專利名稱：：制備紫杉烷衍生物的方法以及用于其中的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：紫杉烷衍生物用于對(duì)患者治療癌癥。本申請(qǐng)具體涉及特別有用于制備紫杉醇、多西他賽和某些在7-OH和9-OH基團(tuán)間具有橋的9，10-a，a-OH紫杉烷類似物的方法。
背景技術(shù)：
：紫杉醇和多西他賽是公認(rèn)的抗癌藥物，已知其有許多合成方法。WO2005/030152公開了某些9，10-a，a-OH紫杉烷類似物的合成方法。以下文獻(xiàn)公開了其他合成方法EP1228759A(FloridaStateUniversity);EP1285920A(FloridaStateUniversity);EP1148055A(FloridaStateUniversity);WO01/56564A(FloridaStateUniversity);WO01/57027(FloridaStateUniversity);WO94/10996A(FloridaStateUniversity);FR2715846A(Rhone-Poulenc);US5352806A;FR2707293A(Rhone-Poulenc);WO94/08984A(Rhone-Poulenc);WO92/09589A(Rhone-Poulenc);WO94/20485A(FloridaStateUniversity);WO93/21173A(Abbott);KleinLL:"Synthesisof9-Dihydrotaxol:ANovelBioactiveTaxane''TetrahedronLetters.,Elsevier,Amsterdam,NL，Vol34，Nol3，1993，pp2047-2050;DattaA等人"SynthesisofNovelC-9andC-10modifiedbioactivetaxanes"TetrahedronLetters,Elsevier,Amsterdam,NL，Vol36，no12，20March1995，pp1985-1988;KleinLL等人rJournalofMedicinalChemistry,AmericanChemicalSociety.Washington,no38，1995，pp1482-1492'，JLDemattei等人"anefficientsynthesisofthetaxane-deHvedanticanceragentabt-271"，JournalofOrganicChemistry,Vol66,No10,2001，pp3330-3337;GundaI.Georg等人"thechemistryofthetaxanediterpene:stereoselectivereductionsoftaxanes"Journaloforganicchemistry,Vo憲63,No24，1998，pp8926-8934;US4,924,011;US5,015,744;US6,107,497;US5,770,745和US5,750,737。紫杉醇和多西他賽以及其他紫杉烷衍生物的許多合成方法涉及使用P-內(nèi)醜胺來?；?0-漿果赤霉素III或10-脫乙酰漿果赤霉素IH衍生物的13-羥基。其他方法描述了用諸如DCC將羧酸偶聯(lián)到10-漿果赤霉素111或10-脫乙酰漿果赤霉素III。WO2005/03150公開了一種使用酰氟將某些側(cè)鏈偶聯(lián)到紫杉烷變體的13-幾基上的改進(jìn)方法。紫杉醇的結(jié)構(gòu)式為紫杉烷骨架的編號(hào)體系為:由于紫杉醇看來是具有前景的化療藥物，化學(xué)家已投入大量時(shí)間和資源試圖合成紫杉醇和其他有效的紫杉烷類似物。直接進(jìn)行紫杉醇或其他紫杉烷的部分合成需要能夠方便地獲得手性的非外消旋側(cè)鏈和衍生物、漿果赤霉素(baccatin)HI或密切相關(guān)的二萜類物質(zhì)的豐富天然來源以及連接這兩個(gè)單元的有效方法?；蛟S合成紫杉醇的最直接方法是將下式的漿果赤霉素HI和10-脫乙酰漿果赤霉素IH:漿果赤霉素III與側(cè)鏈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>進(jìn)行縮合。但是，由于漿果赤霉素iii和io-脫乙酰漿果赤霉素ni的c-i3羥基均位于半球形紫杉烷骨架的立體受阻凹形區(qū)內(nèi)，難以對(duì)這兩個(gè)單元進(jìn)行酯化或偶聯(lián)。將側(cè)鏈偶聯(lián)到紫杉烷骨架以最終生成紫杉醇的可供選擇的方法業(yè)已在多個(gè)專利中公開。例如，1990年5月8日授予Denis等人的名為"泰素的制備方法"的美國(guó)專利4,929,011描述了由下列通式所示(2R.3S)側(cè)鏈酸oPh、NHOP,其中P,是羥基保護(hù)基，與如下通式所示紫杉烷衍生物ACQOop〇H二OAcOCOPh其中P2是羥基保護(hù)基，經(jīng)縮合進(jìn)行紫杉醇的半合成。隨后縮合產(chǎn)物經(jīng)處理脫除Pi和P2保護(hù)基。在Denis等人的專利中，紫杉醇C-13側(cè)鏈，即(2R，3S)3-苯基異絲氨酸衍生物被Pt保護(hù)以便與受保護(hù)的漿果赤霉素III偶聯(lián)。漿果赤霉素III骨架上的P2保護(hù)基為例如三甲基曱硅烷基或三烷基甲硅烷基。美國(guó)專利No.5,770,745(Swindell等)描述了另一種可供選擇的半合成紫杉醇的方法。Swindell等人公開了通過將漿果赤霉素HI骨架與具有下列通式的側(cè)鏈縮合來半合成紫杉醇0w，OP，其中l(wèi)^是烷基、烯基或芳基或PhCH2，Pi是羥基保護(hù)基,另外一種半合成紫杉醇的方法見于美國(guó)專利No.5,750,737(Sisti等)。在此專利中，下式的C7-CBZ漿果赤霉素III:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>被下式所示受C3-N-CBZ-C2-0-保護(hù)的(2R，3S)-3-苯基異絲氨酸側(cè)鏈酯化:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>隨后進(jìn)行脫保護(hù)和C3'N苯甲?；援a(chǎn)生紫杉醇。正如上文所指出，除了苯基異絲氨酸側(cè)鏈的C3'氮位置處的叔丁氧羰基(t-Boc)和C10位置處的游離羥基以外，多西他賽與紫杉醇相似。與紫杉醇類似，由于漿果赤霉素IH骨架中的位于半球形紫杉烷骨架凹形區(qū)內(nèi)的C13羥基受到位阻，因而難以進(jìn)行多西他賽合成。/ow"fl/6/6)rg"w/cO/e/m'^o;:1986，a，46;1990，^，957;1991,^，1681;1991，^，6939;1992，§2，43201992，_^2，6387和993，^，255業(yè)已報(bào)道了數(shù)種合成多西他賽和相關(guān)化合物的方法。同樣，1991年5月14日授予Holton的美國(guó)專利5,015,744描述了這種合成。例如授予Sisti等人的美國(guó)專利5,688,977和授予Sisti等人的美國(guó)專利6,107,497討論了用于合成多西他賽的其他技術(shù)。盡管現(xiàn)有用于合成紫杉醇、多西他賽和TPI287的方法具有優(yōu)點(diǎn)，但仍需要改進(jìn)用于高產(chǎn)率制備這些抗癌化合物及其衍生物的化學(xué)方法。本申請(qǐng)旨在滿足這些需求。發(fā)明概述本申請(qǐng)?zhí)峁┖铣勺仙纪檠苌锏挠行Х椒?，該方法用環(huán)狀保護(hù)(cyclicallyprotected)的側(cè)鏈酸酯化紫杉烷衍生物的13-OH基團(tuán)，之后脫除保護(hù)基。因此該方法的最后兩步可表示為制備式(vin)化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(vm)其包括使式(IX)化合物與式(X)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(X)R，和R2獨(dú)立地為H或取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；?；R3為H或Pp其中Pi為氨基保護(hù)基；X為卣素或OR4，其中R"為H、取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基、?；?、酰氧基羰基或芳氧基羰基；乂2是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；?；Y7是R7、P3或Z7;Y9是M、OH、酮、OR9、P4或Z9;Y",是Rw、Ps或Zto;R7是H、取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；Z7是P3，并在Y9是P4時(shí)，與Y9—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；Z9是R9，并在Y7為P3時(shí)，與Y7—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；或Zjo是Ps，并在Y9是P4時(shí)，與Y9—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；當(dāng)Y,o是]p4時(shí)，Ps與Yu)—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；Ro是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；?；Rk(是H、取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；?P3是羥基保護(hù)基；P4是羥基保護(hù)基；以及Ps是羥基保護(hù)基，然后脫除側(cè)鏈保護(hù)基和任選的其他保護(hù)基以提供式(XVI)化合物HOOCOPh有益地，紫杉烷環(huán)(nucleus)上若有一個(gè)以上保護(hù)基，需要時(shí)可同時(shí)將它們除去。此處，如果需要，X為卣素；X2為Ph;Y7為P3;丫9為酮；Yw為Ps;R,為H;P!為Boc;P2為BOM;P;j為Cbz;以及Ps為Cbz?；蛘?，X為氟；X2為Ph;Y7為P3;Yy為酮；Ym為Ps;R,為H;Pi為Cbz;P2為BOM;P3為Cbz;以及Ps為Cbz?；蛘撸琗為OR"X2為異丁基；Y7為P^Y9為酮；Ym為Ps;R,為H;R4為H;P,為Boc;P;j為BOM;P3為Cbz;以及Ps為Cbz。另一種選擇中，X為卣素；X2為異丁基；Y7為P3;Y;j為酮；Y1Q為P5;R！和R2獨(dú)立地為H或取代或未取代的以下基團(tuán)烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；籖3為H;P,為Boc;P2為BOM;P3為Cbz;以及Ps為Cbz。千氧羰基是經(jīng)常使用的優(yōu)選保護(hù)基。本申請(qǐng)還提供了用于所述方法的受到特別適宜保護(hù)的側(cè)鏈酸。它們具有式(I)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(1)其中A,是氫、囟素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；入2是氫、由素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；A3是BOC或Cbz或PhCO;W是低級(jí)烷基或苯基，以及R2是使OCOR2部分容易被醇或醇鹽從式(l)化合物上置換下來的烷基或芳基。如上文以及遍及本申請(qǐng)說明書所使用的，除非另有說明，下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)理解為具有下列含義在本文單獨(dú)使用或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"烷基"表示任選取代的直鏈或支鏈飽和烴基，優(yōu)選在正鏈中具有1至12個(gè)碳。術(shù)語(yǔ)"取代烷基"是指被例如1至4個(gè)取代基取代的烷基，所述取代基例如為由素、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、氧代、烷?；⒎佳趸?、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳氨基、芳烷氨基、環(huán)烷氨基、雜環(huán)氨基、雙取代胺(其中2個(gè)氨基取代基選自烷基、芳基或芳烷基)、烷酰氨基、芳酰氨基、芳烷酰氨基、取代烷酰氨基、取代芳氨基、取代芳烷跣氨基、巰基(thiol)、烷硫基、芳硫基、芳烷硫基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、烷硫羰基、芳硫羰基、芳烷基硫羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳烷基磺?；?、亞磺酰氨基(如S02NH2)、取代亞磺酰氨基、硝基、氰基、羧基、氨基曱酰基(如CONH2)、取代氨基甲?；?如CONH-烷基、CONH-芳基、CONH-芳烷基或其中N原子上有兩個(gè)選自烷基、芳基或芳烷基的取代基的情況)、烷氧羰基、芳基、取代芳基、胍基和雜環(huán)基(如巧l咮基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基)等。如上文所指出，其中所述取代基進(jìn)一步被鹵素、烷基、烷氧基、芳基或芳烷基所取代。未取代的此類基團(tuán)的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4-二曱基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性取代基可包括一個(gè)或多個(gè)下列基團(tuán)鹵素、烷氧基、烷硫基、烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羥基或受保護(hù)羥基、羧基(-COOH)、烷氧羰基、烷基羰基氧基、氨基曱?；?NH2CO-)、氨基(-NH2)，單或二烷氨基或巰基(-SH),在本文單獨(dú)使用或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"烯基"表示如關(guān)于烷基所描述的那類任選取代的基團(tuán)，其還含有至少一個(gè)碳碳雙鍵。示例性取代基包括一個(gè)或多個(gè)上述烷基，和/或一個(gè)或多個(gè)上述作為烷基取代基的基團(tuán)。在本文單獨(dú)使用或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"芳基"是指任選取代的碳環(huán)芳香基，優(yōu)選含有1或2個(gè)環(huán)以及6至12個(gè)環(huán)碳。未取代的此類基團(tuán)的例子包括苯基、聯(lián)苯和萘基。示例性取代基包括上述的一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選三個(gè)或更少)硝基、上述烷基，和/或上述作為烷基取代基的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"取代芳基"是指被例如1至4個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基例如為烷基、取代烷基、鹵素、三氟甲氧基、三氟曱基、羥基、烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)氧基、烷?；?、烷酰氧基、氨基、烷氨基、芳烷氨基、環(huán)烷氨基、雜環(huán)氨基、二烷基氨基、烷酰氨基、巰基、烷硫基、環(huán)烷硫基、雜環(huán)硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨基甲?；?、烷氧羰基、烷硫羰基、芳硫羰基、烷基磺?；喕酋０被?、芳氧基等。所述取代基可進(jìn)一步被卣素、羥基、烷基、烷氧基、芳基、取代芳基、取代的烷基或芳烷基取代。在本文單獨(dú)使用或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"芳烷基"是指具有芳基取代基(例如芐基或苯乙基或萘丙基或如上所述芳基)的以上討論的烷基。在本文單獨(dú)使用或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"酰基"表示從有機(jī)羧酸的-COOH基去除羥基所形成的部分。具體而言，酰基可為例如PhCO或BnCO。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"羥(或羥基)保護(hù)基"表示能夠保護(hù)游離羥基的任何基團(tuán)，在使用它的反應(yīng)之后，其可被脫除而不破壞分子的其余部分。這類基團(tuán)及其合成可見于T.W.Greene和P.G.M.Wuts的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,,第三版,JohnWiley&Sons,NewYork(1999)，或Fieser&Fieser)。示例性羥基保護(hù)基包括曱氧曱基、1-乙氧乙基、1-甲氧基-l-甲基甲基、芐氧曱基、(P-三甲基曱硅烷基-乙氧基)曱基、四氫吡喃基、芐氧羰基、2，2，2-三-氯乙氧羰基、叔丁基(二苯基)曱硅烷基、三烷基曱硅烷基、三氯甲氧羰基和2，2,2-三氯乙氧曱基。本文所使用的術(shù)語(yǔ)"胺保護(hù)基"指本領(lǐng)域已知的在合成程序中保護(hù)氨基避免發(fā)生不需要的反應(yīng)，并可選擇性脫除的易脫除基團(tuán)。使用胺保護(hù)基在合成程序中保護(hù)基團(tuán)避免發(fā)生不需要的反應(yīng)為本領(lǐng)域所熟知的，業(yè)已知曉許多這類保護(hù)基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版，JohnWiley&Sons,NewYork(1999)，其通過引用并入本文。示例性的胺保護(hù)基是?；?，包括甲酰基、乙?；?、氯乙?；⑷纫阴；?、鄰硝基苯乙?；⑧徬趸窖跻阴；?、三氟乙?；⒁阴Ｒ阴；?、4-氯丁?；惗□；?、鄰硝基肉桂酰基、p比咬曱?；?pico'inoyl)、?；惲蚯杷岣?acylisothiocyanate)、氨基己?；?、苯甲?；?；以及酰氧基，包括甲氧羰基、9-芴基甲氧羰基、2,2,2-三氟乙氧羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、乙烯氧羰基、烯丙氧羰基、叔丁氧羰基(BOC)、l，l-二曱基丙炔氧羰基、芐氧羰基(CBZ)、對(duì)硝基芐氧羰基、2，4-二氯節(jié)氧羰基等。在本文單獨(dú)使用或作為其他基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)"鹵素"表示氯、溴、氟和碘，其中優(yōu)選氟和氯。其中A,是氫、卣素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;入2是氫、卣素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；A3是BOC、Cbz或COPh;R'是甲基、乙基或低級(jí)烷基(C廣C6);RJ是低級(jí)烷基或苯基，以及發(fā)明詳述本申請(qǐng)?zhí)峁┝耸?l)化合物f是使OCOI^部分容易被醇或醇鹽從式(l)化合物上置換下來的烷基、芳烷基或芳基。已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物是用于酯化紫杉烷環(huán)的13-OH基的特別有效試劑。此外，還發(fā)現(xiàn)偶聯(lián)后可實(shí)施保護(hù)基的脫除而不會(huì)導(dǎo)致側(cè)鏈發(fā)生不希望的差向異構(gòu)化(例如使用鈀或活性炭催化劑通過加氫催化發(fā)生差向異構(gòu)化)。還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是例如在紫杉醇或多西他賽的合成中，可以方便地脫除7-羥基和/或10-幾基上的保護(hù)基，如果它們是諸如Cbz或其他可氫解的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"低級(jí)"意指最多6個(gè)碳原子，更適宜為最多4個(gè)碳原子。因此低級(jí)烷基可以是甲基至己基，更適宜為甲基、乙基、丙基或丁基，優(yōu)選為甲基。類似地，低級(jí)烷氧基可以為甲氧基至己氧基，更適宜為甲氧基至丁氧基，優(yōu)選為曱氧基。最合適的由素是氯和氟，其中優(yōu)選氟。在式(I)化合物中，A;j優(yōu)選為氫原子。在式(I)化合物中，At適宜(favourably)為甲氧基，尤其是4-或6-曱氧基，優(yōu)選為6-甲氧基。在一些式(l)化合物中，W適宜為異丁基，即(CH3)2CHCH2-基團(tuán)。在其他的式(l)化合物中，W適宜為苯基。因此，某些特別適宜的式(I)化合物為式(II)、(ni)、(IV)和(V)的那些化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(iv)(v)在式(I)、(11)、(iii)、(1v)和(v)的化合物中，R2是使OCOR2在與羥基或金屬醇鹽基反應(yīng)時(shí)容易被取代的基團(tuán)。因此當(dāng)式(i)、(ii)、(in)、(iv)或(v)的化合物被用作?；瘎r(shí)，紫杉烷衍生物的13-oh基團(tuán)不會(huì)通過cor"部分的酰化而被過度?；?。還可使用與上述混合化合物類似的酰基氯或?；?，但業(yè)已發(fā)現(xiàn)其不如使用上述混合酸酐來得優(yōu)越。特別優(yōu)選的W基是叔丁基。它可從相應(yīng)的酸和新戊酰氯(CH3)3CCOCI制備，例如在?；?3-oh基之前，原位進(jìn)行制備。其他r"基包括低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基和芳基。r"基適宜為大體積基團(tuán)，例如叔烷基，或吸電子基團(tuán)，以使-ocor2陰離子穩(wěn)定。因此除叔丁基以外，其他適宜的W基包括二苯甲基(benzhydril)、三苯曱基、苯基、2，4-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2，6-二叔丁基苯基、4-硝基苯等。式(VI)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>(vi)是用于制備式(l)化合物的特別優(yōu)選的酸。對(duì)應(yīng)于式(l)化合物的酸可通過式(vn)化合物的氧化來制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(VII)其中A2、入3和R1的定義同式(I)-(V)中的相關(guān)定義。這可通過常規(guī)的溫和的乙烯氧化試劑(如Nal04、Os04、NMO、TPAP、臭氧等)來實(shí)現(xiàn)。式(Vll)化合物可按下列順序制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>氯乙烯鎂與乙醛在四氫呋喃混合物中的反應(yīng)生成非對(duì)映體比率為4:1的產(chǎn)物，其中目的異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)。該目的異構(gòu)體優(yōu)選與取代苯甲醛反應(yīng)以生成式(VH)化合物。該方法對(duì)于使用2，6-二甲氧基苯甲醛制備式(VI)化合物特別有用?；Ｒ环N制備?；奶貏e優(yōu)選的方法是通過與(CH3CH2)2N-SF3或脫氧氟(deoxofluor)在例如吡啶和二氯甲烷中反應(yīng)。這類?；膳c紫杉烷衍生物的13-OH基團(tuán)在例如含有堿(如DMAP、DBU等)的二氯甲烷或四氫呋喃中反應(yīng)。(但是，正如上文指出的，優(yōu)選原位制備和使用式(I)化合物)(即在其使用前，不分離式(I)化合物)來?；仙纪檠苌锏?3-OH基團(tuán))。從類似的酸制備式(l)化合物一般在惰性氣氛(如氮?dú)?和非極端溫度(如15-25。C的環(huán)境溫度)下進(jìn)行。使用非羥基溶劑，例如四氫呋喃。使用叔胺(如N-甲基嗎琳)作為質(zhì)子受體。將13-OH紫杉烷衍生物和酸溶解于溶劑后，加入新戊酰氯(或其他式C1COR2所示化合物)，于室溫下攪拌反應(yīng)混合物直至反應(yīng)完成(如HPLC所顯示)。為了脫除一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基，使用常規(guī)條件。因此，假若只需脫除側(cè)鏈保護(hù)基，則可使用稀酸。適當(dāng)?shù)?，可將溶液冷卻到約-18。C至-20。C，并使用0.5N鹽酸甲醇溶液。然后可在低溫(例如-15。C)下攪拌將混合物，直至完成脫保護(hù)(如HPLC所顯示)。隨后可使用例如5%碳酸氫鈉溶液幹滅反應(yīng)，蒸發(fā)濃縮得到產(chǎn)物?；蛘?，如果還希望從例如紫杉烷衍生物的7-OH和/或10-OH脫除保護(hù)基，則可以使用對(duì)側(cè)鏈和骨架上的羥基均進(jìn)行脫保護(hù)的脫保護(hù)方法。因此，若希望使用酸脫保護(hù)，則可以使用容易被酸裂解的保護(hù)基來保護(hù)骨架上的羥基，從而只使用一種脫保護(hù)試劑。同樣，可使用容易被加氫脫除的基團(tuán)(如Cbz基)來保護(hù)骨架上的羥基。在這些情況下，可通過常規(guī)方式進(jìn)行加氫，例如先使用10。/oPd/C催化劑(在THF、含水THF或曱醇中的溶液)，然后使用例如甲酸或乙酸(例如在甲醇中的溶液)進(jìn)行酸化。當(dāng)&是Cbz基時(shí)可使用這類加氫反應(yīng)，以使在側(cè)鏈中僅產(chǎn)生一個(gè)脫保護(hù)的伯氨基，此后需要時(shí)可使該伯氨基?；?，以生成苯曱?；駼OC取代的氨基。應(yīng)理解，即使不一定進(jìn)行分離，本申請(qǐng)?zhí)峁┑奶貏e適合的中間體是式(XVII)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>(XVII)優(yōu)選的式(XVII)化合物包括這些化合物，其中A4是氫原子或?yàn)檫x自千基、Cbz或乙?；牧u基保護(hù)基，優(yōu)選為乙酰基，且A"處于a構(gòu)型，AS與A6接合形成0-CH(CH-CH2)-0部分，且As處于a構(gòu)型。其他優(yōu)選的式(xvn)化合物包括這些化合物，其中OA4處于卩構(gòu)型，且A4是氫、Cbz或乙?；籄s是氧代基；且A6為氫或Cbz。式(XVII)化合物特別適合用于制備紫杉醇、多西他賽或TPI287。這類化合物可通過酸化脫保護(hù)。含有Cbz基的這類化合物可通過加氫脫保護(hù)。如果這種加氫作用使得其為Cbz的A3基團(tuán)被氫置換，則可例如通過與適宜的肝或酰由反應(yīng)，使該化合物酰化，生成含有PhCO或BOC基團(tuán)的化合物。應(yīng)理解，從廣義上來說，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N制備式VII1化合物的方法(vm)其包括使式(1X)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(X)其中Rj和R2獨(dú)立地為H，或取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；?R3為H或P!，其中Pt為氨基保護(hù)基；X為鹵素或OR4,其中議4為H,取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基、?；ⅤＱ趸驶蚍佳趸驶?；X2是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；Y7是R7、P3或Z7;Y9是H、OH、酮、OR9、P4或Z9;Yjo是Rw、Ps或Zk);R7是H，取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；?；Z是P3，并在Y9是P4時(shí)與Y9—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；Z9是R9，并在Y7為P3時(shí)與Y7—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；或Zj(,是Ps,并當(dāng)在Y9是P4時(shí)與Y9—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；當(dāng)Y1(,是P4時(shí)，P5與Y9—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；R9是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；Rjo是H、取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；?；P3是羥基保護(hù)基；P4是羥基保護(hù)基；以及Ps是羥基保護(hù)基。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，除了在合成時(shí)發(fā)生修改的9位和io位的立體化學(xué)之外，紫杉烷衍生物的立體化學(xué)因其天然產(chǎn)物來源而確定。因此式(X)化合物更完全同樣，技術(shù)人員將從紫杉醇、多西他賽和TP1287的側(cè)鏈立體化學(xué)理解到式(IX)化合物的立體化學(xué)更完全地顯示為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>地表示為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(Ixa)根據(jù)上述內(nèi)容，技術(shù)人員將理解式(vni)化合物的立體化學(xué)完全地顯示為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(Villa)本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解式(XVl)化合物的立體化學(xué)更完全地顯示為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(XVIa)在該方法中，X可為氟或氯，但優(yōu)選為OCOR2，其具有式(I)中的相關(guān)定義，尤其優(yōu)選OCOC(CH3)3基。在某些應(yīng)用中，X可為離去基團(tuán)，例如溴、疊氮化物等。在前述方法中，式(1X)化合物適宜為式(X1)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>(XI)其中X2是苯基或CH2CH(CH3)2;R5是(CKb)3CO、Ph或PhO;Rj和R;j獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧取代的低級(jí)烷基、苯基或被12或3個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟或氯的基團(tuán)取代的苯基。在式(X1)中，Ri優(yōu)選為氫。R2優(yōu)選為任選取代的苯基。R2優(yōu)選為下式的基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中A!和A2的定義同上，在這種方法中，式(X)化合物適宜為式(XII)或(XIII)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(xm)其中Yu是氫或羥基保護(hù)基，如Cbz基團(tuán)，￥12是氫原子或諸如Cbz或乙?；谋Ｗo(hù)基。在此類方法中，Yu有利為可通過加氫脫除的基團(tuán)，優(yōu)選為Cbz基。根據(jù)本申請(qǐng)的式(VIII)化合物中，優(yōu)選的化合物為式(XIV)化合物(XIV)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R,、R2、Rs、X2、Yu和Yu的定義同前文。這類化合物可用作紫杉醇和多西他賽合成中的中間體。用于TP1287合成中的本申請(qǐng)化合物包括式(XV)化合物(XVI)其中X2、R3、Y1()、Y9和Y7的定義與式(Vin)中的相同，該方法包括將式(VIII)化合物的側(cè)鏈部分脫保護(hù)，優(yōu)選通過酸(例如甲酸、乙酸或含水的HCl甲醇溶液)的處理來脫保護(hù)。技術(shù)人員將理解式(VIII)化合物的立體化學(xué)更完全地顯示為以上文列出結(jié)構(gòu)。根據(jù)前文應(yīng)理解，本申請(qǐng)?zhí)峁┝酥苽渥仙纪檠苌锏男路f匯集合成法。以TP1287(在圖1中表示為M，下文中帶有下劃線數(shù)字的其他化合物也涉及圖1所示順序的化合物)為例說明該方法。該方法需要為數(shù)不多的化學(xué)和機(jī)械處理步驟，但提供了高總產(chǎn)率的目的產(chǎn)物，且無需反相純化和正相純化即提供了高化學(xué)純度的目的化合物。使用溫和的酸水解進(jìn)行側(cè)鏈脫保護(hù)，從而避免因差向異構(gòu)化帶來的產(chǎn)物損失。圖1、2和3示出了適宜的順序(XV)其中R,、R2、Rs和X2的定義同上。本申請(qǐng)還提供了制備式(XVI)化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在圖2所示的一個(gè)方面，將9-酮醇L選擇性氧化，形成9，10-二酮2。該二酮2可以二酮2a和2b的混合物形式獲得。在該方法的一個(gè)變化中，可將兩個(gè)異構(gòu)體1和1分離，得到或者該混合物可不經(jīng)分離直接用于后續(xù)步驟?？墒乖摶旌衔镅苌?derivatized)形成相應(yīng)的受保護(hù)醇。例如在T.W.Greene和P.G.M.尸尸ofec"'veG>omjwO尸gflm.c補(bǔ)Mf/ie^s,第三版，JohnWiley&Sons,NewYork(1999)中公開了許多適用的醇保護(hù)基。在一種具體方法中，使混合物衍生形成相應(yīng)的受保護(hù)硅醚，例如三乙基硅醚(triethylsilylether)，例如用TES-OTf(三氟甲烷磺酸三乙基硅醚)、吡啶和諸如NMP的溶劑處理該混合物，以形成7，13-二硅醚》。需要時(shí)，在甲硅烷化步驟之前，可使用包括柱色譜和結(jié)晶法在內(nèi)的各種本領(lǐng)域已知的方法將不需要的異構(gòu)體^_與目的異構(gòu)體^分離。或者，當(dāng)異構(gòu)體^和2b的混合物用作起始混合物時(shí),可使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)程序分離所得到的相應(yīng)二硅醚L的差向異構(gòu)體，由于異構(gòu)體2b形成二-TES醚的速度比異構(gòu)體^慢，可調(diào)節(jié)反應(yīng)條件，以促進(jìn)異構(gòu)體^的形成。二-硅醚丄可被還原成相應(yīng)的9，10-二醇^?？墒褂脷浠镞€原劑(例如使用有機(jī)溶劑中的NaBH4)進(jìn)行還原。在一種方法中，可使用溶于一種溶劑或溶劑混合物(如THF/EtOH)的LiBH4實(shí)現(xiàn)二酮的還原，以形成二醇^。可在室溫或4氐于室溫下，或在約20。C至約-1(TC下，更優(yōu)選在約0'C下進(jìn)行反應(yīng)。在圖3中，使用酰化劑(例如醋酸酐、TEA、DMAP和1PAC)將二醇￡轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的10-?；糞，以形成10-?；糵可使用例如AcOH的MeOH/H20溶液或使用IPAc/MeOH實(shí)施對(duì)TES基團(tuán)的選擇性水解，以生成四醇f。優(yōu)選使用溶于有機(jī)溶劑(如甲苯)的丙烯醛縮二乙醇(acroleindiethylacetal)和TFA(冰浴中)對(duì)化合物t的7，9-二醇進(jìn)行縮醛化，提供高產(chǎn)率的亞丙烯基縮搭(allylideneacetal)2。亞丙烯基縮醛2_與酸^偶聯(lián)生成偶聯(lián)產(chǎn)物2^。脫保護(hù)提供了高產(chǎn)率的化合物！^(TP1287)。另一方面，亞丙烯基縮醛1與酸丄的偶聯(lián)反應(yīng)生成了未分離的偶聯(lián)產(chǎn)物2,而且N，O-縮醛在原位發(fā)生水解，生成了高產(chǎn)率的產(chǎn)物即化合物M(TPI287)。可使用低溫的酸的醇溶液，例如使用約-25'C至25°C(優(yōu)選約-15°0的鹽酸甲醇溶液進(jìn)行水解?？煞謩e使用形成相應(yīng)異構(gòu)體2^L和2L的起始異構(gòu)體k或iL來實(shí)施這一通用程序。如圖3所提供的，當(dāng)酸^_用于與化合物L(fēng)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)，所形成的產(chǎn)物!即為偶聯(lián)產(chǎn)物?？砂磮D4所示步驟制備N,0-縮醛^以提供高產(chǎn)率的目的產(chǎn)物。同樣，可按圖4所示步驟制備N,0-縮醛異構(gòu)體^以提供高產(chǎn)率的產(chǎn)物。JournalofOrganicChemistry,2001，66，3330-3337公開了一種可用于制備圖4中的中間體的方法，該文獻(xiàn)通過引用整體并入本文。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>圖4根據(jù)中間體所需純度和用于該方法的處理參數(shù)，本文所述的中間體可在一步或多步處理步驟中進(jìn)行分離和/或純化，然后送交后續(xù)反應(yīng)步驟。在該方法的具體方面，根據(jù)所需純度、使用的試劑和反應(yīng)條件，反應(yīng)產(chǎn)物(或中間體)的后續(xù)反應(yīng)步驟可進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)后續(xù)反應(yīng)，而無需分離和/或純化，直至得到終產(chǎn)物化合物1￡(TP1287)。需要時(shí)，可使用本領(lǐng)域知曉的各種方法(例如柱色譜、結(jié)晶、蒸餾等)或這些方法的組合，進(jìn)行中間體和/或產(chǎn)物的純化?？捎糜谏鲜鏊椒ǖ牡刃ПＷo(hù)基為有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員所知曉。這類保護(hù)基以及這類基團(tuán)在合成中的應(yīng)用可見于各種文本，其中包括T.W.GreeneandP.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,3rdEdition,JohnWiley&Sons,NewYork(1999)。已在下列標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述，例如Fiesers'ReagentsforOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,NewYork,NY.2002;OrganicReactions,vols.1-66，JohnWileyandSons,NewYork,NY，2005;MarchJ.:AdvancedOrganicChemistry,4thed.，JohnWileyandSons,NewYork,NY;andR.C.Larock:ComprehensiveOrganicTransformations,Wiley-VCHPublishers,NewYork,1999。此處所引用的所有文本和參考文獻(xiàn)均全文引入作為參考。實(shí)施例1乙烯化合物的氧化，這類方法業(yè)(16)(8b)化合物(i^)氧化為式(^)化合物在圃底燒瓶中將NMO(10.49g，75.2mmol)與ACN(200mL)攪拌，得到溶液。攪拌下，在溶液中加入10。/。NaK)4水溶液(165mL，76.4mmo1)、另外的ACN(50mL)和去離子水(50mL)。在環(huán)境條件下，加入TPAP(504mg，1.4mmol)，然后經(jīng)約Imin加入溶液1^(15.0g,38.3mmol，0.5g/mLACN)。約50分鐘后，在反應(yīng)混合物中加入另外的ACN(50mL)、NMO(10.0g，71.7mmol)和10%NaI04水溶液(82mL,38.0mmol)以驅(qū)使反應(yīng)完成。反應(yīng)完成后，在攪拌下的反應(yīng)混合物中加入IPAc(300mL)和水(200mL)。真空過濾該混合物，以除去沉淀的試劑，然后使其分配(partitioned)。先后用IPAc和2:1正庚烷/IPAc對(duì)水相進(jìn)行兩次反萃取。每次萃取后，合并有機(jī)相'確保有機(jī)相略呈酸性之后，依次用15%Na;jS203水溶液、水和鹽水洗滌該有機(jī)相。45i:下，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)對(duì)分離的有機(jī)相進(jìn)行濃縮，得到9.82g粗制8b。用柱色譜純化該粗制油，得到5.0克8b。實(shí)施例2新戊?；旌萧?PivaloylMixedAnhydride)(8a)(8c)用Bombardelli等人的方法(WO01/02407)或通過中和實(shí)施例1的化合物中，可得到式(8a)酸的鈉鹽。用冷(0-5。C)的2NHCI7jc溶液(2x460mL)洗滌含有55.00g(127.5mmol)#J鏈、所述鈉鹽的二氯甲烷溶液(550mL)。有機(jī)相用12.5wt。/。氯化鈉溶液(2x460mL)洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾，并真空濃縮至恒重，獲得50.35g(96.5%)游離酸(化合物(8a))。在惰性氮?dú)夥障?，?-5。C的5.51g(13.5mmol)游離酸化合物(8a)的無水THF(50mL)溶液中加入1.78mL(16.2mmol)99%的4隱甲基嗎淋和1.99mL(16.2mmol)99%的三曱基乙酰氯。采用HPLC(將一等份反應(yīng)試樣在MeOH中猝滅)監(jiān)控反應(yīng)進(jìn)度。1小時(shí)后，加入0.20mL(1.8mmol，0.2eq)99%4-曱基嗎淋和0.22mL(1.8mmol，0.2叫)99%的三曱基乙酰氯。在05。C下再反應(yīng)30分鐘后，向混合酐(mixedanhydride)側(cè)鏈(化合物(8c))的轉(zhuǎn)化完成。實(shí)施例3新戊?；旌萧坝猛揪偷刂苽浜褪褂檬?8c)混合酐如下(8b)鈉鹽(8d)對(duì)10mL雙頸圓底燒瓶進(jìn)行加熱，以除去水分，然后在&氣氛下冷卻。往燒瓶中加入化合物2_(125mg，0.2mmol)(如圖1所示)、THF(1.25mL)、4-甲基嗎啉(40|iL，0.36mmol)、DMAP(10.9mg,0.009mmol)、式(111>(匕合物(110mg，0.254mmoi)，最后加入三甲基乙酰氯(40^L，0.319mmol)。在氮?dú)庀掠?0。C攪拌反應(yīng)混合物。約2小時(shí)后，加入另外的4-曱基嗎淋(11nL，0.01mmol)、絲k鈉鹽(41mg，0.1mniol)和三曱基乙酰氯(13nL，0.1mmol)，以幫助形成酸酐中間體，然后該中間體與L偶聯(lián)。又過約2小時(shí)后，加入4-甲基嗎啉(11pL，0.010mmol)、三甲基乙酰氯(13|iL，0.104mmol)和8b鈉鹽(42mg，0.1mmol)。又過1.5小時(shí)后，將反應(yīng)液置于-20。C水箱過夜。次日早上，恢復(fù)攪拌，將反應(yīng)液加熱至45'C維持2小40時(shí)。加入另外的4-甲基嗎啉(22fiL，0.02mmol)和三曱基乙酰氯(25^L，0.201mmol)。再攪拌2小時(shí)后，反應(yīng)完成約90%。停止加熱反應(yīng)混合物并使之冷卻至室溫，以進(jìn)行猝滅。于攪拌下，先后加入MTBE(2mL)和水(lmL)。對(duì)該混合物進(jìn)行分配，并以鹽水(40pL)洗滌有機(jī)相。于4(TC濃縮有機(jī)相，得到粉紅泡沫狀的粗產(chǎn)物。將粉紅泡沫溶解到MTBE(500pL)中，并將其滴加到攪拌著的約-20。C的正庚烷(5mL)中，得到粉紅色沉淀。真空過濾該混合物，固體在真空烘箱中于40。C干燥過夜，得到所需的偶聯(lián)酯(82mg)(如LC/MS所示)。在正相硅膠上經(jīng)急驟色譜(用遞增極性的IPAc/正庚烷體系進(jìn)行洗脫)純化偶聯(lián)酯漁。由LC/MS確認(rèn)，回收到約26mg純化偶聯(lián)酯。將該偶聯(lián)酯(15mg，0.001mmol)溶解于THF(1mL)中。用THF對(duì)250等分量溶液進(jìn)行1:1稀釋。在約O'C冰浴上攪拌該溶液，之后加入溶于MeOH的HC1(0.5N，25nL)。以LC/MS監(jiān)測(cè)反應(yīng)，其顯示M(TPI287)的形成。所示結(jié)構(gòu)與使用諸如NMR和質(zhì)譜等技術(shù)的光譜分析結(jié)果一致。實(shí)施例4TPI287的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>1.10DABIII1_的氧化在配置有磁力攪拌棒的3L圓底燒瓶(RBF)中加入10DABIII(25g),攪拌下加入EtOAc(700mL)和EtOH(700mL)，直至發(fā)生溶解。加入MgS04，攪拌混合物2小時(shí)。攪拌過夜后，使混合物過濾通過硅藻土(10g)，并用1:1EtOAc/EtOH(200mL)溶液洗滌硅藻土/MgS04。將合并的濾液濃縮成固體，并將其放置于45。C下的真空烘箱中24小時(shí)，得到干燥的10DABIII。在配置有磁力攪拌棒和熱電偶且保持在氮?dú)庀碌?L圓底燒瓶(RBF)中先后加入干燥的10DABIII(56.88g,104.85mmol)和EtOH(710mL，12.5mL/g)以及EtOAc(570mL,10mL/g)。往懸浮液中加入CuCI2，并將燒瓶放置在NESLABTM冷卻器中。攪拌反應(yīng)混合物，并冷卻到-13。C。往燒瓶中緩慢加入TEA(51mL,366.97mmol，3.5叫)的EtOAc(144mL，2.5mL/g)溶液，同時(shí)保持反應(yīng)溫度4氐于-8°C。繼續(xù)攪拌和冷卻(^-13。C)，直到HPLC顯示反應(yīng)完成。用飽和氯化銨(156mL)和EtOAc(600mL)猝滅反應(yīng)，停止冷卻。加入氫氧化銨(2M，250mL),之后用水(250mL)和EtOAc(300mL)將反應(yīng)混合物洗入4L分液漏斗中。用水(250mL)進(jìn)一步稀釋該混合物，分離各層。用EtOAc(250mL)反萃取水層，合并有機(jī)層并用飽和氯化銨(3x250mL)洗滌。然后用水(3x)洗滌有機(jī)層并進(jìn)行濃縮。加入甲醇(250mL),攪拌混合物，同時(shí)加熱至50。C,保持1hr。然后將混合物冷藏2hr，過濾。收集固體，用甲醇洗滌并在真空烘箱(45X:)中干燥，得到41.78克_1。重量％產(chǎn)率=63.9%。如本文所提供的，分離產(chǎn)物包含k和^，其比例約為10:1至20:1。II使k三乙基甲硅烷基化以形成2:向配有磁力攪拌棒、熱電偶及氮?dú)夤呐萜鞯?L圓底燒瓶中加入^(45.0g,82.94mmol)和IPAc(450mL,10mL/g)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(rotavap)上于45°C濃縮懸浮液至固體。往固體中加入l-甲基-2-吡咯烷酮(pyrrolidinone)(270mL，6mL/g)。將混合物置于冰/甲醇浴中，冷卻到-irC。往反應(yīng)混合物中加入吡啶(40mL,6eq，)，然后冷卻到-20。C。緩慢加入三乙基曱硅烷基三氟甲磺酸酯(Triethylsilyltrifluoromethanesulfonate)(TES-OTf)，以保持內(nèi)部溫度4氐于-5。C。加完后，從水浴取出燒瓶。然后將其放置于溫水浴中，將反應(yīng)混合物加熱至4(TC持續(xù)約6小時(shí)。將燒瓶移回到冰水浴中，冷卻到5。C，并滴加水(100mL)猝滅反應(yīng)。將混合物轉(zhuǎn)移到2L分液漏斗中，用IPAc、庚烷和水稀釋。分層，用IPAc和庚烷反萃取水層。合并的有機(jī)層依次用10%CuS04、水(2次)和鹽水洗滌。過濾混合物，進(jìn)行濃縮，并重新溶解在正庚烷中。將該溶液濃縮成固體。往固體中加入正庚烷，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮懸浮液，然后將混合物在冰箱中冷卻，進(jìn)行過濾，在真空烘箱內(nèi)(45'C)干燥，得到48.27g白色固體2。重量％產(chǎn)率=79.5%。I1L還原1以制備4:在配置有磁力攪拌棒和熱電偶且保持在氮?dú)庀碌?L圓底燒瓶中加入THF(240mL，5mL/g)和EtOH(240mL，5mL/g)，然后加入》(48.0g，62.25mmo，)。在冰/甲醇浴中將反應(yīng)混合物冷卻到-13.9。C。往燒瓶中緩慢加入2MLiBH4的THF(62mL，2叫)溶液，同時(shí)加以冷卻和攪拌，以保持溫度523。C。停止冷卻，繼續(xù)在室溫下攪拌反應(yīng)液，直至HPLC顯示反應(yīng)完成。再將反應(yīng)燒瓶置于冰/水浴中，冷卻至約2.5°C,緩慢加入10%NH4OAc的EtOH(200mL)溶液。加入乙酸(0.5mL)，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮該溶液。將濃縮的溶液溶解于甲醇(200mL)中，滴加到攪拌的水中。所得的沉淀經(jīng)過濾，用水洗滌，并在真空烘箱中干燥，得到46.34g白色固體4。重量％產(chǎn)率=72.4%。IV.4吏￡乙酰孑匕以制備^在配置有磁力攪拌棒和熱電偶且保持在氮?dú)庀碌?L圓底燒瓶中先后加入1PAc(230mL，5mL/g)和4(46.00g，59.34mmol)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上將溶液濃縮成油，以除去痕量7jc分。使殘余油再溶解于IPAc(200mL)中，加入DMAP(2.90g，0.4eq)、TEA(58mL，7叫)和醋酸肝(34mL，6叫)。在氮?dú)夂?6°C下攪拌反應(yīng)混合物，直至HPLC表明反應(yīng)完成。加水(200mL)猝滅反應(yīng)，分離各層。用1PAc反萃取水層。濃縮合并的有機(jī)層，得到49.05g泡沫狀^。重量％產(chǎn)率=83.5°/。V.將i脫保護(hù)以制備f:在配備有磁力攪拌棒和熱電偶的圓底燒瓶中先后加入曱醇(360mL，10mL/g)和5(36.5g，44.67mmol)。加入乙酸(75mL，2mL/g)，隨后滴加水(70mL，2mL/g)。反應(yīng)燒瓶置于溫水浴中以溶解水加入時(shí)所形成的固體，攪拌反應(yīng)液，直至HPLC表明反應(yīng)完成。反應(yīng)完成后，從溫水浴取出反應(yīng)液，并轉(zhuǎn)移到2LRB回收燒瓶中。用正庚烷(2x)、1:1正庚烷/lPAc(3x)和庚烷進(jìn)行一系列的溶劑交換。將最終濃縮的溶液加載到二氧化硅墊上，在真空下依次用1:1IPAc/庚烷、IPAc和EtOAc洗脫，得到28g泡沫狀f，50X:下使其溶解于甲苯(1L)中。將溶液濃縮至約150mL，置于水箱中過夜。將固體過濾，用甲苯(60mL)洗滌，并在40"C真空烘箱中干燥，得到21.3克&產(chǎn)率為74.9%。VI.縮醛形成從6制成2！將配置有磁力攪拌棒和熱電偶的圓底燒瓶放置于O"C的NESLABtm冷卻器中，并向其中加入g(700itig，1.885mmol)和曱苯(llmL)往燒瓶中加入TFA(274.6pL，3.0叫)和丙烯醛縮二乙醇(365nL，2.0叫)，攪拌反應(yīng)液，直至HPLC表明反應(yīng)完成。于攪拌下加入IPAc(llmL，15mL/g)和5%NaHC03溶液(6mL)，以猝滅反應(yīng)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分離各層。有機(jī)層通過正相二氧化硅墊(1.5g,2g/g)。用IPAc洗脫該二氧化珪墊。將合并的濾液濃縮至干。殘余油再溶解于MTBE(3.5mL)。加入庚烷(~3mL)，并將混合物濃縮，得到640mg2。產(chǎn)率=78%。VII.從2_制備化合物M(TP1287)在圓底燒瓶中加入2(3.042g，4.859mmol)、並(2.304g，1.1eq)、N畫曱基嗎啉0.20mL，2.25叫)、DMAP(0.118g，0.2eq)和無水THF(50mL)，所述燒瓶配備有磁力攪拌棒和熱電偶、且保持在氮?dú)庀?，處于室溫下。室溫下在反?yīng)混合物中加入新戊酰氯(1.2mL，2.0叫)，并攪拌，直至HPLC表明偶聯(lián)反應(yīng)完成。溶液在NESLABtm冷卻器(-18X:至-20X:)中冷卻，加入0.5NHCI的曱醇溶液(20mL)。在約-15"C下攪拌該混合物，直至HPLC顯示完成脫保護(hù)。一經(jīng)完成脫保護(hù)，反應(yīng)混合物用5%碳酸氫鈉溶液(15mL)幹滅，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮成油。將殘余油溶解于甲醇(4mL)中，并將其滴加到水中，沉淀出固體1^。過濾該固體，用水洗滌，并在真空烘箱內(nèi)干燥過夜，得到4.0gj^。產(chǎn)率==94%。首先，制備含有7.96g(18.4mmol,3.0eq)側(cè)鏈、酸(8a)的鈉鹽和2.25g(18.4mmoi)99%4-DMAP的無水二氯曱烷(80mL)溶液。在室溫和惰性氮?dú)夥障?，往該溶液中加?.70mL(19.1mmol，3.1叫)98%草酰氯(純)。在室溫下攪拌所得混合物約30分鐘，加入98%草酰氯(0.5mL)，然后將混合物再攪拌30分鐘。HPLC分析表明向?；葌?cè)鏈(化合物(iv))的轉(zhuǎn)化已完成(將一等份反應(yīng)試樣在甲醇中猝滅，按甲基醚進(jìn)行分析)。將混合物過濾，并以無水二氯曱烷(30mL)洗滌固體。實(shí)施例5減壓濃縮濾液，進(jìn)一步在高度真空下濃縮該油25分鐘。將所得的油重新溶于無水二氯甲烷(30mL)中，由此產(chǎn)生含有酰氯側(cè)鏈化合物(iv)的溶液。實(shí)施例6TPI287的制備1_的氧化在N2氣氛下，在無水EtOAc(300mL)沖洗過的4L反應(yīng)燒瓶中加入無水EtOAc(1250mL)。開始攪拌，并加入干燥的1_(100.04g，0.1837mo，)。隨后加入IJSPEtOH(800mL)，然后將反應(yīng)混合物冷卻到-1.3。C(內(nèi)部溫度)。加入無水CuCI2(86.4g,3.5叫)，用無水EtOH(450mL)將燒瓶側(cè)壁上的固體沖洗到混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻到-17.6。C。為了保持反應(yīng)的內(nèi)部溫度低于-13。C，緩慢加入無水TEA(90mL，3.5eq)。使用HPLC/TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。1h時(shí)，判斷反應(yīng)完成。加入TFA(36mL)猝滅反應(yīng)液，并繼續(xù)攪拌15min。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到10L的rotovap燒瓶中。往反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)加入EtOAc(500mL)和EtOH(300mL)，攪拌2min,然后向rotovap燒瓶的內(nèi)容物中加入沖洗液，并在rotovap上于40。C進(jìn)行蒸發(fā)，直至不再發(fā)生蒸餾(80min)。往殘余物中加入酸化的乙醇(300mL)，將所得的淤漿轉(zhuǎn)移到2L的rotovap燒瓶中。使用酸化EtOH(400mL)沖洗第一個(gè)rotovap燒瓶，并將沖洗液加入第二個(gè)rotovap燒瓶?jī)?nèi)。再次，在rotovap上于40。C蒸發(fā)該混合物，直至不再發(fā)生蒸餾(lh)。往rotovap燒瓶中加入酸化乙醇(305mL)，將混合物在rotovap上于40。C攪拌10min。然后將燒瓶?jī)?nèi)容物冷卻到5°C并過濾。使用冷(2。C)的酸化乙醇(300mL)沖洗(2X)rotovap燒瓶，并將沖洗液完成轉(zhuǎn)移到濾器中，用于沖洗固體。固體在真空烘箱內(nèi)于45'C下干燥，得到1。HPLC面積％=91.3%。產(chǎn)率-96.72g。l的TES保護(hù)往10Lrotovap燒瓶?jī)?nèi)的1(96.72g，0.1783mmol)中加入乙酸乙酯(3000mL,30mL/g)。在rotovap上于40。C蒸發(fā)溶液至原始體積的大約一半(被蒸餾體積-1680mL)。往余下的溶液中加入甲苯(1000mL，10mL/g)，并在rotovap上于40°C進(jìn)行蒸發(fā)，直至得到固體(45min)。使固體懸浮于甲苯(1000mL，10mL/g)中，該懸浮液在rotovap上于40'C蒸發(fā)(-1h)為干燥固體。將固體轉(zhuǎn)移到配有機(jī)械攪拌器、熱電偶、加液漏斗和氮?dú)饬?事先經(jīng)氮?dú)獯祾?min)的2L燒瓶?jī)?nèi)。將Rotovap燒瓶?jī)?nèi)的固體沖洗到加有無水吡啶(292mL，3mL/g)的反應(yīng)燒瓶中，開始攪拌。溶解后，繼續(xù)攪拌，并將燒瓶?jī)?nèi)容物冷卻到-20。C。往反應(yīng)混合物中緩慢加入三乙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(120.9mL，3.0eq)，以保持反應(yīng)的內(nèi)部溫度^-10。C。加入TES-OTf完畢后，使反應(yīng)混合物升溫至-5.8。C,繼續(xù)攪拌。加入TES-OTf后30分鐘開始采樣用于HPLC/TLC，每隔30min繼續(xù)取樣。若HPLC/TCL表明剩余不足2%的單體TES-2，判斷反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻到-17.5。C。加入曱醇(19.3mL，0.2mL/g)猝滅反應(yīng)，攪拌反應(yīng)混合物5min。使混合物升溫至室溫的同時(shí)，于攪拌下緩慢加入MTBE(500mL)，并將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗。再用另外的MTBE(200mL，2mL/g)將余留在反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)的殘余物洗入分液漏斗中，然后加入水(250mL，2.5mL/g)和飽和NH4C1溶液(250mL，2.5mL/g)。攪拌混合物，分層。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移到干凈的容器中。往水層中加入MTBE(250mL，2mL/g),攪拌，分層。用MTBE(100mL)將第二有才幾層洗入第一有機(jī)層中，加水到合并的有機(jī)層中。攪拌混合物，分層。將有機(jī)層轉(zhuǎn)移到2L的rotovap燒瓶中，于40°C蒸發(fā)為殘余物。往此殘余物中加入正庚烷(500mL，5mL_/g)，在將溶液于40。C蒸發(fā)為殘余物。再次加入正庚烷(1000mL,10mL/g)，并將溶液蒸發(fā)為其體積的1/2(被蒸餾體積=375mL)。加入正庚烷(300mL，2.5mL/g)，將溶液在rotovap上于40t:攪拌35min。然后將溶液冷卻到-15.7"C，同時(shí)繼續(xù)攪拌約2.5h。過濾溶液。使用冷(〈5'C)的正庚烷(100mL)將余留在燒瓶?jī)?nèi)的固體沖洗到過濾漏斗內(nèi)，收集所有固體，并將其在真空烘箱內(nèi)干燥過夜，得到111.22克2。HPLC面積％純度=93.4%。l的還原往盛有THF(560mL，5mL/g)、處于N2下以及攪拌中的4L反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)先后加入2(111.0g，0.144mol)和無水乙醇(560mL,5mL/g)。攪拌混合物以溶解固體，然后將其冷卻到-12°C。緩慢加入2MLiBHU的THF(72mL，l.Omol，4化學(xué)當(dāng)量)溶液，以控制反應(yīng)溫度(溫度--11.9。(至-9.7°(:)。攪拌反應(yīng)混合物，每隔30min采樣，進(jìn)行HPLC/TLC分析。向反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)(溫度=-9.6<€至_7.1°(:)緩慢加入另外的2MLiBHU的THF溶液(72mL，l.Oeq)，繼續(xù)攪拌30min。以與前面加樣的同樣方式第三次加入2MLiBH4的THF溶液(36mL，0.5叫)(溫度--7.6°C至-6.7。C)，但加入LiBH4后浴溫度調(diào)整為15'C并在10分鐘后調(diào)整為12.5°C。加入最后一次LiBH4后1h，判斷反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻到-10.8。C,并緩慢加入10%醋酸銨的EtOH(560mL)溶液，小心地使泡沫沉降，并控制溶液溫度S-3°C。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到2L的rotovap燒瓶中，并使用EtOH(250mL)將反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)的任何殘余物沖洗到rotovap燒瓶中，rotovap燒瓶的內(nèi)容物在rotovap上于40°C蒸發(fā)成油。在殘余物中加入甲醇(560mL)。向配有加液漏斗和機(jī)械攪拌器的5L燒瓶中加入水(1700mL)，加以劇烈攪拌。為了沉淀產(chǎn)物，往含水的燒瓶?jī)?nèi)緩慢加入反應(yīng)混合物的甲醇溶液(748mL)。過濾所得的混合物，用水(650mL)沖洗固體。使用部分水將沉淀燒瓶?jī)?nèi)余留的固體沖洗入過濾漏斗中。固體置于真空烘箱內(nèi)于45。C下干燥過夜，生成139.53g略潮濕的4。HPLC面積y。純度=92.8%?！甑囊阴；?Lrotovap燒瓶?jī)?nèi)的1J137.77g，0.178mol)中加入IPAc(1400mL，10mL/g)。在rotovap上于4(TC蒸發(fā)溶液成油(1.5h)。重復(fù)該步驟。然后向殘余油中加入無水IPAc(550itiL),并將rotovap燒瓶的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到配有機(jī)械攪拌器、加液漏斗、熱電偶和氮?dú)饬鞯?L反應(yīng)燒瓶中。用1PAc(140mL)沖洗rotovap燒瓶，并將沖洗液加入到反應(yīng)燒瓶中。向反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物中加入DMAP(8.72g，0.4eq)、無水TEA(170mL，7叫)和醋酸酐(100.6mL，6叫)，攪拌該混合物并加熱到35°C。繼續(xù)攪拌并于35。C加熱，同時(shí)每隔1小時(shí)采用HPLC/TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。一旦由i的消失所顯示反應(yīng)完成(總反應(yīng)時(shí)間3h)，將反應(yīng)混合物冷卻到19.7°〔〕，加入飽和的氯化銨溶液(552mL)。攪拌15min后，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，分離各層，除去水層。往有機(jī)層中加水(280mL)，將混合物攪拌4min,再次分層，除去水層。有機(jī)層轉(zhuǎn)移到2L的rotovap燒瓶中，用IPAc(200mL)將分液漏斗的殘余內(nèi)容物洗入rotovap燒瓶中。在rotovap上于40。C的蒸發(fā)混合物至干，得到約124g淡黃色油樣泡沫狀的fi的脫保護(hù)往盛有i(124.00g)的rotovap燒瓶中加入甲醇(970mL，7mL/g)。開始取樣用于HPLC/TLC，并以1小時(shí)的間隔繼續(xù)取樣。將i的曱醇溶液轉(zhuǎn)移到3L反應(yīng)燒瓶中，開始攪拌。用甲醇(400mL)將rotovap燒瓶的殘佘內(nèi)容物洗入反應(yīng)燒瓶中。加入乙酸(410mL，3mL/g)和水(275mL，2mL/g)，將反應(yīng)混合物加熱到50。C并攪拌。保持溫度處于50。C55X:，用HPLC/TLC每隔1小時(shí)監(jiān)測(cè)反應(yīng)起始原料的消失、單體-TES中間體的形成和消失以及產(chǎn)物￡的形成。一旦反應(yīng)完成(9h),將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并轉(zhuǎn)移到10L的rotovap燒瓶中。進(jìn)行向正庚烷(2x1370mL，1x1000mL)及IPAc(2x1370mL，1x1500mL)的溶劑交換。然后往rotovap燒瓶中加入IPAc(280mL，2mL/g)和二氧化硅(140g,1g/g)，在rotovap上于40。C蒸發(fā)內(nèi)容物，直至不再發(fā)生蒸餾并獲得自由流動(dòng)的固體。將干燥的二氧化硅混合物裝載到二氧化硅墊(7cm柱，280g二氧化硅)上，用2:1正庚烷/lPAc(500mL，2mL/g二氧化硅)老化，并用2:1正庚烷/IPAc(2mL/g二氧化珪，總體積3400mL)沖洗(4X)。將每次的洗液(860mL)作為單獨(dú)的級(jí)分收集并用TLC進(jìn)行分析。再次以1:1正庚烷/IPAc(總體積3020mL,2mL/g二IU匕珪)洗滌二氧化珪墊(4X)，直至HPLC顯示所有雜質(zhì)均已除去。同前面一樣，將每次的洗液(840mL)作為單獨(dú)的級(jí)分收集并用TLC進(jìn)行分析。然后用waEtOAc(1%水，1%AcOH,在EtOAc中)(總體積3950mL，2mL/g二氧化硅)和1:1MeOH/EtOAc洗滌二氧化硅墊(5X),將每次的洗液(840mL)作為單獨(dú)的級(jí)分收集起來。產(chǎn)物隨級(jí)分11-15洗脫。合并含有純l的級(jí)分(如HPLC/TLC所示)，并將其轉(zhuǎn)移到rotovap燒瓶中，在rotovap上于4(TC蒸發(fā)至干。溶解燒瓶?jī)?nèi)的殘余物并蒸發(fā)至干首先使用IPAc(1055mL)和正庚烷(550mL),第二次使用IPAc(830mL)和正庚烷(410mL)。然后往殘余物中加入IPAc(500mL),將溶液轉(zhuǎn)移到2L圃底燒瓶中，并加入正庚烷(140mL)。在rotovap上蒸發(fā)所得的溶液，并在真空烘箱內(nèi)于40°C下對(duì)其進(jìn)行干燥，生成泡沫狀的《。先后往燒瓶?jī)?nèi)加入1PAc(160mL)和曱苯(800mL)以溶解泡沫。在rotovap上于50'C真空蒸發(fā)溶液，直至除去一半的溶劑并形成固體。攪拌燒瓶的內(nèi)容物，并冷卻至2rC保持1.5h。使用90cm過濾漏斗和#54Whatman濾紙過濾固體，用曱苯(165mL)洗滌固體，并將其轉(zhuǎn)移到真空烘箱，于4(TC下干燥，得到62.63克f。HPLC面積％=96.9%。i的縮醛形成往互(25gm，0.0424mol)中加入甲苯(375mL)并冷卻到約-15。C。在淤漿開始澄清時(shí)緩慢加入TFA(9.8mL，3.0eq)。加入丙烯醛縮二乙醇(1(UmL，2.0叫)，每隔30iniii監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)剩余的6不足3°/。時(shí)，認(rèn)為反應(yīng)完成。在低于約-5r下，加入1g/g水合二氧化硅(25。/。水)以猝滅反應(yīng)，30-45分鐘后往反應(yīng)混合物中加入堿性二氧化硅，同時(shí)維持反應(yīng)溫度低于約-5'C。用濕潤(rùn)的pH試紙測(cè)得反應(yīng)液的pH應(yīng)約為5。挽掉約15min后，濾去二氧化珪并用約20mL/g的曱苯洗滌。合并濾液并將其濃縮到約1mL/g體積。室溫下結(jié)晶約4小時(shí)，過濾固體并用最少量80:20甲苯庚烷洗滌，得到17.6克2;HPLC面積98。/。。-2_的偶聯(lián)以及脫保護(hù)往盛有攪拌著的THF(300mL，8mL/g)的1L反應(yīng)燒瓶(用THF(500mL)沖洗過)中加入2(35.73g，0.0570mol)。往反應(yīng)混合物中加入純化的8a(30.86g，1.25叫)，隨后加入NMM(11.5mL，1.8叫)、DMAP(2.77g,0.4叫)和THF(75mL，2mL/g)。攪拌該混合物。然后往反應(yīng)混合物內(nèi)緩慢加入新戊酰氯(11.5itiL，1.6叫)。溫?zé)岱磻?yīng)混合物，溫度保持在38°C±4'C,同時(shí)繼續(xù)攪拌，從燒瓶底部持續(xù)鼓出N2氣泡。從加入新戊酰氯后30min開始，每隔30min用HPLC/TLC分析反應(yīng)混合物中起始原料的消耗和偶聯(lián)酯9a的形成。1h后，判斷反應(yīng)完成，將反應(yīng)混合物冷卻到2'C。加入0.5NHC1的MeOH(280mL，使用20mL/mLNMM)溶液，以維持反應(yīng)混合物的pH=l.5-1.9。在2。C士2。C下攪拌反應(yīng)混合物，并用HPLC/TLC每隔30min監(jiān)測(cè)2i的消耗和1￡的形成。2h反應(yīng)完成時(shí)，用5%碳酸氫鈉水溶液(300mL)猝滅反應(yīng)，并加入IPAc(185mL，5mL/g)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到2Lrotovap燒瓶中，并用60mL1PAc將反應(yīng)燒瓶沖洗兩次，將沖洗液轉(zhuǎn)移到rotovap燒瓶中。于40。C下真空蒸發(fā)混合物，直至得到油水混合物。往油水混合物中加入IPAc(200mL)，并將燒瓶?jī)?nèi)容物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用1PAc(100mL)沖洗反應(yīng)燒瓶，將沖洗液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，攪拌分液漏斗的內(nèi)容物，分離各層。除去水層。有機(jī)層中加水(70mL)，攪拌后分離各層并除去水層。有機(jī)層轉(zhuǎn)移到rotovap燒瓶中并在4(TC下真空蒸發(fā)成泡沫，后者在真空烘箱內(nèi)干燥生成64.76g粗1￡。HPLC面積。/。純度=45.5%。在65:35正庚烷:濕的酸化MTBE洗脫下，經(jīng)硅膠色譜純化產(chǎn)物，得到41.74gTPI287。HPLC面積％=99.4%。實(shí)施例7偶聯(lián)反應(yīng)往C7，C10二-Cbz10-脫乙酰漿果赤霉素III5.00g(6.15mmol，1.0eq)的二氯甲烷(150niL)溶液中加入40g無水硫酸鈉。3小時(shí)后，過濾該混合物，減壓濃縮濾液。在室溫下將C7,C10二-Cbz10-脫乙酰漿果赤霉素III重新溶解在無水二氯甲烷(50mL)中，隨后加入2.25g(18.4mmol,3.0叫)99%的4-DMAP,溶液放置在惰性氮?dú)夥障?。在室溫下向所得的溶液中加入?cè)鏈(實(shí)施例5的酰氯)的二氯甲烷溶液。用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)度(將一等份反應(yīng)試樣猝滅于甲醇中)。攪拌過夜后，將溶液濃縮至干，對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠急驟色譜(使用2/1(v/v)EtOAc-庚烷作為洗脫劑).匯集適當(dāng)?shù)募?jí)分并將其在真空下濃縮至恒重，得到7.31g(98.7%)的米色固體偶聯(lián)產(chǎn)物；84.5AP(230nm)。實(shí)施例8偶聯(lián)反應(yīng)將實(shí)施例2的混合酸酐(5.5g，13.47mmol)在THF(30mL)中的溶液用冰水浴冷卻到0°C，加入0.20mL(1,8mmol)99%4-甲基嗎啉和0.22mL(1.8mmol，0.2eq)99"/o的三甲基乙酰氯(新戊酰氯)。于室溫下攪拌反應(yīng)液1小時(shí)。在該反應(yīng)混合物中加入含有1.76g(14.4mmol，1.60叫)99%4-DMAP和7.30g(8.98mmol，1.0eq)C7，C10二-Cbz10-脫乙酰漿果赤霉素III的溶液，反應(yīng)物在惰性氮?dú)夥障聹睾图訜峄亓骷s16小時(shí)。冷卻到室溫后，將反應(yīng)物濃縮至干，并在EtOAc(60mL)中重建。攪拌約10分鐘后，濾除固體。用飽和碳酸氫鈉溶液(60mL)、水(60mL)和鹽水(60mL)洗滌濾液。有機(jī)相濃縮至干，得到14.52g(>100%)粗偶聯(lián)產(chǎn)物。該粗物質(zhì)溶解于5體積的MeOH中，并在充分?jǐn)嚢柘碌渭拥剿?10體積)中。將固體過濾，在45。C下真空干燥至恒重，得到10.84g(100/。)白色固體偶聯(lián)產(chǎn)物；74.2AP(230nm)。用實(shí)施例3的混合酸酐替換實(shí)施例2的混合酸酐，重復(fù)此反應(yīng)。實(shí)施例9偶聯(lián)和脫保護(hù)使用化合物墜重復(fù)實(shí)施例6的偶聯(lián)和脫保護(hù)步驟，實(shí)施例10乙烯化合物16的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>14M在磁力攪拌下，將li(90.0g，369.9mmol)溶于DCM(15mL/g)，并加入CSA(8.87g，36.99mmol)。最后，將2，6-二甲氧基苯甲醛(124.18g，747.1mmol)溶解到反應(yīng)混合物中。用氮?dú)獯祾邿績(jī)?nèi)數(shù)分鐘，然后使反應(yīng)混合物回流數(shù)小時(shí)，直至由TLC確定反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物停止加熱，加入15。/。NaHCO;j(300mL)水溶液摔滅反應(yīng)。對(duì)混合物進(jìn)行分配，并用水(100/mL)洗滌有機(jī)相。往有機(jī)相中加入庚烷(IOOOmL)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，在混合、略微真空的條件下，使產(chǎn)物溶液溫度達(dá)到45。C,以除去DCM。隨著DCM被蒸餾，開始形成沉淀。將溶液置于-20i:冰箱過夜，繼續(xù)沉淀?；旌衔锝?jīng)真空過濾，回收未反應(yīng)的2，6-二甲氧基苯曱醛。濾餅以最少體積的庚烷沖洗。在45。C下汽提濾液，得到黃色油，為粗li(118.77g)。權(quán)利要求1.式(I)化合物:其中A1是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；A2是氫、鹵素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；A3是BOC或Cbz或PhCO；R’是甲基、乙基或低級(jí)烷基(C1～C6)；R1是低級(jí)烷基或苯基，以及R2是使OCOR2部分容易被醇或醇鹽從式(1)化合物上置換下來的烷基或芳基。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R'是-OCH3。3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中&是CH30基團(tuán)，適宜為4-或6-CH30基團(tuán)，優(yōu)選為6-CH;3O基團(tuán)。4.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中Az是氫。5.式(1I)或(III)的權(quán)利要求1所述化合物，其中入3是BOC或Cbz:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(II)6.式(FV)或(V)的權(quán)利要求1所述化合物，其中A3是BOC或Cbz:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中！^是C(CH3)3基團(tuán)8.式(V1)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R1，C02H(VI)9.權(quán)利要求7所述的化合物，其中A3選自BOC、Cbz和PhCO,W是苯基,10.權(quán)利要求7所述化合物的?；蝓；?。11.式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中A!是氫、卣素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基;入2是氫、卣素、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；A3是BOC或Cbz或PhCO;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>R是甲基、乙基或低級(jí)烷基(C廣C6);W是低級(jí)烷基或苯基，以及X是選自F、Cl、Br和I的囟化物。12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中A2是4-烷氧基，A3是6-烷氧基。13.權(quán)利要求12所述的化合物，其中A2是4-甲氧基，A3是6-甲氧基。14.權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物在酰化紫杉烷衍生物上的13-鞋基的中的用途。15.式(1A)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中A3是BOC或Cbz或PhCO;P是羥基保護(hù)基；W是低級(jí)烷基或苯基，以及X是選自F、Cl、Br和l的囟化物。16.式(VII)化合物(VII)其中A1、A2、入3和R1同權(quán)利要求1~10中的定義，A4是氫原子或是選自芐基、Cbz和乙?；牧u基保護(hù)基；As是(i)當(dāng)虛線表示與氧原子之間的第二個(gè)鍵使得:^:OA5是氧代基時(shí)，不存在或(ii)氫原子或(ii)Cbz基或(iv)與A6接合形成OCH(CHNCH2)0基團(tuán)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>16.17.權(quán)利要求16所述的式(VI1)化合物，其中入4是乙?；?，OA4處于a構(gòu)型，以及As與A6接合，且OAs處于a構(gòu)型。18.權(quán)利要求16所述的化合物，其中OA4處于卩構(gòu)型，A4是氫、Cbz或乙?；?，二二OAs是氧代基；A6是氫或Cbz。19.制備紫杉醇、多西他賽或TPI287的方法，其包括使如權(quán)利要求16所定義的相應(yīng)的式VII化合物氫化。20.制備權(quán)利要求1~6中任一項(xiàng)所述的化合物的方法，其中使相應(yīng)的羧酸與式R2COCI或R2COF的化合物反應(yīng)。21.權(quán)利要求20所述的方法，其使用(CH3)3CCOCI。22.制備式VIII化合物的方法(VIII)其包括使式(IX)化合物與式(X)化合物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(X)其中&和R2獨(dú)立地為H或取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R3為H或P^其中Pi為氨基保護(hù)基；X為鹵素或OR4，其中R"為H、取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基、酰基、酰氧羰基或芳氧羰基；X2是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或醜基；Y是R7、P3或Z7;Y9是H、OH、酮、OR9、P4或Z9;Y")是Rm、Ps或Z!o;R7是H;取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；籞7是P3，并在Y9是P4時(shí)與Y9—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；Z9是R9，并在Y7為P3時(shí)與Y7—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；或Zjo是Ps,并當(dāng)在Y9是P4時(shí)與Y9—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；當(dāng)Yu,是P4時(shí)，Ps與Y9—起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；Ro是取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或酰基；R^是H;取代或未取代的烷基、烯基、芳基、芳烷基或?；?^是羥基保護(hù)基；P4是羥基保護(hù)基；以及P5是羥基保護(hù)基。23.權(quán)利要求22所述的方法，其中X是氟或氯，優(yōu)選為氟。24.權(quán)利要求22所述的方法，其中X是OCOR2，其中R2同權(quán)利要求1中25.權(quán)利要求22所述的方法，其中X是OCOC(CH3)3基團(tuán)。26.權(quán)利要求2224中任一項(xiàng)所述的方法，其中式(1X)化合物具有式(XI)結(jié)構(gòu):的定義。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(XI)其中X2是苯基或CH2CH(CH3)2;R5是(CHb)3CO或Ph或PhCH20;Rj和SR2獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基、被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、苯基或被12或3個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氟或氯的基團(tuán)取代的苯基。27.權(quán)利要求26所述的方法，其中Ri是氫。28.權(quán)利要求26或27所述的方法，其中R2是任選取代的苯基。29.權(quán)利要求28所述的方法，其中R2具有以下結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中A，和入2同權(quán)利要求15中任一項(xiàng)中的定義。30.權(quán)利要求22~29中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(X)化合物具有(X1I)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>31.根據(jù)權(quán)利要求2229中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述式(X)化合物具有式(X1II)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(XIV)其中RpR2、Rs和X2同權(quán)利要求26~29中的定義，且Yn和Y^同權(quán)利要求31或32中的定義。35.式(XV)化合物其中Yu是氬或羥基保護(hù)基，Y^是氫、乙?；蛄u基保護(hù)基。32.權(quán)利要求31所述的方法，其中Yu是可通過加氫脫除的保護(hù)基，優(yōu)選為Cbz基；Yu是乙酰基或羥基保護(hù)基或可通過加氫脫除的保護(hù)基，優(yōu)選為Cbz基;或其中Yn和Yu獨(dú)立地為可通過非氫解方法裂解的保護(hù)基。33.式VIII化合物，其如權(quán)利要求22所定義。34.式(XIV)的權(quán)利要求33所述化合物(XV)35.其中R,、R2、Rs和X2同權(quán)利要求26~29中任一項(xiàng)中的定義。36.權(quán)利要求22、34或35中所定義的式VIII,XIV或XV的化合物作為中間體在制備紫杉烷衍生物中的用途。37.制備式(XVI)化合物的方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(XVI)其中X2、R3、Y10、Y9和Y7同權(quán)利要求22中的定義，該方法包括脫除式(Vffl)化合物中的保護(hù)基。38.權(quán)利要求37所述的方法，其中所述式(VI1)化合物是如權(quán)利要求34或35所定義的式(X1V)或(XV)的化合物。39.制備TP1287化合物的方法，其包括a)選擇性氧化酮對(duì)醇i,以生成化合物^;b)保護(hù)7,13-二羥基化合物以生成化合物&c)選擇性還原化合物^，以生成二醇4;d)使二醇i衍生，以形成酯旦；e)對(duì)受保護(hù)的酯進(jìn)行脫保護(hù)，以形成四醇f;f)對(duì)四醇i進(jìn)行縮醛化，以形成縮醛化合物2;g)將化合物2_與化合物k偶聯(lián)，以生成化合物扭；以及h)對(duì)化合物^進(jìn)行脫保護(hù)，以形成化合物！^(TPI287)，如下圖l所示200680053039.3效蓮淑殊1被9/13:a;40.制備TPI287的方法，其包括a)選擇性氧化酮醇i，以生成化合物L(fēng)b)保護(hù)7,13-二羥基化合物2，以生成化合物^;c)進(jìn)行選擇性還原，以生成二醇4;d)使二醇i衍生，以形成酯旦；e)對(duì)甲硅烷基醚進(jìn)行脫保護(hù)，以形成四醇倉(cāng)；f)對(duì)四醇i進(jìn)行縮醛化，以形成化合物2;g)將化合物2_與化合物k偶聯(lián)，以生成化合物&;以及h)對(duì)化合物^_進(jìn)行脫保護(hù)，以形成如圖2和圖3所示的TP1287,即化合物圖2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>41.其中Rl是低級(jí)烷基或苯基，A3是BOC或Cb^所述方法包括對(duì)式(XVII)化合物進(jìn)行氧化(XVII)42.權(quán)利要求41中所定義的式(XV1I)化合物。43.制備化合物8b的方法，如圖4所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>圖4<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>44.類似于權(quán)利要求43所述方法的方法，其中使用2，4-二曱氧基化合物代替2，6-二甲氧基化合物g。45.制備化合物9b的方法，如圖5所示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>全文摘要本申請(qǐng)?zhí)峁┲苽渥仙纪檠苌锏姆椒ê涂捎糜谶@類方法的中間體。文檔編號(hào)C07D493/00GK101379046SQ200680053039公開日2009年3月4日申請(qǐng)日期2006年12月21日優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日發(fā)明者A·M·斯滕福斯基,C·M·森納,D·G·沃克,G·P·伊安尼庫(kù)羅斯,J·D·麥徹斯尼,J·E·福斯特,J·T·亨里,R·L·蘭布,S·K·文卡塔拉曼,S·葉申請(qǐng)人:掛毯藥品公司