專利名稱：一種哌啶酸酯制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備，更具體地說，涉及以1-(4-氟芐基)-2-氯苯并咪唑(英文簡稱FBI)和乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(英文簡稱APC)為原料制備乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氫-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯(英文簡稱NEC)。
背景技術(shù)：
NEC為抗過敏藥物的重要中間體，強生公司報道的NEC合成方法[美國專利4,835,161]中，是通過將1-(4-氟芐基)-2-氯苯并咪唑(FBI)與乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(APC)在高溫下凈反應(yīng)得到產(chǎn)物。此反應(yīng)的主要弊端在于轉(zhuǎn)化率低，即使在非常劇烈的條件下(120℃，43小時)產(chǎn)率很低，合成路線如下 以上工藝的弱點可歸納如下(1)起始原料FBI與APC凈混合反應(yīng)，在反應(yīng)過程中容易固化，且轉(zhuǎn)化率最多能達到65～75％。在后處理過程中必須引入純化處理。
(2)反應(yīng)時間長，產(chǎn)率低，只有40.5％。
(3)太多不必要的過量試劑，如2.5eq.APC。
(4)在分離純化過程中用三氯甲烷作溶劑進行萃取。
1999年Sepracor公司報道了偶聯(lián)法合成NEC的新方法(Chris H.S.，Yaping H.，Tingjian X.，et，al.，Tetrahedron Letters，40(1999)，6875-6879)，其合成路線如下
考慮到沸點和溶解性問題，該公司報道的合成方法中用DGME作溶劑，加入lutidine堿，并用KF作催化劑，提高了反應(yīng)收率，縮短了反應(yīng)時間。較之強生公司報道的合成方法有很大改進，可以說該工藝確實是一個不錯的工藝。
但是通過實驗發(fā)現(xiàn)該工藝也存在一些不可避免的缺點，歸納如下(1)2，6-二甲基吡啶(lutidine)價格昂貴，且在反應(yīng)中消耗量很大，使得成本很高。另外lutidine有很大難聞氣味，對操作人員是一種傷害，對環(huán)境也造成一定的污染。
(2)該反應(yīng)對于KF和水的量要求很嚴格，KF要求0.3eq.，水要求加1wt％，多了少了都不行，產(chǎn)率會差很多。這種要求在實驗室中做小反應(yīng)是可以達到的，但在工業(yè)生產(chǎn)中很難控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了以上制備方法的不足，經(jīng)過多次反復(fù)實驗，提供了一種新的、完全適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。
采用以下步驟氮氣保護，DGME作溶劑，0.3eqKF/1％H2O做催化劑，150～160℃，2小時。
新工藝的特點(1)反應(yīng)原料容易獲得，即“1-(4-氟芐基)-2-氯芐基咪唑”(簡稱FBI)，可以由BI與對氟氯芐合成，所得FBI自由堿純度達95～96％(HPLC歸一法，但沒晶型)，用乙睛重結(jié)晶一次可得無色透明晶體，純度達98％以上。
(2)本工藝可直接使用FBI自由堿，不必做成鹽酸鹽，簡化了工藝。
(3)用DGME作溶劑，用的量很少(FBI(g)/DGME(mL)＝1∶1)，克服了直接偶聯(lián)反應(yīng)中凈反應(yīng)的缺陷(高溫150～160℃，易固化從而增加攪拌難度，長達40小時的反應(yīng)時間)，這一點與Sepracor公司的合成方法一致。
(4)用0.3eqKF/1％H2O做催化劑(對KF的量要求不是很嚴格，水的量能溶解KF即可)；溫度提高到150～160℃(生產(chǎn)中完全能達到，且DGME沸點高，能滿足要求)，大大縮短了反應(yīng)時間，只需2小時，提高了收率。
(5)去除了昂貴難聞的lutidine，減少原料成本100多元，減少了環(huán)境污染，簡化了操作工藝，這是一項非常大的改進。
(6)反應(yīng)過程中通氮氣保護，提高了產(chǎn)品品質(zhì)和純度。
總之，通過改進簡化了工藝。新工藝證明切實可行，不僅縮短了反應(yīng)時間，提高了產(chǎn)品純度，且將收率提高到87-89(+5)％。
具體實施例方式
實施例1FBI自由堿20.8克溶于20mLDGME，加熱至30～45℃攪拌溶解，加入APC16.52克攪拌2～3分鐘，加入水0.8克氟化鉀1.4克，加畢抽真空(-0.06～-0.05MPa)三次，每次補入純氮氣，然后升溫至150～160℃在氮氣正壓保護下反應(yīng)2小時反應(yīng)完全(HPLC監(jiān)測反應(yīng)進程)。降溫至50～60℃后加甲苯80mL稀釋，然后加入4％的NaOH溶液(200克)，繼續(xù)在35～40℃攪拌10～15分鐘。冷卻至0～5℃并在此溫度攪拌2～3小時。真空過濾收集固體產(chǎn)物(NEC)，然后用EtOH/4％NaOH溶液(2×20毫升)和水(2×30毫升)沖洗產(chǎn)物，空氣干燥，得產(chǎn)品諾司咪唑氨基甲酸乙酯(NEC)27.7克，收率87.6％，化學(xué)純度99.1％，熔點180.3～182.8℃。
權(quán)利要求
1.一種制備乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氫-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯(NEC)的方法，由1-(4-氟芐基)-2-氯苯并咪唑(FBI)和乙基4-氨基哌啶氨基甲酸酯(APC)進行化學(xué)反應(yīng)，其特征在于，采用氮氣保護，DGME作溶劑，0.3eqKF/1％H2O做催化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氫-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯(NEC)的方法，其特征在于反應(yīng)溫度為150～160℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種制備乙基4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1-氫-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶酸酯(NEC)的方法，其特征在于反應(yīng)時間為1～3小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及以1－(4－氟芐基)－2－氯苯并咪唑(FBI)和乙基4－氨基哌啶氨基甲酸酯(APC)為原料制備乙基4－[[1－[(4－氟苯基)甲基]－1－氫－苯并咪唑－2－基]氨基]－1－哌啶酸酯的方法。
文檔編號C07D401/00GK1486984SQ0213080
公開日2004年4月7日 申請日期2002年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月30日
發(fā)明者呂新波, 楊國軍, 范榮 申請人:天津天士力集團有限公司