 3H)， 6.50(t， 1H)， 6.50(d, 2H)， 6.53(dd， 1H)， 7.27(d， 1H)， 7.49(t， 1H)， 7.64(t， 2H)， 8.03(d， 2H)。
實施例5
13-(N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-5-嗜、唑烷基)-14P-羥基漿果 赤霉素-U4-碳酸酯(IX)(步驟e)將(7-三氯乙酰基)-13-(N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-5-^悉唑烷 基)-14P-羥基漿果赤霉素-l，14-碳酸酯(Vni)(6.9 kg)溶于N-曱基吡咯烷酮 (11 L)中。歷經(jīng)10分鐘將2M氨水的甲醇(293 mL)溶^i口入至反應(yīng)混合物 中并且在室溫下攪拌45分鐘。歷經(jīng)1小時將反應(yīng)混合物加入至水(110 L) 中并且攪拌30分鐘。將產(chǎn)物過濾并且用水(50 L)洗滌。將標(biāo)題化合物(IX) 在60。C下真空干燥(6.14 kg， 99%)。
'H-醒R(300 MHz， CDC13): 1.09(d， 6H)， 1.30(s， 3H)， 1.37(s， 12H), 1.72(s， 3H)， 1.79(m， 3H)， 1.85(m， 1H)， 2.04(d， 3H)， 2.26(s， 3H)， 2.31(s， 3H)， 2.55(m， 1H)， 3.76(d， 1H)， 3.83(s， 3H)， 3.88(s， 3H)， 4.23(d， 1H)， 6.53(m， 1H)， 4.30(d， 1H)， 4.45(dd， 1H)， 4.85(d， 1H)， 4.95(dd， 1H)， 6.14(d， 1H)， 6.33(s， 1H)， 6.48(m， 1H)， 6.52(m, 2H)， 7.25(m， 1H), 7.47(t, 2H)， 7.61(t, 2H)， 8.01(d， 1H)。
實施例6
13-(N-Boc-4-異丁基-5-嘴、唑烷基)-14!3-羥基漿果赤霉素-U4-碳酸酯 (l)(步驟f)
將13-(N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-5-噁唑烷基)-14P-羥基漿 果赤霉素-l，14-碳酸酯(lX)(6.1 kg)溶于CH2C12(20 L)中。將溶液冷卻至O'C 并且在0。C下滴加入0.5 M HC1的甲醇(12 L)溶液并且將產(chǎn)生的混合物在室 溫下攪拌4小時。
將反應(yīng)混合物傾倒入劇烈攪拌的CH2C12(27 L)和NaHC03水溶液(0.6 kg在21 L水中)的雙相混合物中，在加入過程中保持pH在6和7之間。 將有機(jī)相分離并且將水相用CH2Cl2(2x2 L)萃取兩次。將有樹目蒸發(fā)至18 L 并且加入EtOAc(18 L)并且將溶液再次減至體積為18 L。將溶液放置結(jié)晶 過夜。將固體過濾并且用EtOAc(7L)洗滌。將濾液在40t:下真空千燥過夜 (4.53 kg)。在40。C下將干燥的白色固體溶于丙酮(20 L)中并且用正己烷(40 L)沉淀。將混合物在室溫下^L置結(jié)晶過夜。將產(chǎn)物過濾，用正己烷洗滌并 且真空干燥，得到3.75kg，純度99.9%。
"H-醒R(300 MHz， CDC1》0.95(d， 3H)， 0.96(d， 3H)， 1.21(m， 1H)， 1.25(s， 3H)， 1.32(s， 3H)， 1.35(s，州)，1.43(m， 1H), 1.65(m， 1H)， 1.69(s， 3H)， 1.86(m, 1H)， 1.87(d， 3H)， 2.22(s， 3H)， 2.40(s， 3H)， 2.52(ddd， 1H)， 3.68(d， 1H)， 4.08(m， 1H)， 4.20(d， 1H)， 4.27(d， 1H)， 4.30(dd， 1H)， 437(m， 1H)， 4.72(NH，d)， 4'84(d， 1H)， 4.91(dd， 1H)， 6.09(d， 1H)， 6.25(s, 1H)， 6.44(d， 1H)， 7.46(m，2H)， 7.58(m， 1H)， 8.01(m， 2H)。
權(quán)利要求
1. 制備13-(N-Boc-β-異丁基絲氨?；?-14-β-羥基漿果赤霉素III-1，14-碳酸酯(I)的方法該方法包括以下步驟a)將14β-羥基-10-脫乙?；鶟{果赤霉素III(IV)的10-羥基乙酰化b)將(V)與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)，得到1，14碳酸酯衍生物(VI)c)將(VI)與三氯乙酰氯反應(yīng)得到(VII)將(VII)與(4S，5R)-N-Boc-2-(2，4-二甲氧基苯基)-4-異丁基-1-噁唑烷-5-甲酸反應(yīng)，得到(VIII)d)用堿從化合物(VIII)中除去保護(hù)的三氯乙酰基e)從化合物(IX)中除去二甲氧基亞芐基保護(hù)基
2. 式(VII)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
3. 式(VIII)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
全文摘要
本發(fā)明涉及合成13-(N-Boc-β-異丁基絲氨?；?-14-β-羥基漿果赤霉素III-1，14-碳酸酯(I)的改進(jìn)方法，其中漿果赤霉素骨架的1，14-羥基的碳酸酯化是用二(三氯甲基碳酸酯)進(jìn)行的并且7-羥基用三氯乙?；Ｗo(hù)。
文檔編號C07D493/10GK101448839SQ200780017066
公開日2009年6月3日 申請日期2007年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月12日
發(fā)明者B·加貝塔, D·西賽里 申請人:因德納有限公司