專利名稱：2-氯苯并咪唑制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備，更具體地說，涉及以鄰苯二氨的鹽酸鹽為原料制備2-氯苯并咪唑(2-Chlorobenzimidazole，BI)的方法。
背景技術(shù)：
化合物2-氯苯并咪唑(英文簡稱BI)為一重要的化學(xué)藥物中間體，對(duì)于它的合成，文獻(xiàn)報(bào)道方法[G.Crank；A.Mursyidi，Aust.J.Chem.，1982，35，775-84；Harrison，D.，Ralph，J.T.，and Smith，A.，J.Chem.Soc.，1963，85，2930]如下，將鄰苯二氨的鹽酸鹽與尿素在一個(gè)開口大鍋內(nèi)加熱(130～140℃)炒制，當(dāng)放出大量煙霧(氨氣)完畢后(約6小時(shí))，冷卻后用大量乙醇浸取，用活性炭脫色，然后熱過濾，濾液旋蒸除部分溶劑后冷卻析晶，過濾得中間體苯并咪唑-2-酮(Benzimidazol-2(3H)-one，BMZ)。苯并咪唑-2-酮(BMZ)與三氯氧磷混合回流，并通氯化氫氣體反應(yīng)3～4小時(shí)，蒸除過量的三氯氧磷后加冰水破壞剩余的三氯氧磷，濾除固體，濾液用10％氨水中和至PH＝7，有白色固體析出，過濾干燥得2-氯苯并咪唑(BI)。
此方法由于其本身的限制，存在以下問題第一步環(huán)合反應(yīng)制備中間體苯并咪唑-2-酮(BMZ)1.鄰苯二氨鹽酸鹽的合成困難，吸水性強(qiáng)，不易蒸干，后處理脫水時(shí)要用大量無水乙醇，造成勞動(dòng)強(qiáng)度大，溶劑浪費(fèi)；2.鄰苯二氨鹽酸鹽的合成要用到濃鹽酸，腐蝕性強(qiáng)，在工業(yè)上對(duì)反應(yīng)設(shè)備有很高的要求，對(duì)操作者有一定的危害，反應(yīng)只能用砂鍋炒，產(chǎn)生濃煙，環(huán)境污染嚴(yán)重；3.鄰苯二氨鹽酸鹽與尿素的反應(yīng)是一凈反應(yīng)，反應(yīng)不均勻，產(chǎn)率低，達(dá)不到文獻(xiàn)值(90％)，只有30～40％；4.第一步反應(yīng)生成的中間體苯并咪唑-2-酮(BMZ)不易溶于乙醇，后處理用乙醇浸取時(shí)要用大量溶劑(約為鄰苯二氨的50倍，質(zhì)量比)，造成溶劑浪費(fèi)，勞動(dòng)強(qiáng)度大，不利于工業(yè)生產(chǎn)；5.由于反應(yīng)需要高溫翻炒，致使產(chǎn)物較黑，后處理時(shí)使用活性炭脫色，影響中間體苯并咪唑-2-酮(BMZ)的品質(zhì)；6.此工藝反應(yīng)時(shí)間長(需要6小時(shí)左右)，后處理過程復(fù)雜冗長，勞動(dòng)強(qiáng)度大，溶劑用量大，不適用于工業(yè)反應(yīng)釜放大反應(yīng)。
第二步氯代反應(yīng)制備2-氯苯并咪唑(BI)1.此步反應(yīng)要向反應(yīng)體系中通干燥的HCl氣體，這在工業(yè)上是不容易做到的，由于HCl氣體的強(qiáng)腐蝕性，不僅對(duì)反應(yīng)設(shè)備要有很高的要求，而且一但泄漏會(huì)造成很大的危害；2.此步反應(yīng)通HCl氣體，其目的是抑制游離基的形成，避免生成二聚體副產(chǎn)物。當(dāng)BMZ與三氯氧磷回流一段時(shí)間，產(chǎn)生的產(chǎn)物BI達(dá)到一定濃度時(shí)會(huì)產(chǎn)生游離基(a)，可以與BMZ發(fā)生二聚(過程如下圖示)，到一定時(shí)間形成兩個(gè)反應(yīng)的競爭。二聚體不溶于反應(yīng)體系而沉淀出，造成最終產(chǎn)物是二聚體副產(chǎn)物(c)。加入HCl氣體可以抑制游離基的形成，但反應(yīng)中也產(chǎn)生HCl，這樣不但抑制游離基的形成也抑制了正反應(yīng)的發(fā)生，勢(shì)必造成收率低，成本高； 3.通HCl氣體的時(shí)間很難控制，即很難確定反應(yīng)多長時(shí)間開始產(chǎn)生游離基，也很難確定反應(yīng)體系中何時(shí)BI與二聚體c濃度比最大，因此很難控制何時(shí)該通HCl氣體，何時(shí)該停止通，掌握不好這一點(diǎn)就很難控制反應(yīng)收率；4.反應(yīng)收率低，經(jīng)多次試驗(yàn)平均收率僅為27.87％。
針對(duì)以上考慮到其不利于進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn)，因此必須開發(fā)研制新工藝，最切實(shí)可行的方案就是對(duì)現(xiàn)有的工藝進(jìn)行改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服了以上2-氯苯并咪唑(BI)制備方法的不足，經(jīng)過多次反復(fù)實(shí)驗(yàn)，通過改變?nèi)軇?、反?yīng)溫度、氯代試劑及后處理過程等條件，提供了一種新的、完全適用于工業(yè)化生產(chǎn)的合成方法。
本發(fā)明2-氯苯并咪唑(BI)制備方法基本上采用上述文獻(xiàn)報(bào)道的方法，以鄰苯二氨為原料，第一步合成中間體苯并咪唑-2-酮(BMZ)，第二步合成最終產(chǎn)物2-氯苯并咪唑(BI)。將其中第一步的反應(yīng)條件變?yōu)橐砸叶甲魅軇?，氮?dú)獗Ｗo(hù)，160～180℃回流6～7小時(shí)，第二步的反應(yīng)條件變?yōu)橐訮OCl3為溶劑，回流1～2小時(shí)。
本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實(shí)施第一步環(huán)和反應(yīng)制備中間體苯并咪唑-2-酮(BMZ)取鄰苯二胺和尿素置于反應(yīng)瓶中，加入乙二醇，通入氮?dú)廒s盡空氣，攪拌升溫，在130～140℃反應(yīng)約1小時(shí)(大量放出氨氣)，然后升溫至150～170℃反應(yīng)7小時(shí)(平緩放出氨氣)，冷卻，加入95％的乙醇，攪拌，再加入水，繼續(xù)攪拌，抽濾，濾餅水洗三次，95％乙醇洗三次，裝盤，烘干，即得中間體苯并咪唑-2-酮(BMZ)。
第二步氯代反應(yīng)制備2-氯苯并咪唑(BI)將BMZ和三氯氧磷混合置于反應(yīng)瓶中，加熱至104～110℃左右，回流約10～20分鐘，固體大部分溶解，然后開始滴加三氯化磷，約1小時(shí)滴加完畢，滴畢，停止加熱，快速冷卻到室溫，減壓蒸餾，蒸出大部分三氯氧磷。然后將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，攪拌下向反應(yīng)瓶中加入乙睛，使固體分散，加入冰水?dāng)嚢?小時(shí)以上，抽濾，濾液加濃氨水調(diào)PH為5～6。冰水浴冷卻半小時(shí)以上，抽濾，得2-氯苯并咪唑(BI)。
改進(jìn)后的合成BMZ、BI的反應(yīng)方程式 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)勢(shì)第一步環(huán)合反應(yīng)制備中間體BMZ1.改用乙二醇作溶劑，與鄰苯二氨質(zhì)量比約為1∶1，溶劑的用量少，可以節(jié)約成本。
2.乙二醇的沸程超過200℃，可以達(dá)到反應(yīng)所需溫度(160～180℃)的要求，乙二醇毒性低，安全廉價(jià)易得。
3.反應(yīng)物易溶于乙二醇，這樣反應(yīng)均勻，可以提高產(chǎn)率。
4.反應(yīng)物易溶于乙二醇，產(chǎn)物在乙二醇中溶解度小，反應(yīng)過程中部分析出，另外反應(yīng)物易溶于水而產(chǎn)物不溶于水，乙二醇又與水混溶，后處理時(shí)可以向體系中加水，產(chǎn)物即會(huì)析出，可以通過過濾，然后用少量的95％乙醇洗濾餅即可得到品質(zhì)很好的白色產(chǎn)品，純度(HPLC)達(dá)99.5％以上，收率很高達(dá)90％以上。這樣就大大簡化了后處理操作過程。
5.反應(yīng)開始通氮?dú)獗Ｗo(hù)可以避免高溫下發(fā)生氧化反應(yīng)，確保產(chǎn)品品質(zhì)好。反應(yīng)發(fā)生后很快產(chǎn)生氨氣，可以不需要再通氮?dú)狻?br> 第二步氯代反應(yīng)制備2-氯苯并咪唑(BI)1.反應(yīng)過程中不用通HCl氣體，可以大大簡化工藝，降低成本，增加安全性。
2.加入PCl3作輔助氯化試劑，PCl3比POCl3更容易發(fā)生氯代反應(yīng)，可以加快反應(yīng)，使反應(yīng)物BMZ反應(yīng)完全，反應(yīng)中也產(chǎn)生HCl，可以抑制二聚體產(chǎn)生，我們通過HPLC監(jiān)測(cè)原合成路線反應(yīng)體系中二聚體含量多達(dá)30～40％，而改進(jìn)后新工藝反應(yīng)體系中二聚體含量可控制在3％以下，這樣提高了收率。
3.POCl3既作溶劑又作氯化試劑，過量的POCl3可以蒸出回收重新利用。
綜上所述，BMZ由一個(gè)炒制的過程加入一種合適的溶劑(乙二醇)，并通氮?dú)獗Ｗo(hù)，不僅可以使該工藝在反應(yīng)釜中方便操作，且將收率由原來的30～40％大幅度提高到90％以上，省去了用大量溶劑的繁瑣的后處理過程，使成本大為降低。另外，將制備BI的原工藝改為加入三氯化磷為輔助氯化劑，取代了原工藝中較麻煩的通入氯化氫氣體的操作步驟，不僅縮短了反應(yīng)時(shí)間，且將該工藝的收率由平均27.87％提高到60％以上，產(chǎn)品品質(zhì)也有大幅度提高，含量由原來的75％左右提高到91％左右，為后一步反應(yīng)及產(chǎn)品純化打下了基礎(chǔ)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1第一步環(huán)合反應(yīng)制備中間體苯并咪唑-2-酮(BMZ)在5升四口瓶上，配電熱套、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、冷凝管、通氮管和導(dǎo)氣管。取700g鄰苯二胺和440g尿素于反應(yīng)瓶，加入乙二醇1200mL，通入氮?dú)廒s盡空氣，攪拌升溫，在130～140℃反應(yīng)約1小時(shí)(大量放出氨氣)，然后升溫至150～170℃反應(yīng)7小時(shí)(平緩放出氨氣)，冷卻至40～50℃，加入95％的乙醇約500mL，攪拌10分鐘，再加入2000mL水，繼續(xù)攪拌30分鐘。抽濾，濾餅水洗三次(每次1000mL)，95％乙醇洗三次(每次800mL)，裝盤，烘干，稱重。
第二步氯代反應(yīng)制備2-氯苯并咪唑(BI)在2升四口瓶配電熱套、溫度計(jì)、機(jī)械攪拌、冷凝管、干燥管、導(dǎo)氣管、尾氣吸收瓶。將100g BMZ和700mL三氯氧磷混合于反應(yīng)瓶中，加熱至107℃左右，回流約15分鐘，固體大部分溶解，然后開始滴加三氯化磷，約1小時(shí)滴加完畢。滴畢，停止加熱，快速冷卻到室溫，減壓蒸餾，蒸出大部分三氯氧磷。然后將反應(yīng)瓶置于冰水浴中，攪拌下向反應(yīng)瓶中加入100mL乙睛(冰水浴冷卻過的)，使固體分散，加入冰水800mL攪拌1小時(shí)以上，抽濾，濾液加濃氨水約250mL調(diào)PH＝5～6。冰水浴冷卻半小時(shí)以上，抽濾，得2-氯苯并咪唑(BI)。
權(quán)利要求
1.一種制備2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，由以下步驟組成(A)鄰苯二胺和尿素反應(yīng)得苯并咪唑-2-酮(BMZ)；(B)苯并咪唑-2-酮(BMZ)和三氯氧磷反應(yīng)，隨后加入三氯化磷；(C)B反應(yīng)液中加入乙睛，反應(yīng)后得2-氯苯并咪唑(BI)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于，步驟(A)的方法是，取鄰苯二胺和尿素，加入溶劑，通入保護(hù)氣體，攪拌升溫，反應(yīng)1～2小時(shí)，然后再次升溫，反應(yīng)7～8小時(shí)，冷卻，加入乙醇，攪拌，再加入水，繼續(xù)攪拌，抽濾，濾餅采用水和乙醇洗，烘干，即得中間體苯并咪唑-2-酮(BMZ)；步驟(B)的方法是，將步驟(A)所得的BMZ和三氯氧磷混合，加熱，回流約10～20分鐘，然后開始滴加三氯化磷，約0.5～1.5小時(shí)滴加完畢，滴畢，停止加熱，冷卻至室溫，減壓蒸餾后置于冰水浴中；步驟(C)的方法是，上述反應(yīng)液中加入乙睛，加入冰水?dāng)嚢?.5～2.5小時(shí)以上，抽濾，濾液加濃氨水調(diào)PH，抽濾，得2-氯苯并咪唑(BI)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步驟(A)中所用的溶劑為乙二醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步驟(A)中所用的保護(hù)氣體為氮?dú)狻?br> 5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步驟(A)中攪拌升溫至130～140℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步驟(A)中再次升溫至150～170℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步驟(B)中BMZ和三氯氧磷混合加熱至104～110℃。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備2-氯苯并咪唑(BI)的合成方法，其特征在于步驟(C)中濃氨水調(diào)PH至4～7。
全文摘要
本發(fā)明涉及以鄰苯二氨的鹽酸鹽為原料制備2－氯苯并咪唑化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D235/00GK1486981SQ0213080
公開日2004年4月7日 申請(qǐng)日期2002年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月30日
發(fā)明者呂新波, 楊國軍, 范榮 申請(qǐng)人:天津天士力集團(tuán)有限公司