專利名稱：：新的雜芳基取代的苯并唑類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：途。此外，本發(fā)明涉及新穎的雜芳基取代的苯并唑衍生物，它們適合于對有生命的患者中的淀粉樣沉積物造影，還涉及它們的組合物、使用方法和制備這類化合物的過程。更具體而言，本發(fā)明涉及體內(nèi)對腦中淀粉樣沉積物造影的方法，以便阿爾茨海默氏病的死前"^斷以及^^測阿爾茨海默氏病治療劑的臨床功步丈。
背景技術(shù)：
：淀粉樣變性是未知原因的進(jìn)行性、不可治愈的代謝疾病，以蛋白質(zhì)在一個(gè)或多個(gè)器官或機(jī)體系統(tǒng)中的異常沉積為特征。淀粉樣蛋白例如是由機(jī)能障礙的骨髓制造的。淀粉樣變性發(fā)生在所蓄積的淀粉樣沉積物損害正常的機(jī)體功能之時(shí)，能夠?qū)е缕鞴偎ソ呋蛩劳觥＿@是一種罕見的疾病，每1，000,000人中發(fā)生約8例。它同等影響男性和女性，通常形成在40歲后。已經(jīng)鑒別了至少15種類型的淀粉樣變性。每一種都與不同種類蛋白質(zhì)的沉積物有關(guān)。淀粉樣變性的主要形式是原發(fā)系統(tǒng)性、繼發(fā)性和家族性或遺傳性淀粉樣變性。也存在另一種形式的淀粉樣變性，與阿爾茨海默氏病有關(guān)。原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性通常形成在50歲與60歲之間。美國每年新診斷約2,000例，原發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變性是這種疾病的最常見形式。它也被稱為輕鏈-相關(guān)性淀粉樣變性，其發(fā)生也可能與多發(fā)性骨髓瘤(骨髓癌)有關(guān)。繼發(fā)性淀粉樣變性是慢性感染或炎性疾病的結(jié)果。它經(jīng)常與家族性地中海熱(一種細(xì)菌感染，以寒戰(zhàn)、虛弱、頭痛和反復(fù)發(fā)熱為特征)、肉芽肺性回腸炎(小腸的炎癥)、何杰金氏病、麻風(fēng)、骨髓炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)。家族性或遺傳性淀粉樣變性是該疾病的唯一遺傳形式。它發(fā)生在大多數(shù)人種的成員中，每個(gè)家族都具有不同的癥狀模式和器官牽連。遺傳性淀粉樣變性被認(rèn)為是常染色體顯性的，這意味著僅需一個(gè)副本的有缺陷基因即可導(dǎo)致該疾病?；加屑易逍缘矸蹣幼冃缘母改傅暮⒆佑?0-50的形成該疾病的機(jī)會(huì)。淀粉樣變性能夠牽連機(jī)體中的任意器官或系統(tǒng)。心臟、腎臟、胃腸系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)是最經(jīng)常受到影響的。其它常見的淀粉樣蓄積部位包括腦、關(guān)節(jié)、肝臟、脾臟、胰腺、呼吸系統(tǒng)和皮膚。阿爾茨海默氏病(AD)是癡呆的最常見形式，這是一種神經(jīng)疾病，以心智能力的喪失為特征，嚴(yán)重到足以干擾日常生活的正?；顒?dòng)，持續(xù)至少六個(gè)月，剛出生時(shí)不存在。AD通常發(fā)生在老年人中，以認(rèn)知功能衰退為突出特征，例如回憶、^^理和計(jì)劃。有二百萬至四百萬美國人患有AD;預(yù)計(jì)該數(shù)字到21世紀(jì)中葉在全部年齡段的人口中增長至多達(dá)一千四百萬。盡管很少人在四五十歲形成該疾病，不過AD主要影響老年人。AD影響65歲與74歲之間全部人口的約3。/。、75歲與84歲之間人口的約20%和85歲以上人口的約50%。女性患有AD略多于男性，即使考慮到女性趨于活得更長，因此女性在大多數(shù)患病年齡組中的比例更兩。淀粉樣A(3-肽在腦中的蓄積是所有形式AD的病理標(biāo)志。一般認(rèn)為，腦淀粉樣AP-肽的沉積是驅(qū)使AD發(fā)病的主要影響因素(HardyJandSelkoeD丄,Science.297:353-356，2002)。造影技術(shù)，例如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT),在監(jiān)測淀粉樣沉積物在腦中的蓄積和建立其與AD進(jìn)展的相互關(guān)系中是有效的。這些技術(shù)的應(yīng)用需要開發(fā)容易進(jìn)入腦和體內(nèi)選擇性結(jié)合淀粉樣沉積物的放射性配體。存在對于淀粉樣物結(jié)合性化合物的需求，它們是無毒的，能夠跨越血-腦屏障，所以能夠用在診斷中。此外，重要的是通過測量AD斑塊水平的變化而測量對AD患者給予治療的效果，能夠監(jiān)測所述治療的功效。積物親和性高和腦進(jìn)入程度高與速率快以外，還包括對正常組織的非特異性結(jié)合低和從中廓清迅速。這些性質(zhì)普遍依賴于化合物的親脂性。TZDM是一種苯并漆唑化合物，一般認(rèn)為其在對體內(nèi)淀粉樣沉積物造影方面是不理想的的，這歸咎于其與正常組織的高非特異性結(jié)合。相應(yīng)的苯并噁唑類似物IBOX具有相對更高的腦進(jìn)入率，以及從正常腦組織中相對更快的廓清率，因此相對于TZDM具有改善(Zhuang等.Nucl.Med.Biol.2001，28,887)。在部分程度上基于與相關(guān)類似物相比相對高的正常腦組織廓清率，從中選擇["C]PIB進(jìn)一步在人類受治療者中評價(jià)(Mathis"a/.J.Med.Chem.2003,46，2740)。隨后，借助PET技術(shù)進(jìn)行關(guān)于["C]PIB用于在人體內(nèi)檢測淀粉樣沉積物的研究(Klunk"AnnNeurol.2004,55,306)。在這項(xiàng)研究中，與健康對照相比，在被診斷為AD的受治療者中觀察到在有關(guān)腦區(qū)保留顯著更高的["C]PIB。相關(guān)的方法和衍生物-故描述在WO2002/16333和WO2004/08319中。存在對于改進(jìn)化合物的需求，目的是獲得足夠高的信噪比，以便詳細(xì)檢測所有腦區(qū)中的淀粉樣沉積物，并且提高涉及藥物治療的淀粉樣斑塊負(fù)載定量研究的可靠性。本發(fā)明提供雜芳基取代的苯并。惡唑衍生物，它們擁有這類優(yōu)于已知苯并p塞唑衍生物的意外改進(jìn)，尤其有利地提供低的非特異性結(jié)合和迅速的腦廓圖1.竟?fàn)幮越Y(jié)合:剩余卩H]PIB活性("。/?；钚?)對本發(fā)明非標(biāo)記化合物("化合物對數(shù)值(logcompound)")。竟?fàn)幮越Y(jié)合測定中采用化合物2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并魂、唑-6-醇。圖2.飽和度結(jié)合(saturationbinding):飽和度試驗(yàn)的例子增加與合成的A(31-40原纖維特異性結(jié)合的化合物的濃度。飽和度實(shí)驗(yàn)中采用化合物[N-曱基-3H3]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇。插入的圖同樣實(shí)驗(yàn)的斯卡恰特圖。圖3.死后人AD腦中淀粉樣斑塊的結(jié)合死后人腦組織中淀粉樣蛋白結(jié)合的例子，使用(A)10nM[N-曱基」H3]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并口惡唑-6陽醇或(B)10nM[3H]-BO。圖4.非特異性淀粉樣蛋白結(jié)合的定量比較圖解說明測量結(jié)合密度的外周區(qū)域，其中灰質(zhì)區(qū)域?yàn)榈矸蹣影邏K的區(qū)域，白質(zhì)區(qū)域?yàn)椴缓矸蹣影邏K的區(qū)域。圖5.死后人腦組織切片中非特異性淀粉樣蛋白結(jié)合的定量比較，采用化合物[N-f差」H3]-2-(6-甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并碌'唑-6-醇和化合物[SH]-BO進(jìn)行。(A)柱形圖顯示了lOnM化合物[N-f差」H3]-2-(6-曱基氨基-吡啶—3-基)-苯并噁哇-6-醇(黑柱形)和10nM化合物[SH]-BO(白柱形)非特異性結(jié)合的量(白質(zhì)區(qū)域)。(B)柱形圖顯示了10nM的化合物[N-^^-3H3]-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并噁唑-6-醇(黑條形)和10nM化合物[3H]-BO(白條形)灰質(zhì)結(jié)合與白質(zhì)結(jié)合的比例，其作為背景比例的信號(hào)表征。圖6.體內(nèi)給予化合物后在轉(zhuǎn)基因(APP/PS1)小鼠腦中的結(jié)合其為放射自顯影圖，表明體內(nèi)給予(lmCi,靜脈注射)氚標(biāo)記的本發(fā)明化合物[N-曱基」H3]-2-(6-甲基氨基-p比啶-3-基)-苯并噁哇-6-醇后，在APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因鼠腦切片中出現(xiàn)的標(biāo)記。所述腦切片暴露在未清洗(A)中或清洗的氨基丁三醇?jí)A⑧緩沖液中(pH7.4)(B)中。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了測量對AD斑有直接或間接作用的化合物或治療效果的方法，其通過測定AD斑水平的變化進(jìn)行。本發(fā)明第一方面提供游離堿形式的式Ia化合物，其可藥用的鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物，Rl選自氫、卣素、C"6烷基、d—6氟代烷基、-C,.3亞烷基OC,.3烷基、亞烷基Od.3氟代烷基、-d.3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1.3烷基、-Cw亞烷基N(d—3烷基)2、-d.3亞烷基NHd.3氟代烷基、-C,.3亞烷基N(d.3氟代烷基)2、-C1.3亞烷基N(C1.3烷基)C1.3氟代烷基、羥基、Cw烷氧基、d—6氟代烷氧基、氨基、NHC,—3烷基、-NHCw氟代烷基、-N(d.3烷基)2、-N(d.3氟代烷基)2、-N(d.3烷基)C,.3氟代烷基、_0((:0)(:1.3烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)d.3烷氧基、NH(CO)Cw氟代烷氧基、-麗802(:1-3烷基、-NHSC^Cw氟代烷基、-(co)Cw烷基、-(<:0)(:1.3氟代烷基、-(co)c,-3烷氧基、-(co)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-((30)>^((:1.3烷基)2、-(CO)N(d.3氟代烷基)2、-(CCONCd—3烷基)C,.3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、硝基和氰基；R2選自氫、氟、溴、碘、d-6烷基和Cw氟代烷基，-(31-3亞烷基0<:1-3烷基、-C,.3亞烷基Od-3氟代烷基、-d.3亞烷基NH2、-d_3亞烷基NHd.3烷基、-C1.3亞烷基N(C1-3烷基)2、《1-3亞烷基麗(:1-3氟代烷基、-d-3亞烷基N(Cw氟代烷基)2、《1-3亞烷基^(31-3烷基)(^1-3氟代烷基、羥基、Cw烷氧基、C,-6氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(C,-3烷基)2、-N(d-3氟代烷基)2、^((31.3烷基)(1-3氟代烷基、-NH(CO)d-3烷基、-NH(CO)C,.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷氧基、-麗(<:0)(:1-3氟代烷氧基、-NHS02d.3烷基、-麗802(31.3氟代烷基、-(00)(:1.3烷基、-(CO)Cw氟代烷基、-(CO)Cw烷氧基、-(CO)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHCm氟代烷基、-(CO)N(d.3烷基)2、-(CO)N(d.3氟代烷基)2、-(CO)N(C,-3烷基)d-3氟代烷基、-(CO)N(C4.6亞烷基)、-(CO)N(C4—6氟代亞烷基)和氰基；Q為含氮的芳族雜環(huán)基團(tuán)，選自Q1至Q5;Q1為含有1或2個(gè)N原子的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中X,、X2、X3和X4獨(dú)立的選自N或C;其中X,、X2、X3和X4中有1或2個(gè)為N，其余為C,其中當(dāng)X,原子為C時(shí)，所述C任選地被R4取代；其中當(dāng)原子X2為C時(shí)，所述的C任選地被R5取代；R3選自氟、溴、碘、C，4烷基、d-4氟代烷基、-(31-3亞烷基0^3烷基、-Cw亞烷基Od.3氟代烷基、-(^-3亞烷基>^2、-Cw亞烷基NHCw烷基、-Cw亞烷基N(d-3烷基)2、-(31-3亞烷基雨<:1_3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1.3亞烷基N(C1.3烷基)C1.3氟代烷基、羥基、CM烷氧基、d-4氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-固(:1.3氟代烷基、"N(d.3烷基)2、-N(Cw氟代烷基)2、^巾-N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-麗(0).3亞烷基)02、-:^(0)-1烷基)1^:()-1烷基)2、-N(C(M烷基)OC(M烷基、-NC,.3烷基(CO)Q.3烷基、-腿(0))(:1.3烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)Cw烷基、-(CO)Cw氟代烷基、-(CO)Cw烷氧基、-((20)<:1.3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHd-3烷基、-(CO)NHC,.3氟代烷基、-(CO)N(C,.3烷基)2、-(CO)N(Cw氟代烷基)2、-(CO)N(C,-3烷基)Cw氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、-(CO)G2、-(CO)NH2G2、SCw烷基、SCw氟代烷基、S02NH2、SOzNHCw烷基、S02NHd.3氟代烷基、S02N(d.3烷基)2、S02N(Cw氟代烷基)2、S02N(d-3烷基)Cw氟代烷基、氰基和G1，其中G1為卜N\G1X5選自0、-NH、-Nd.3烷基和-Nd.3氟代烷基；G2為苯基或5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述苯基或5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自氟、溴、碘、曱基和曱氧基的取代基取代；R4選自氟、溴、碘、Cm坑基、d—4氟代烷基、C,4烷氧基、CM氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基和-NHd.3氟代烷基；R5選自氟、溴、碘、CM烷基、CM氟代烷基、CM烷氧基、CM氟代烷氧基、氨基、-畫(^1.3烷基和-腿(1-3氟代烷基；R6選自氬、Cm坑基、CM氟代烷基和-(CO)d-4烷氧基；R7選自氫、氟、溴、碘、CM烷氧基和CM氟代烷氧基；并且式Ia中的一個(gè)或多個(gè)原子任選為可檢測的同位素；條件如下當(dāng)R1和R2均為H,并且X2和X4均為N時(shí)，R3不為-NH(C(M亞烷基)G2、Gl、氯、羥基、SCH3、-NHC(M烷基、-N(d.2烷基)2、-NmfflM^NHOH;當(dāng)R1和R2均為H,并且X2和X4之一為N、另一個(gè)為C時(shí)，R3不為氯、羥基或曱基；當(dāng)R3為氨基，并且X2和X4均為N時(shí)，R1或R2不為曱基、乙基、氯或溴；所述化合物不為2-(5-氨基吡啶-2-基)-l,3-苯并碌、哇-6-胺；5-(6-曱基-1，3-苯并噁峻-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-曱氧基-1,3-苯并。惡峻-2-基)-iV-苯基嘧啶-2-胺；2-(5-曱基吡啶-2-基)-l,3-苯并噁唑；或5一甲基-2-(6-曱基吡啶-3-基)-1,3-苯并噁唑。本發(fā)明一方面提供游離堿形式的式I化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物，Rl選自氫、鹵素、C，—6烷基、CV6氟代烷基、-d.3亞烷基OCw烷基、-Cw亞烷基OCw氟代烷基、《1.3亞烷基1^2、-Cw亞烷基NHCw烷基、-Cw亞烷基N(d.3烷基)2、-Cw亞烷基NHCL3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-<:1.3亞烷基1^((:1.3烷基)(:1_3氟代烷基、羥基、Cw烷氧基、c^氟代烷氧基、氨基、-NHd.3烷基、-NHCw氟代烷基、->^((:1.3烷基)2、-N(C!-3氟代烷基)2、-N(C,.3烷基)d.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)d.3烷氧基、-NH(CO)Cw氟代烷氧基、"NHS02d.3烷基、-NHS02C,.3氟代烷基、-(co)Cw烷基、-(0))<:1.3氟代烷基、-(co)d.3烷氧基、-(co)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHd.3烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-(CO)N(d-3烷基)2、-(CCONCd—3氟代烷基)2、-(CO)N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、硝基和氰基；R2選自氫、氟、溴、碘、C^烷基、C,，6氟代烷基、-Cw亞烷基OCw烷基、-c,.3亞烷基od-3氟代烷基、-d-3亞烷基NH2、-(:1.3亞烷基麗(:1.3烷基、-d-3亞烷基N(C,—3烷基)2、-Cw亞烷基NHCw氟代烷基、《1.3亞烷基>1((:1_3氟代烷基)2、-C1-3亞烷基N(C1.3烷基)C1.3氟代烷基、羥基、C!-6烷氧基、d-6氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-腿(:1.3氟代烷基、->^((:1.3烷基)2、-n(Cw氣代烷基)2、-N(d.3烷基)CL3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)Cw烷氧基、-NH(CO)Cw氟代烷氧基、-NHS02d.3烷基、-NHSOsCw氟代烷基、-(0))0:1.3烷基、-(co)Cw氟代烷基、-(co)Cw烷氧基、-(co)Cw其中氟代烷氧基、-(CO)NH2、-((30)腿(:1.3烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-(co)n(c,—3烷基)2、-(<:0)^(:1_3氟代烷基)2、-(00戸((1.3烷基)(1.3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)和氰基；R3選自卣素、CM烷基、C,4氟代烷基、-(31.3亞烷基0(:1.3烷基、-Cw亞烷基OC,.3氟代烷基、-(:1.3亞烷基麗2、-C,.3亞烷基NHC,.3烷基、-Ci-3亞烷基N(Cw烷基)2、-d.3亞烷基NHQ.3氟代烷基、-(31-3亞烷基>^((:1.3氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(Cw烷基)Cw氟代烷基、羥基、Q—4烷氧基、CM氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHd.3氟代烷基、-N(C1.3烷基)2、-N(d.3氟代烷基)2、-N(CN3烷基)Cw氟代烷基、-腿(0)_3亞烷基)02、-N(C().1烷基)N(C(M烷基)2、-N(Qm烷基)OCo.,烷基、^(^1.3烷基((:0)(:1.3烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)Cw烷基、-(CO)Cw氟代烷基、-(CO)d.3烷氧基、-((30)(:1.3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC!.3烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-(co)N(d-3烷基)2、-(co)N(c1.3氟代烷基)2、-(<:0^((:1.3烷基)(1-3氟代烷基、-(CO)N(C4.6亞烷基)、-(CO)N(C4.6氟代亞烷基)、-(CO)G2、-(CO)NH2G2、SC，.3烷基、SC,—3氟代烷基、S02NH2、S02NHCw烷基、S02NHCw氟代烷基、S02N(C,.3烷基)2、S02N(d-3氟代烷基)2、S02N(d-3烷基)d-3氟代烷基、氰基和Gl,其中G1為Xs選自O(shè)、-NH、^<:1.3烷基和-^^1.3氟代烷基；G2為苯基或5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述苯基或5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自氟、溴、碘、曱基和曱氧基的取代基取代；Q為含有1或2個(gè)N原子的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中X,、X2、X3和X4獨(dú)立的選自N或C;其中X,、X2、X3和X4中有1或2個(gè)為N,其余為C,當(dāng)X"X2、X3或X4原子為C時(shí)，與該原子相連的取代基為氫；并且式I中一個(gè)或多個(gè)原子任選為可檢測的同位素；條件是當(dāng)R1和R2均為H，并且X2和X4均為N時(shí)，R3不為-NH(Q)。亞烷基)G2、Gl、氯、羥基、SCH3、-NHQM烷基、-N(d.2烷基)2、-^1^2或]^011;當(dāng)R1和R2均為H，并且X2和X4之一為N，另一個(gè)為C時(shí)，R3不為氯、羥基或甲基；當(dāng)R3為氨基，并且X2和X4均為N時(shí)，R1或R2不為曱基、乙基、氯或溴；所述化合物不為2-(5-氨基吡啶-2-基)-1,3-苯并碌、峻-6-胺；5-(6-曱基-l,3-苯并。惡峻-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-曱氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)-,苯基嘧啶-2-胺；2-(5-曱基吡啶-2-基)-l,3-苯并碌-唑；或5-曱基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-l,3-苯并碌、唑?；衔?-(5-氨基吡啶-2-基)-l,3-苯并。惡峻-6-胺，5-(6-曱基-l,3-苯并。惡峻-2-基)嘧啶-2-胺，5-(6-甲氧基-l，3-苯并。惡唑-2-基)-7V-苯基嘧啶-2-胺，2-(5-曱基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁哇和5-曱基-2-(6-曱基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唾具有以下結(jié)構(gòu)，并且已被在先公開用于其它用途，見JP1988/094248;Yoshino爭.J.Med.Chem.1989，32，1528;Yamaguchi爭.NipponKagakuKaishi1973，5,991;Thakak爭.J.Ind.Chem.Soc.1984，61，550;Mamyama爭.KogyoKagakuZasshi1965,68，2423和Jayanth爭.Ind.J.Chem.1973，11，1112。2-(5-氨基吡啶-2-基)-1，3-苯并。惡唑-6-胺2-(5-曱基吡梵-2-基)-l,3-幕并碌.峻5-(6-曱基-1,3-笨并碌.唑-2-基)嘧啶-2-胺5-曱基-2-(6-曱基。比咬-3-基)-1,3-笨并。惡唑5-(6-曱氧基-1，3-笨并。惡峻-2-基)-W-苯基嘧啶-2-胺本發(fā)明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R1選自氫、鹵素、Cw烷基、C6氟代烷基、羥基、d—6烷氧基、Cw氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(d-3烷基)2、-NHCCCOd.^^^l^-NH(CO)Cw氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHC,.3烷基、-(0))雨(31.3氟代烷基和-((^0)(:1.3烷氧基。本發(fā)明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R1選自氟、溴、碘、曱基、C,-6氟代烷基、羥基、Cw烷氧基、d—6氟代烷氧基、-NHCw烷基、-NHCN3氟代烷基、-(co)nh2、-(<:0)^1(:1.3氟代烷基和_((:0)(:1-3烷氧基。本發(fā)明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R1選自羥基、-(CO)Cw烷氧基和d-6烷氧基，所述的d-6烷氧基為曱氧基。本發(fā)明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R2選自氫、氟、溴、碘、d—6烷基、C,—6氟代烷基、羥基、C,-6烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(d.3烷基)2、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-(CO)NH2、-(00)順(^-3烷基和-((:0)麗(^-3氟代烷基。本發(fā)明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R2選自氫、氟、溴、碘、曱基、C,-6氟代烷基、羥基、C^烷氧基，所述C,—6烷氧基為曱氧基、-NHCw烷基和-(CO)NH2。本發(fā)明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R2為氫。本發(fā)明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中Q為Q1。本發(fā)明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R3選自氟、溴、碘、羥基、c,—4烷氧基、d—4氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(Cw烷基)2、-NCw烷基(CO)Cw烷基、-風(fēng)(:1.3氟代烷基)2、-N(CL3烷基)C,.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-(CO)NH2、-((30)麗(1.3烷基、-(CO)NHCw氟代烷基和G1，其中X5選自0、-NH、-NMe和-NCw氟代烷基。本發(fā)明另一方面提供了式I或Ia的化合物，其中R3選自氟、溴、d-4烷氧基、d—4氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(d.3烷基)2、-NCw烷基(CO)Cw烷基、-(CO)NH2、-(00)聖01.3氟代烷基和01,其中G1為并且Xs為O。在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自CM烷氧基、CM氟代烷氧基、-NHCw烷基、-風(fēng)(1.3烷基)2、-腿(1.3氟代烷基和-:^(:1_3烷基((:0)(31.3烷基。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I或Ia的化合物，其中Q為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X,和X2獨(dú)立的選自N或C,其中X!和X2之一為N，其余X!、X2、X3和X4為C。在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，Ql為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X2為N,X,、X3和X4為C。在這方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，Ql為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X4為N,X!、X2和X3為C。在這方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，Ql為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X3為N,X"X2和X4為C。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I或Ia的化合物，其中Q為嘧啶環(huán)基團(tuán)，其中X2和X4為N,X!和X3為C。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I或Ia的化合物，其中R5選自氟和Q-4烷基。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I或Ia的化合物，其中Rl為羥基或d-6烷氧基，所述d—6烷氧基為曱氧基；R2為氫，R3選自CM烷氧基、d-4氟代烷氧基、-NHCw烷基、-風(fēng)(^.3烷基)2、-順(^-3氟代烷基和-NCw烷基(CO)d.3烷基；Q為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中Xi和X2獨(dú)立的選自N或C，并且其中X!和X2之一為N，其余X,、X2、X3和X4為C。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ia的化合物，其中Q選自Q2、Q4和Q5。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ia的化合物，其中Q為Q5，Rl為Cw烷氧基，所述Cw烷氧基為曱氧基，R2為氫。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ia的化合物，其中Q為Q4，Rl為C,-6烷氧基，所述CL6烷氧基為曱氧基，R2為氫，R6為(CO)C,4烷氧基，R7為d—4烷氧基。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ia的化合物，其中Q為Q2，Rl為C!-6烷氧基，所述Cw烷氧基為曱氧基，R2為氫。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了游離堿形式的式I或Ia化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物，其選自5—(6-曱氧基-1，3-苯并碌、哇-2-基)-N，N-二曱基吡啶-2-胺；2-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噁峻-6-醇；5-(6-甲氧基-1,3-苯并。惡峻_2-基)-訃曱基吡啶-2_胺；5-(6-曱氧基-1，3-苯并噁峻-2-基)-N,N-二曱基吡啶-2-胺；N-[5-(6-曱氧基—l,3-苯并噁哇-2-基)吡啶-2-基]-N-曱基乙酰胺；2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并。惡唑-6-醇；-[5-(6-曱氧基-苯并噁峻-2-基)-吡啶-2-基]-二曱基-胺；-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并。惡峻-6-醇；-[5-(6-曱氧基-苯并噁哇-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-胺；-[5-(6-曱氧基-苯并。惡峻-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-胺；-2-(6-曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并碌、峻-6-醇；5-(5-曱氧基-l，3-苯并碌-唑-2-基)-N，N-二曱基吡啶-2-胺；2-[6-(二甲基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噁哇-5-醇；5-(6-曱氧基-1，3-苯并噁峻-2-基)-N，N-二曱基嘧啶-2-胺；2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并。惡峻-6-醇；2-(6-溴代吡啶-3-基)-6-甲氧基-l,3-苯并噁唑；2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-6-曱氧基-1,3-苯并碌、哇；2-(5-溴代吡啶-2-基)-6-曱氧基-1，3-苯并口惡唑；5-(6-曱氧基-1，3-苯并。惡唑-2-基)吡啶-2-胺；N-(2-氟代乙基)-5-(6-甲氧基-1,3-苯并。惡峻-2-基)吡啶-2-胺；5-(6-甲氧基-1，3-苯并。惡唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(2-氟代乙基)-5-(6-曱氧基-l,3-苯并。惡哇-2-基)嘧啶-2-胺；-2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-苯并噁哇-6-醇；5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁峻-2-基)^-曱基嘧啶-2-胺；2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑-6-醇；2-(6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基)-l,3-苯并。惡峻；6-曱氧基-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯并。惡峻；2-(苯并呋喃-2-基)-6-曱氧基-苯并碌-口坐；5-曱氧基-2-(6-曱氧基苯并。惡唑-2-基)P引哚-1-羧酸叔丁基酯；2-(6-氟代-5-曱基-吡啶-3-基)-6-曱氧基-苯并。惡唑；2-(5-氟代-6-曱氧基-吡啶-3-基)-6-甲氧基-苯并噁峻；2-(1H-吲哚-5-基)-6-曱氧基-苯并碌-哇；5-(6-曱氧基-l，3-苯并。惡哇-2-基)-2-氟代吡啶；2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l,3-苯并碌、唑-6-羧酸曱基酯;和2-{6-[(2-氟代乙基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-苯并噁峻-6-醇。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ia的化合物，其中所述化合物包含一個(gè)選自下列的原子"C、18F、1231或1251，其中R1和R2中之一為羥基、碘、1231、1251或["<:]曱氧基，另一個(gè)為H;R3選自-NHMe、-NMe2、-腿"0!3、-N(Me)"CH3、畫NHCH2CH2"F和OCH2CH218F。Q為Ql,其中X2和X4獨(dú)立的選自N或C,并且其中X,和X3為C。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I的化合物，其中所述化合物包含一個(gè)選自下列的原子"C、123成1251,其中R1和R2中有一個(gè)為羥基、碘、1231、^I或rc]甲氧基，另一個(gè)為H;R3選自-N固e、-NMe2、-NHUCH^-NCMerCH^Q為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X3和X4獨(dú)立的選自N或C，其中X3和X4之一為N，其余X,、X2、X3和X4為C。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I或Ia的化合物，其中Rl的一個(gè)或多個(gè)原子為放射性標(biāo)記的原子。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I或Ia的化合物，其中R2的一個(gè)或多個(gè)原子為放射性標(biāo)記的原子。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I或Ia的化合物，其中R3的一個(gè)或多個(gè)原子為放射性標(biāo)記的原子。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I或Ia的化合物，其中所述的放射性標(biāo)記的原子選自3H、18F、19F、"C、13C、14C、75Br、76Br、12°I、123I、125沐13'1。在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述放射標(biāo)記的原子選自311、18F、19F、"C、"C和1231。在這方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述放射標(biāo)記的原子選自1231、"F和"C。在這方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述放射標(biāo)記的原子為"C。在這方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述放射標(biāo)記的原子為"F。在這方面的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述;j丈射標(biāo)記的原子為1231。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了游離堿形式的式Ib化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物R10H(lb)其中，Z為含有1或2個(gè)N原子的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中X6、X7和Xs獨(dú)立的選自N或C;其中X。X7和Xs中有l(wèi)或2個(gè)為N，其余為C，其中當(dāng)X6為C是，所述C任選地被R9取代；R8選自O(shè)Si(G3)3、OCH2G4、OG5、H、溴、氟、羥基、曱氧基、Sn(CM烷基)3、-N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基；R9選自H、溴、氟、Sn(CM烷基)3、-N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基;R10選自氨基、曱基氨基、-NH(CH2)2-4G7、二曱基氨基、曱氧基、羥基、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2-4G7和0(CH2)2—4G7;Rll選自O(shè)Si(G3)3、OCH2G4、OG5、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2-4G7、H、溴、氟、羥基、曱氧基、Sn(C,-4烷基)3、-N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基;G3選自CM烷基和苯基；G4選自2-(三曱基曱硅烷基)乙氧基、Cw烷氧基、t(Cw烷氧基)乙氧基、C,.3烷硫基、環(huán)丙基、乙烯基、苯基、乂六曱氧基苯基、命-硝基苯基和9-蒽基；G5選自四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰曱基、4-溴苯曱酰曱基、環(huán)己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2,2,2-三氯乙基羰基和三苯基曱基；IG6+為一種碘絲鹽的成分，其中碘原子為高價(jià)，并且?guī)в姓姾桑珿6為苯基，任選被一個(gè)選自甲基和溴的取代基所取代；G7選自溴、碘、OS02CF3、OS02CH3和OS02苯基，所述苯基任選地被曱基或溴取代；關(guān)于式Ib，一個(gè)或多個(gè)選自R8、R9、R10和R11的取代基為選自如下的官能團(tuán):溴、氟、羥基、Sn(CM烷基)3、-N(CH3)3+、IG6+、N2+、硝基、氨基、曱基氨基、-NH(CH2)2—4G7、-(CO)NH(CH2)2—4G7和0(CH2)2—4G7;本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ib的化合物，其中R8為H;R9為H;R10選自氨基、曱基氨基、二甲基氨基、-NH(CH2)2.4G7、曱氧基、羥基、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2—4G7和0(CH2)2—4G7，Rll選自O(shè)Si(CH3)2C(CH3)3、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2-4G7、H、氟、羥基、甲氧基、Sn(d-4烷基)3和N2+。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ib的化合物，其中X6和X7為C，Xs為N。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ib的化合物，其中Z為吡啶環(huán)基團(tuán)，Xs和Xs為C，并且其中X7為N。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ib的化合物，其中X6和Xs為N,并且其中X7為C。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ib的化合物，其選自2-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并碌-哇-6-醇；5-(6-甲氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺；2-[6-(曱基氨基)p比啶-3-基]-l，3-苯并。惡唑-6-醇；2-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噁峻-5-醇；2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l,3-苯并碌、峻-6-醇；2-(6-溴吡啶-3-基)-6-曱氧基-l,3-苯并碌、峻；2-(5-溴吡啶-2-基)-6-曱氧基-l，3-苯并。惡峻；5-(6-曱氧基-1,3-苯并碌、峻_2-基)吡啶-2-胺；5-(6-曱氧基-l，3-苯并。惡唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-曱氧基-l,3-苯并碌、哇-2-基)-N-曱基嘧啶-2-胺；2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并。惡哇-6-醇；2-(6-氟-5-曱基-吡啶-3-基)-6-曱氧基-苯并噁峻；2-(lH-吲哚-5-基)-6-甲氧基-苯并碌-唾；5-(6-曱氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)-2-氟吡啶；2-(6-氨基吡啶-3-基)-l，3-苯并。惡唑-6-醇；5-(6-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1,3-苯并碌、口坐-2-基)吡啶-2-胺；[5-(6-甲氧基-l，3-苯并。惡哇-2-基)嘧啶-2-基]氨基曱酸叔丁基酯；和[5-(6-曱氧基-1,3-苯并碌-哇-2-基)吡啶-2-基]氨基曱酸叔丁基酯。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式Ib化合物在制備標(biāo)記的化合物(labeledcompound)的方法中作為合成前體的用途，其中所述的標(biāo)記由一個(gè)["C]曱基構(gòu)成。作為合成前體的用途，其中所述的標(biāo)記由一個(gè)，原子構(gòu)成。為合成前體的用途，其中所述的標(biāo)記由一個(gè)選自，1、1231、1251和1311的原子構(gòu)成。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了藥物組合物，其包含式I或Ia的化合物以及可藥用的載體。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于對淀粉樣沉積物體內(nèi)造影的藥物組合物，其包含式I或Ia的化合物以及可藥用的載體。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了測定受試者淀粉樣沉積物的體內(nèi)方法，包括步驟(a)給予可檢測量的藥物組合物，其包含式I或Ia的化合物以及可藥用的載體；以及檢測該化合物與受試者體內(nèi)淀粉樣沉積物的結(jié)合。在這方面的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的檢測通過伽馬成像、^t共振成像和磁共振波譜分析進(jìn)行。本發(fā)明的另一個(gè)方面，所述的測定受試者淀粉樣沉積物的體內(nèi)方法中，所述受試者懷疑患有疾病或綜合征，其選自由阿爾茨海默氏病、家族性阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于治療的式I或Ia的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式I或Ia的化合物，其用于制備預(yù)防和/或治療阿爾茨海默氏病、家族性阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體的藥物。具體實(shí)施方式定義本文所用的"烷基"、"亞烷基"或"亞烷烴"單獨(dú)或者作為后綴或前綴旨在包括具有1至12個(gè)碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基團(tuán)，或者如果提供碳原子的指定數(shù)目，那么將具有該具體數(shù)量的碳原子。例如，"d-6烷基，，表示具有l(wèi)、2、3、4、5或6個(gè)碳原子的烷基。當(dāng)表示烷基的具體數(shù)字是整數(shù)O(零)時(shí)，氫原子作為該烷基位置的取代基。例如，"N(Co烷基)2"等價(jià)于"NH2"(氨基)。當(dāng)表示亞烷基或亞烷烴基團(tuán)的具體數(shù)字是整數(shù)O(零)時(shí)，價(jià)鍵連接該亞烷基或亞烷烴基團(tuán)所取代的基團(tuán)。例如，"NH(Co亞烷基)NH2"等價(jià)于"NHNH2"(肼基)。本文所用的由亞烷基或亞烷烴基團(tuán)連接的基團(tuán)打算連接于該亞烷基或亞烷烴基團(tuán)的第一和最后一個(gè)碳。在亞曱基的情況下，第一和最后一個(gè)碳是相同的。例如，"N(C4亞烷基)"、"N(C5亞烷基)"和"N(C2亞烷基)2NH"分別等價(jià)于吡咯烷基、哌咬基和哌溱基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。亞烷烴或亞烷基的實(shí)例包括但不限于亞曱基、亞乙基、亞丙基和亞丁基。本文所用的"烷氧基"或"烷基氧基"表示經(jīng)氧橋連接的具有所示碳原子數(shù)的如上所定義的烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、環(huán)丙基曱氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。與之相似，"烷硫基"或"硫代烷氧基"表示經(jīng)硫橋連接的具有所示碳原子數(shù)的如上所定義的烷基。本文所用的"氟代烷基"、"氟代亞烷基"和"氟代烷氧基"單獨(dú)或者作為后綴或前綴表示這樣的基團(tuán)，其中連接于相應(yīng)烷基、亞烷基和烷氧基的碳的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫被氟代替。氟代烷基的實(shí)例包括但不限于三氟曱基、二氟曱基、氟曱基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基和3-氟丙基。氟代亞烷基的實(shí)例包括但不限于二氟亞曱基、氟亞曱基、2,2-二氟亞丁基和2，2，3-三氟亞丁基。氟代烷氧基的實(shí)例包括但不限于三氟曱氧基、2,2，2-三氟乙氧基、3,3，3-三氟丙氧基和2,2-二氟丙氧基。本文所用的"芳族"表示具有一個(gè)或多個(gè)具有芳族特征(例如4n+2個(gè)離域電子)的不飽和碳環(huán)和包含至多約14個(gè)碳原子的烴基團(tuán)。另夕卜，"雜芳族"表示具有一個(gè)或多個(gè)具有芳族特征(例如4!1+2個(gè)離域電子)的不飽和環(huán)的基團(tuán)，所述環(huán)含有碳和一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如氮、氧或硫。本文所用的術(shù)語"芳基"表示由5至14個(gè)碳原子構(gòu)成的芳族環(huán)結(jié)構(gòu)。含有5、6、7或8個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)將是單環(huán)芳族基團(tuán)，例如苯基。含有8、9、10、11、12、13或14個(gè)碳原子的環(huán)結(jié)構(gòu)將是多環(huán)的，例如萘基。芳族環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置被取代，這類取代基如上所述。術(shù)語"芳基"也包括具有兩個(gè)或多個(gè)環(huán)的多環(huán)系統(tǒng)，其中兩個(gè)或多個(gè)碳是兩個(gè)鄰接環(huán)所共用的(這些環(huán)是"稠合環(huán)，，)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，例如其它環(huán)可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語鄰-、間-和對-分別適用于l,2-、1,3-和1，4-二取代的苯。例如，1,2-二曱基苯和鄰-二甲基苯是同義名稱。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"意圖包括飽和的環(huán)基團(tuán)，具有指定數(shù)目的碳原子。這些可以包括稠合或橋連的多環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基在它們的環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3至10個(gè)碳原子，更優(yōu)選地在環(huán)結(jié)構(gòu)中具有3、4、5或6個(gè)碳。例如，"C3-6環(huán)烷基"表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。本文所用的"面代基"或"卣素"表示氟、氯、溴和碘。"抗衡離子"用于表示小型帶負(fù)電的品種，例如氯離子、溴離子、氫氧根、乙酸根、硫酸根、曱苯磺酸根、苯磺酸根等。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)的"或"雜環(huán)"表示飽和、不飽和或部分飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)(另有規(guī)定除外)，含有3至20個(gè)原子，其中l(wèi)、2、3、4或5個(gè)環(huán)原子選自氮、硫或氧，除非另有指定，它們可以是與碳或氮連接的，其中-CH2-基團(tuán)任選地被-C(0)-代替；其中除非有相反規(guī)定，環(huán)氮或環(huán)硫原子任選地被氧化生成N-氧化物或S-氧化物，或者環(huán)氮任選地被季銨化；其中環(huán)-NH任選地被乙?；貂；谆蚣谆酋；〈?；一個(gè)環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)卣代基取代。不言而喻，若雜環(huán)基中的S與O原子總數(shù)超過l，則這些雜原子不是彼此相鄰的。如果所述雜環(huán)基是二環(huán)或三環(huán)的，那么至少一個(gè)環(huán)可以任選地為雜芳族或芳族環(huán)，只要至少一個(gè)環(huán)是非芳族的。如果所述雜環(huán)基是單環(huán)的，那么它必須不是芳族的。雜環(huán)基的實(shí)例包括但不限于哌啶基、-N-乙酰基哌咬基、-N-曱基哌啶基、-N-曱?；咪诨?、-N-甲磺?；咪诨⒏哌?。秦基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、四氫異喹啉基、四氬喹啉基、二氫吲哚基、四氫吡喃基、二氫-2H-吡喃基四氫呋喃基和2,5-二氧代咪唑烷基。本文所用的"雜芳基，，表示雜芳族雜環(huán)，具有至少一個(gè)雜原子環(huán)成員，例如硫、氧或氮。雜芳基包括單環(huán)和多環(huán)(例如具有2、3、或4個(gè)稠合環(huán))的系統(tǒng)。雜芳基的實(shí)例非限制性地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、口引咮基、吡咯基、。惡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并p塞唑基、異碌.唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、口引唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、。卡唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在有些實(shí)施方式中，雜芳基具有l(wèi)至約20個(gè)碳原子，在進(jìn)一步的實(shí)施方式中為約3至約20個(gè)碳原子。在有些實(shí)施方式中，雜芳基含有3至約14個(gè)、4至約14個(gè)、3至約7個(gè)或者5至6個(gè)成環(huán)原子。在有些實(shí)施方式中，雜芳基具有1至約4個(gè)、1至約3個(gè)或者1至2個(gè)雜原子。在有些實(shí)施方式中，雜芳基具有l(wèi)個(gè)雜原子。本文所用的詞語"保護(hù)基團(tuán)"表示臨時(shí)的取代基，它們保護(hù)潛在反應(yīng)性官能團(tuán)發(fā)生不需要的化學(xué)轉(zhuǎn)化。這類保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例分別包括羧酸的酯、醇的曱硅烷基醚、醛的縮醛和酮的縮酮。本文所用的"可藥用的"是指化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型，在合理健康醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的范圍內(nèi)，所述化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型適于與人類和動(dòng)物組織接觸，而沒有過多的毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/風(fēng)險(xiǎn)比率相稱。本文所用的"可藥用鹽，，表示所公開的化合物的衍生物，其中通過制備其酸或堿鹽來修飾母體化合物?？伤幱名}的實(shí)例包括但不限于堿性殘基、例如胺的礦質(zhì)鹽或有機(jī)酸鹽；酸性殘基、例如羧酸的堿性或有機(jī)鹽；等等?？伤幱名}包括母體化合物的常規(guī)無毒性鹽或季銨鹽，例如從無毒的無機(jī)或有機(jī)酸生成。例如，這類常規(guī)無毒的鹽包括從無機(jī)酸衍生的那些，例如鹽酸、磷酸等；和從有機(jī)酸制備的鹽，例如乳酸、馬來酸、檸檬酸、苯曱酸、曱磺酸等。本發(fā)明的可藥用鹽可以借助常規(guī)化學(xué)方法從含有堿性或酸性片段的母體化合物合成。一般而言，這類鹽可以如下制備，使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適當(dāng)堿或酸在水或有機(jī)溶劑或者二者的混合物中反應(yīng)；一般而言，使用非水性介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。本文所用的"體內(nèi)可水解的前體"表示含有羧基或羥基的式I化合物的體內(nèi)可水解(或可裂解)的酯，例如氨基酸酯、d-6烷氧基甲基酯(如曱氧基曱基)、C,—6烷酰氧基曱基酯(如新戊酰氧基曱基)、C3-s環(huán)烷氧基碳酰氧基Cu6烷基酯(如1-環(huán)己基碳酰氧基乙基)、乙酰氧基曱氧基或者氨基磷酸環(huán)狀酯。本文所用的"互變體"表示因氫原子的移行而平衡存在的其它結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，例如酮-烯醇互變，其中所得化合物具有酮和不飽和醇的性質(zhì)。本文所用的"穩(wěn)定的化合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"意味著化合物在分離后的穩(wěn)定程度足以從反應(yīng)混合物中純化和生成有效的治療或診斷劑。本發(fā)明的化合物還包括水合物和溶劑化物。本發(fā)明包括同位素-標(biāo)記的本發(fā)明化合物。"同位素標(biāo)記的"、"放射性標(biāo)記的"、"標(biāo)記的"、"可檢測的"或"可檢測的淀粉樣物結(jié)合的"的化合物或者"放射性配體"是這樣一種本發(fā)明化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的(即天然存在的)原子所代替或取代?？梢越Y(jié)合在本發(fā)明化合物中的適合的放射性核素(即"可檢測的同位素")包括但不限于&(也寫作D表示氘)、3H(也寫作T表示氚)、"C、13C、14C、13N、15，N、150、"0、'80、'8F、"S、J0C1、"Br、'〕Br、'。Br、〃Br、'"I、'"I、'Z〕I和1311。結(jié)合在這些放射性標(biāo)記的化合物中的放射性核素將依賴于該放射性標(biāo)記的化合物的具體應(yīng)用。例如，就體外斑塊或受體標(biāo)記和竟?fàn)帨y定而言，結(jié)合有3仏140戈1251的化合物一般將是最有用的。就體內(nèi)造影應(yīng)用而言，"C、13C、18F、l9F、12DI、l23I、131I、"Br或76Br—般將是最有用的。"有效量，，的實(shí)例包括能夠體內(nèi)對淀粉樣沉積物造影、產(chǎn)生就藥物用途而言可接受的毒性與生物利用度水平和/或防止與原纖維生成有關(guān)的細(xì)胞變性與毒性的量。17,18,18T35e36,82'75，76T77T123T124T125，p坐'使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明化合物可以用于測定動(dòng)物器官或機(jī)體區(qū)域、包括腦中一個(gè)或多個(gè)淀粉樣沉積物的存在、位置和/或數(shù)量。淀粉樣沉積物非限制性地包括A(3的沉積物。在跟蹤淀粉樣沉積的暫時(shí)順序時(shí)，本發(fā)明化合物可以進(jìn)一步用于建立淀粉樣沉積物和與疾病、疾患或病癥有關(guān)的臨床癥狀發(fā)作之間的聯(lián)系。本發(fā)明化合物最終可以用于治療和診斷以淀粉樣沉積物為特征的疾病、疾患或病癥，例如AD、家族性AD、唐氏綜合征、淀粉樣變性和載脂蛋白E4等位基因中的純合體。本發(fā)明的方法測定患者器官或機(jī)體區(qū)域、優(yōu)選腦中淀粉樣沉積物的存在和位置。該方法包含對患者給予可檢測量的藥物組合物，其含有被稱為"可檢測化合物"的本發(fā)明的淀粉樣物結(jié)合性化合物或者其可藥用的水溶性鹽。"可檢測量"意味著可檢測化合物的給藥量足以能夠檢測化合物與淀粉樣物的結(jié)合。"造影有效量，，意味著可檢測化合物的給藥量足以能夠?qū)衔锱c淀粉樣物的結(jié)合造影。本發(fā)明采用淀粉樣物探針，其與非侵入性神經(jīng)造影技術(shù)相結(jié)合，例如磁共振光譜(MRS)或造影(MINI),或者y造影，例如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)，用于體外量化淀粉樣沉積物。術(shù)語物的方法。就y造影而言，測量從被檢查的器官或區(qū)域發(fā)出的射線，表達(dá)為總結(jié)合或者在同一體內(nèi)造影工藝期間一種組織中的總結(jié)合被正態(tài)化為(例如除以)同一受治療者另一組織中的總結(jié)合的比例。體內(nèi)總結(jié)合被定義為借助體內(nèi)造影技術(shù)檢測組織中的全部信號(hào)，無需通過二次注射等量所標(biāo)記的化合物以及大為過量的未標(biāo)記、但是化學(xué)上相同的化合物進(jìn)行校正。"受治療者"是哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人，最優(yōu)選被懷疑患有癡呆的人。出于體內(nèi)造影的目的，可用的檢測儀器的類型是選擇既定標(biāo)記時(shí)的主要因素。例如，放射性同位素和"F特別適合于本發(fā)明方法中的體內(nèi)造影。所用儀器的類型將指導(dǎo)放射性核素或穩(wěn)定同位素的選擇。例如，所選擇的放射性核素必須具有可被既定儀器類型檢測的衰變類型。另一項(xiàng)考慮涉及放射性核素的半衰期。半衰期應(yīng)當(dāng)是足夠長的，以便它在被靶最大攝取時(shí)仍然是可檢測的，但是又是足夠短的，以便宿主不會(huì)承受有害的輻射。本發(fā)明的放射性標(biāo)記化合物能夠利用y造影檢測，其中檢測所發(fā)射的適當(dāng)波長的y輻射。y造影的方法包括但不限于SPECT和PET。優(yōu)選地，就SPECT檢測而言，所選擇的放射性標(biāo)記將缺乏粒子發(fā)射，但是將在140-200keV范圍內(nèi)產(chǎn)生大量的光子。就PET檢測而言，放射性標(biāo)記將是一種正電子發(fā)射性放射性核素，例如"F或"C,它將湮滅生成兩種射線，這兩種射線將被PET照相機(jī)檢測到。本發(fā)明中，制備了淀粉樣物結(jié)合性化合物/探針，它們可用于淀粉樣沉積物的體內(nèi)造影和量化。這些化合物與非侵入性神經(jīng)造影技術(shù)結(jié)合使用，例如磁共振光譜(MRS)或造影(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)。按照本發(fā)明，雜芳基取代的苯并碌.唑衍生物可以按照本領(lǐng)域已知的通用有才幾化學(xué)技術(shù)用"F或"C標(biāo)記，用于MRS/MRI。化合物也可以借助本領(lǐng)域熟知的技術(shù)用'SF、"C、"Br、"Br或，I放射性標(biāo)記，用于PET，參見Fowler，J.andWolf,A.inPOSITRONEMISSIONTOMOGRAPHYANDAUTORADIOGRAPHY391-450(RavenPress,1986)?；衔镆部梢越柚绢I(lǐng)域已知的任意若干技術(shù)用1231和1311放射性標(biāo)記，用于SPECT。例如參見Kulkarni,Int.J.Rad.Appl.&Inst.(PartB)18:647(1991)。化合物也可以用已知的金屬放射性標(biāo)記加以放射性標(biāo)記，例如锝-99m(""^Tc)。放射性標(biāo)記領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠?yàn)橐虢Y(jié)合這類金屬離子的配體而修飾取代基，無需過度的實(shí)驗(yàn)。金屬放射性標(biāo)記的化合物然后能夠用于檢測淀粉樣沉積物。制備Tc-99m的放射性標(biāo)記衍生物是本領(lǐng)域熟知的。例如參見Zhuang"a/.NuclearMedicine&Biology26(2):217-24,(1999);Oyaa/.NuclearMedicine&Biology25(2):135-40,(1998),andHorn"NuclearMedicine&Biology24(6):485-98,(1997)。另夕卜，化合物可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法用3H、"C和^I標(biāo)記，用于體外和死后樣本中的淀粉樣斑塊檢測。出于體內(nèi)造影和光譜的目的，本發(fā)明方法可以使用可被核磁共振光譜檢測的同位素。特別可用于核磁共振光譜的元素包括"F和"C。適合于本發(fā)明目的的放射性同位素包括P-發(fā)射體、y-發(fā)射體、正電子-發(fā)射體和x-射線發(fā)射體。這些放射性同位素包括，I、123I、131I、125I、18F、"C、"Br和"Br。按照本發(fā)明，適合用在磁共振成像(MRI)或光譜(MRS)中的穩(wěn)定同位素包括，和"C。適合于體外量化活檢或死后組織勻漿產(chǎn)物中的淀粉樣物的放射性同位素包括1251、"C和^。優(yōu)選用于PET體內(nèi)造影的放射性標(biāo)記是"C和"F，用于SPECT造影的1231，用于MRS/MRI的，，和用于體外研究的^和"C。不過，按照本發(fā)明，可以利用任意使診斷探針可視化的常規(guī)方法。本發(fā)明化合物可以借助本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的任意手段給藥。例如，對動(dòng)物給藥可以是局部或全身的，是口服、腸胃外、吸入噴霧、局部、直腸、鼻腔、口腔、陰道或者經(jīng)由植入儲(chǔ)庫來完成的。本文所用的術(shù)語"腸胃外"包括皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)和骨內(nèi)注射和輸注4支術(shù)。具體的給藥方案將因各種因素而異，包括患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；具體給藥工藝的確定將是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的慣例。本發(fā)明方法中所述化合物的有效劑量水平為約0.001ug/kg/天至約10，000mg/kg/天。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述劑量水平為約0.001ug/kg/天至約10g/kg/天。在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述劑量水平為約0.01ug/kg/天至約1.0g/kg/天。在又一項(xiàng)實(shí)施方案中，所述劑量水平為約0.1mg/kg/天至約100mg/kg/天。用于任意特定患者的具體劑量水平將因各種因素而異，包括所采用的具體化合物的活性和可能的毒性；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥的時(shí)間；排泄的速率；藥物組合；和給藥的方式。通常，體外劑量-效果結(jié)果為患者給藥的恰當(dāng)劑量提供有用的指導(dǎo)。動(dòng)物模型研究也是有幫助的。確定恰當(dāng)劑量水平的考慮因素是本領(lǐng)域熟知的，在普通醫(yī)師的技能范圍內(nèi)。在本發(fā)明方法中可以使用任意已知的調(diào)節(jié)藥物遞送時(shí)間和順序的給藥制度，并且根據(jù)需要反復(fù)，以實(shí)現(xiàn)治療。方案可以包括附加治療劑的預(yù)治療和/或共同給藥。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物對被懷疑患有或者面臨形成以淀粉樣沉積物為特征的疾病、疾患或病癥的動(dòng)物。例如，動(dòng)物可以是老年人。體外^H則淀粉樣沉積物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明進(jìn)一步提供體外檢測淀粉樣沉積物的方法，包含(i)使機(jī)體組織與有效量的本發(fā)明化合物接觸，其中該化合物將結(jié)合組織中的任意淀粉樣沉積物；和(ii)4全測該化合物與組織中淀粉樣沉積物的結(jié)合?？梢越柚绢I(lǐng)域已知的任意手段檢測結(jié)合。檢測手段的實(shí)例非限制性地包括顯微鏡技術(shù)，例如亮視野、熒光、激光同焦和交叉極化顯微鏡檢查。藥物組合物本發(fā)明進(jìn)一步提供藥物組合物，包含(i)有效量的至少一種本發(fā)明化合物；和(ii)可藥用載體。組合物可以包含一種或多種附加的可藥用成分，非限制性地包括濕潤劑、緩沖劑、懸浮劑、潤滑劑、乳化劑、崩解劑、吸收劑、防腐劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑、甜味劑和治療劑中的一種或多種。組合物可以被配制成固體、液體、凝膠或懸液形式，用于(l)口服給藥，例如頓服劑(水性或非水性溶液或懸液)、片劑(例如靶向于口腔、舌下或全身吸收)、藥團(tuán)、粉劑、顆粒劑、舌用糊劑、硬明膠膠嚢、軟明膠膠嚢、口噴霧劑、乳劑和微乳劑；(2)皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或硬膜外注射的腸胃外給藥，例如無菌溶液、懸液或持續(xù)釋放制劑；(3)局部應(yīng)用，例如霜?jiǎng)?、軟膏、控制釋放貼劑或皮膚用噴霧劑；(4)陰道內(nèi)或直腸內(nèi)給藥，例如栓劑、霜?jiǎng)┗蚺菽瓌?5)舌下給藥;(6)眼部給藥；(7)透皮給藥;或者(8)鼻腔給藥。在一種實(shí)施方式中，組合物被配制成靜脈內(nèi)給藥，載體包括流體和/或營養(yǎng)補(bǔ)充劑。在另一種實(shí)施方式中，組合物能夠體內(nèi)特異性地結(jié)合淀粉樣物，能夠跨越血-腦屏障，在適當(dāng)?shù)膭┝克较率菬o毒的，和/或具有令人滿意的持續(xù)效果。在另一種實(shí)施方式中，每mL磷酸鹽緩沖液(含有NaCl)中，組合物包含約10mg人血清白蛋白和約0.5至500mg本發(fā)明化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供組合物，包含式I化合物和至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療或預(yù)防患者A(3-相關(guān)病理的方法，包含對該患者給予治療有效量的式I化合物。本發(fā)明還提供了本文中所述化合物，其用作藥物。本發(fā)明還提供了本文中所述化合物，其用于制備藥物。有些式I化合物可能具有立體中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，不言而喻，本發(fā)明涵蓋所有這類光學(xué)異構(gòu)體、對映體、非對映體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。本發(fā)明涉及如上定義的式I化合物及其鹽的用途。用在藥物組合物中的鹽將是可藥用鹽，但是其它鹽也可以用于式I化合物的生產(chǎn)。本發(fā)明化合物可以用作藥品。在有些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用作藥品的式I化合物或者其可藥用鹽、互變體或其體內(nèi)可水解的前體。在有些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用作藥品的本文所述化合物，用于治療或預(yù)防A(3-相關(guān)病理。在有些進(jìn)一步的實(shí)施方式中，A(3-相關(guān)病理是唐氏綜合征、(3-淀粉樣血管病、腦淀粉樣血管病、遺傳性腦出血、與認(rèn)知減退有關(guān)的疾患、MCI("輕微認(rèn)知減退")、阿爾茨海默氏病、記憶喪失、與阿爾茨海默氏病有關(guān)的注意渙散癥狀、與阿爾茨海默氏病有關(guān)的神經(jīng)變性、混合型血管起源的癡呆、變性起源的癡呆、早老性癡呆、老年性癡呆、與帕金森氏病有關(guān)的癡呆、進(jìn)行性核上性麻痹或者皮質(zhì)基底變性。制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明還涉及制備游離堿形式的式I化合物或其酸或其可藥用鹽的方法。在下文對這些方法的描述全文中，應(yīng)當(dāng)理解的是，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，以有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解的方式，向各種反應(yīng)物質(zhì)和中間體連接合適的保護(hù)基團(tuán)，以及隨后除去這些保護(hù)基團(tuán)。使用這些保護(hù)基團(tuán)的常規(guī)操作以及適合保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例，可參見例如"ProtectivegroupsinOrganicSynthesis",T.W.green，P.G.M.Wuts，Wiley畫Interscience,NewYork,(1999)。也應(yīng)當(dāng)理解的是，可對終產(chǎn)物或生成終產(chǎn)物的合成路徑上的任意中間體上，通過化學(xué)操作將基團(tuán)或取代基轉(zhuǎn)化為其它的基團(tuán)或取代基，其中可能的轉(zhuǎn)化類型僅僅受限于分子在該階段所攜帶的其它官能團(tuán)對轉(zhuǎn)化所使用的條件或試劑的內(nèi)在不相容性(inherentincompatibility)。這種內(nèi)在不相容性以及以適合的順序進(jìn)行術(shù)人員而言將是容易理解的。下面給出了轉(zhuǎn)化的實(shí)例，并且應(yīng)當(dāng)理解的是，所描述的轉(zhuǎn)化不僅僅限于用于示例這些轉(zhuǎn)化作用的一般基團(tuán)或取代基。關(guān)于其它適合的轉(zhuǎn)化的參考和說明，參見"ComprehensiveOrganicTransformations-AguidetoFunctionalgroupPreparations"R.C.Larock,VHCPublishers,Inc.(1989)。其它適合的反應(yīng)的參考和說明，參見有機(jī)化學(xué)教材，例如"AdvancedOrganicChemistry",March4thed.McGrawHill(1992)或者"OrganicSynthesis",Smith,McGrawHill,(1994)。中間體和終產(chǎn)物的純化技術(shù)包括例如，在柱或旋轉(zhuǎn)板上進(jìn)行的正相色譜與反相色鐠、重結(jié)晶、蒸餾和液-液或固-液萃取，這些對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是容易理解的。取代基和基團(tuán)的定義如式I所示，有不同定義的除外。除非另有指定，術(shù)語"室溫"和"環(huán)境溫度，，表示16與25。C之間的溫度。除非另有規(guī)定，當(dāng)提及所采用的溶劑時(shí)，術(shù)語"回流"表示使用在所述溶劑的熔點(diǎn)或略高于所述溶劑的熔點(diǎn)的溫度進(jìn)行回流。應(yīng)當(dāng)理解的是，可以使用微波對反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱。術(shù)語"快速色"i普(flashchromatography)"或"快速柱色i普(flashcolumnchromatography)"表示使用有機(jī)溶劑或其混合物作為移動(dòng)相的制備型硅膠色譜。縮寫Ac乙酸鹽C酯)；atm大氣壓；aq.含水的或水溶液B歸P2，2'-雙(二苯膦基)-1，1'-聯(lián)萘dba二亞節(jié)基丙酮；DCM二氯曱烷；DDQ2，3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌DMAA/^-二甲基乙酰胺；DME1，2-二曱氧基乙烷；DMFA^V-二曱基曱酰胺；DMSO二甲基亞砜；dppfl，l，-雙(二苯膦基)二茂鐵EtOAc乙酸乙酯；EtOH乙醇；h小時(shí)；hep庚烷；hex己烷；LAH氫化鋁鋰；MeCN乙腈；MeOH曱醇；NHMDS雙(三曱基甲硅烷基)氨化鈉；麗P1_曱基_2-吡咯烷酮；o.n.過夜；Pd(dppf)Cl2(U，-雙(二苯膦基)二茂鐵).二氯化鈀(II);prep.HPLC制備性HPLC;PTSA對曱苯磺酸；r.t.室溫;r.m.反應(yīng)混合物；sat.飽和的；TFA三氟乙酸；THF四氫呔響；中間體的制備式II、III、IV、V和VI化合物是可用于式Ia和Ib化合物制備的中間體。Rl-Rll、X,至Xs如Ia和Ib中所定義。式II-VI化合物是可商購的或者能夠從可商購的化合物或文獻(xiàn)描述過的化合物制備。例如，通過轉(zhuǎn)化或引入取代基或基團(tuán)，Yl、Y2、Y3、Y4、Rl、R2或R3中的一個(gè)或多個(gè)不對應(yīng)于式II-VI的定義的化合物可以用于制備式II-VI化合物。下面給出了這些實(shí)例'Y，Y，=H,F,CI,Br,I,SMe,SCH2(C=0)NH2,Sn(n-Bu)3,ZnXX2—xiR3~Kf\^Y2Y2=F,CI,Br,I,OTf,SMe,B(OH)2,B(0烷基)2'Sn(正丁基)3,ZnXCONH2x4=x3R1R2〇HNH，(IV)R3-、—xiX=X3-Y，(V)Y3=CH〇，COOH,COCI,CN,coo烷基，CONH2或等同的羧酸衍生物Y4=CI,BrIY4=CI,Br，I(VI)l)式III化合物的制備，其中Y2為B(0烷基)2、B(OH)2或ZnX:a)由相應(yīng)的氯化物、溴化物、碘化物或三氟曱磺酸酯(triflate)通過鈀催化的硼基化反應(yīng)進(jìn)行制備，所述反應(yīng)采用例如在溶劑(如DMSO、DMF、DMA或二。惡烷)中，在4巴催化下(利用例如添加了三環(huán)己基膦的PdCl2(dppf)或Pd(dba)2作為催化劑)，用雙(頻那醇基)二硼(bis(pinacolato)diboran)或二烷氧基硼烷作為試劑，使用化學(xué)計(jì)量的堿(例如KOAc和-NEt3),溫度為室溫至80。C,任選隨后進(jìn)行酸水解(Ishiyama爭，Tetrahedron2001,57,981'3;Murata爭，J.Org.Chem.2000,65,164)。b)由相應(yīng)的氯化物、溴化物或碘化物如下制備先通過用w-BuU(正丁基鋰)、-N-Bu3MgLi(三(正丁基)鎂鋰)或Mg處理轉(zhuǎn)化為芳基鎂或芳基鋰試劑，隨后與硼酸三烷基酯(優(yōu)選硼酸三異丙酯)反應(yīng)(trap)，或隨后進(jìn)行酸水解，得到相應(yīng)的硼酸，或用鋅粉獲得相應(yīng)的有機(jī)鋅化合物。2)式in化合物的制備，其中Y2為三氟曱磺酸基采用0(S02CF3)2和堿例如三乙胺或吡啶從相應(yīng)的醇轉(zhuǎn)化為三氟曱磺酸酯3)式n或ni化合物的制備，其中Y,和Y2分別為硫醚，例如硫曱基或SCH2(C=0)NH2:由相應(yīng)的硫醇通過如下方式制備在溶劑(例如丙酮或THF)中在石咸性條件下用碘甲烷或ClCH2(CK))NH2處理所述硫醇(Richardsson爭J.Org.Chem.2005,70，7436;Liebeskind爭Org.Lett.2002.4，979)。4)式II或ni化合物的制備，其中Y,和Y2分別為SnO-Bu)3,Sn(Me)3,Sn(Ph)3或ZnX:由相應(yīng)的未取代苯并。惡哇(Y尸H)或雜芳族卣化物(例如Y尸Br)通過如下方式制備用鋰試劑(例如MeLi或"-BuLi)金屬化，隨后用有機(jī)錫氯化物(例如Me3SnCl(三甲基氯化錫)或^Bu3SnCl(三正丁基氯化錫))或鋅鹽進(jìn)行金屬轉(zhuǎn)移反應(yīng)(Molloy爭J.OrganometallicChem.1989,365，61;Richardsson爭.J.Org.Chem.2005,70，7436)。5)式II化合物的制備，其中Y,為氯、溴或氫a)由中間體IV(見Lok等，J,Org.Chem.1996，61，3289和Haviv爭J.Med.Chem.1988,31,1719)通過如下方式制備通過在溶劑例如乙醇或吡啶中加熱，使中間體IV與O-乙基黃原酸鉀縮合產(chǎn)生中間體碌"醇(II,Y,=SH)，隨后用PCl5或PBi"5處理，分別產(chǎn)生氯代或溴代化合物II(Y產(chǎn)Cl或Br)。b)由中間體IV通過如下方式制備在曱醇中用溴化氰處理所述中間體IV，或優(yōu)選的在回流的THF中用二(咪唑-l-基)甲胺處理(見Wu爭J.HeterocyclicChem.2003,40，191)，生成胺化合物(II，Y^NHJ,隨后在乙腈中，用亞硝酸叔丁基酯和CuCl2或CuBr2在80。C處理所述胺化合物(Hodgetts等.Org.Lett.2002，4，2905),分別生成氯代或溴代化合物II(Y產(chǎn)Cl或Br)。c)由胺化合物(II,Y產(chǎn)NH2)通過如下方式制備在二。惡烷或THF中和高溫(50-85。C)用例如亞硝酸異戊酯對胺化合物進(jìn)行脫氨基(見Nagarajan爭.BioOrg.Med.Chem.Lett.2003，4769)，得到氫化合物(II,Y^H)。制備非標(biāo)記的式la和lb化合物的方法應(yīng)當(dāng)理解，可在終產(chǎn)物合成路線中的任何階段通過化學(xué)操作將任意終產(chǎn)物上的基團(tuán)或取代基R1、R2和R3轉(zhuǎn)化成另一種基團(tuán)或取代基，其中可能的轉(zhuǎn)化類型僅受到在該階段所述分子上的其它功能團(tuán)與該轉(zhuǎn)化采用的條件或所用試劑的內(nèi)在不相容性的限制。所述內(nèi)在的不相容性以及如何通過合適的術(shù)人員來說是顯而易見的。制備式Ia和Ib化合物方法的非限制性實(shí)施例如下所示l)通過鈀或銠催化的中間體II和III的交叉偶聯(lián)反應(yīng)制備a)鈀催化的和銅(I)介導(dǎo)的的交叉偶聯(lián)，其中將式中間體II所示的硫醚(如Y產(chǎn)SMe、SCH2(CK))NH2)與式III所示的硼酸或硼酸酯或錫烷(如Y尸B(OH)2、B(0烷基)2、Sn(M-Bu)3)交叉偶聯(lián)。可使用鈀催化劑例如Pd(PPh3)4或Pd2dba3的溶液(例如THF溶液)(Richardsson爭.J.Org.Chem.2005，70，7436;Liebeskind爭，Org.Lett.2002，4,979)。b)鈀催化的Stille偶聯(lián)反應(yīng)中間體式III所示的芳基卣化物或假卣化物(例如Y^氯化物、溴化物、碘化物或三氟曱磺酸酯)與式II所示的苯并。惡峻錫烷(例如Y！=Sn("-Bu)3)偶聯(lián)。可采用鈀催化劑例如PdCl2(PPh3)2,在室溫至120。C在溶劑(例如二曱苯)中反應(yīng)(Kosugi爭.Bull.Chem.Soc.Jpn.1986，59，677)。c)鈀催化的中間體式m所示的芳基卣化物或假卣化物(例如Y產(chǎn)氯化物、溴化物、碘化物或三氟曱磺酸酯)與式II所示的鋅酸鹽(例如Y產(chǎn)ZnX)的偶聯(lián)(Anderson爭.Synthesis1996,583)。d)在鈀催化下，中間體式n(Y產(chǎn)H)用中間體式m所示的芳基鹵化物或假卣化物(例如丫2=氯化物、溴化物、碘化物或三氟曱磺酸酯)直接芳基化作用?？墒褂冕惔呋瘎├鏟d(OAc)2-POBu)3，在溶劑(例如DMF)中反應(yīng)(Alagille爭，TetrahedronLett.2005,46,1349)。e)銠催化下，中間體式II(Y產(chǎn)H)用中間體式III所示的芳基卣化物(例如Yf溴化物或碘化物)直接芳基化作用?？稍诟邷睾蛪A性條件下在溶劑(例如THF)中使用銠催化劑例如[RhCl(coe)2]2/PCy3(Lewis爭。Org.Lett.2004，6,35)。2)采用式IV和V的化合物作為原料進(jìn)行的制備a)在催化劑(例如磷酸或其酯、硼酸、多磷酸(三曱基曱硅烷基)酉旨和SnCl2)幫助下使2-氨基苯酚IV與中間體V(其中Y3為羧酸、酰氯、酯、酰胺、腈或其合成等同物)凈縮合或在溶劑(例如NMP、二曱苯和二。惡烷)中縮合，反應(yīng)溫度為室溫至220。C(通過常規(guī)加熱或孩i波輻射)(Gong等.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,1455;Hein等.J.Am.Chem.Soc.1957，79，427;Terashima爭.Synthesis1982,484;Haugwitz等.J.Med.Chem.1982，25，969;Karlsson等.Bioorg.&Med.Chem.2004，12,2369;Cho等J.HeterocyclicChem.2002，39,421)。b)用中間體V(其中Y3為酰氯)對2-氨基苯酚IV進(jìn)行A^-酰化以形成酰胺鍵，隨后通過熱和/或酸催化的環(huán)縮合形成苯并碌-哇環(huán)?？刹捎盟崛鐚醣炕撬徇烈уe(cuò)、PTSA或HOAc(Wang等.Bioorg.&Med.Chem.2004,12,17;Haugwitz等.J.Med.Chem.1982,25,969;DeLuca等.TetrahedronLett1997,38，199)。c)苯酚席夫堿的氧化性環(huán)化，來自2-氨基苯酚IV與中間體V(其中l(wèi)為CHO)的縮合，其采用多種氧化劑例如DDQ、Pb(OAc)4、ThC104或Mn(OAc)3(Chang等.TetrahedronLett.2002,43,951;Park等.J.HeterocyclicChem.2002，39,1279;Haugwitz等.J.Med.Chem.1982,25，969)。3.以下的路線可用于從中間體式VI和III合成式I的化合物通過銅催化的鄰二卣代中間體VI和伯酰胺(III，Y2=CONH2)的偶聯(lián)?？稍诟邷睾蛪A存在下采用于溶劑(例如曱苯)中的銅催化劑(例如CuI)(Altenhoff等.Adv.Synth.Catal.2004，346,1661)。制備標(biāo)記的式Ia化合物的方法通常，可采用與制備非標(biāo)記的式Ia化合物同樣的合成反應(yīng)，通過使用相應(yīng)的標(biāo)記的試劑或中間體由非標(biāo)記的試劑或中間體類似地？I入可檢測的同位素。優(yōu)選在合成式Ia化合物的后期引入所述標(biāo)記，尤其當(dāng)該標(biāo)記為半衰期相對較短的同位素例如"C時(shí)。最優(yōu)選的是在合成的最后一步引入。某些用長壽或非放射性同位素例如尸H]H2、[2/3H]CH3I、[13/14C]CH3I、['，C]CN-和r"C]C02標(biāo)記的有用試劑、合成子或中間體可從商業(yè)上獲得，并且如果需要，可通過常規(guī)的合成方法合成。用相對短壽的同位素例如"C和"F標(biāo)記的試劑由回旋加速器產(chǎn)生，隨后通過適當(dāng)?shù)牟东@和任選地合成性處理獲得所需的試劑。標(biāo)記的試劑和中間體的產(chǎn)生及合成性處理，以及這些前體在合成更復(fù)雜的標(biāo)記分子中的應(yīng)用和化學(xué)性質(zhì)對于放射合成和標(biāo)記領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的，并于文獻(xiàn)(Langstr6m等.ActaChem.Scand.1999，53,651)中所綜述。其它參考見例如:用卣素標(biāo)記Ali等.Synthesis1996，423;用于PET用途的才示i己Antonig.，KihlbergT.,andLSngstromB.(2003)Handbookofnuclearchemistry,editedbyVertesA.,NagyS.,和KlenscarZ.，Vol.4，119-165;用311標(biāo)記Saljoughian等.Synthesis2002，1781;用14C標(biāo)記McCarthy等.Curr.Pharm.Des.2000，6，1057。本文中用于標(biāo)記式Ia化合物的可檢測同位素包括如下其中用于PET的是"C、18F、75Br、76Bi^。12()I,用于SPECT的是1231和1311，用于MRI的是"F和"C，用于體外和死后樣品檢測的是3H、"C和1251。用于標(biāo)記的最有效同位素是"C、18F、123I、19F、3H和"C。以下是制備標(biāo)記的式Ia化合物方法的非限制性說明含羥基、氨基或氨基烷基的式Ia和Ib的化合物是O-和-N-烷基化的有用前體，其分別與標(biāo)記的烷基化試劑例如["C]碘甲烷或三氟曱磺酸酯作用(如見Solbach等AppliedRadiationandIsotopes2005，62,591和Mathis等J.Med.Chem.2003,46,2740)，或與[3司-碘曱烷或[14(:]-碘曱烷作用。例如，式la的化合物(其中Rl和R2之一為羥基(另一個(gè)為氫))或式Ib的化合物(其中R8和R11之一為羥基(另一個(gè)為氫))，為用于標(biāo)記的組成前體。當(dāng)所述前體在堿性條件下(例如在碳酸鉀存在下)，在溶劑例如DMSO中用["C]碘曱烷處理后，在N-親核基團(tuán)(例如氨基或氨基甲基)的存在下發(fā)生選擇性O(shè)-烷基化，這是由于氧原子在去質(zhì)子化后具有相對更高的活性，從而形成式Ia和Ib化合物，其中OH基團(tuán)被轉(zhuǎn)化為0["C]CH3基團(tuán)。式Ib的化合物(其中R8或R11為被保護(hù)(例如用TBDMS保護(hù))的羥基，X8為N、R10為羥基)是用于標(biāo)記的有用前體，所述標(biāo)記是在Ag2C03作為堿存在下使用"C-碘曱烷通過O-烷基化標(biāo)記進(jìn)行的(ShinzoK.SynthComm2006,36,1235)。用于通過N烷基化選擇性引入11C-曱基進(jìn)行標(biāo)記的最優(yōu)選的前體是這樣的基團(tuán)其現(xiàn)有的對烷基化的竟?fàn)幮杂H核官能團(tuán)(例如羥基或芳香性N-H官能團(tuán))的活性被適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)降低或阻斷。在本文中，所述保護(hù)基團(tuán)的功能是保護(hù)親核官能團(tuán)不受烷基化作用，并且優(yōu)選的在非水性堿性條件下(利于所述的n烷基化)穩(wěn)定，但在履行其功能后易于被去除。這類保護(hù)基團(tuán)和其1入方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的?？捎糜诒Ｗo(hù)芳香性羥基不受竟?fàn)幮酝榛饔玫谋Ｗo(hù)基團(tuán)包括但不限于甲基、2-(三曱基甲硅烷基)乙氧基曱基、烷氧基曱基和叔丁基二曱基硅烷基。烷基化作用后所述保護(hù)基團(tuán)的去除是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括如下當(dāng)保護(hù)基是基于曱硅烷基的保護(hù)基團(tuán)如叔丁基二曱基曱硅烷基時(shí)，用氟離子源(例如TBAF)處理，或在室溫用水在堿性條件和在適當(dāng)?shù)娜軇┲?例如DMSO在KOH存在下)處理?？捎糜诒Ｗo(hù)芳香性n-H官能團(tuán)不受竟?fàn)幮酝榛饔玫谋Ｗo(hù)基團(tuán)的例子包括但不限于S02n(CH3)2、S02(對-曱基)苯基、C02CH2CC13、C02(CH2)2Si(CH3)2、叔丁基二甲基硅烷基和P(二S)(苯基)2。在對芳香性羥基官能團(tuán)和芳香性n-H官能團(tuán)同時(shí)保護(hù)免受烷基化作用時(shí)，優(yōu)選采用一種保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二曱基曱硅烷基，或兩種不同的保護(hù)基團(tuán)，條件是可用一種脫保護(hù)劑經(jīng)一個(gè)實(shí)驗(yàn)步驟將兩個(gè)保護(hù)基同時(shí)脫保護(hù)。含有芳香性氨基的式Ia或Ib化合物是初始重氮化標(biāo)記(即將氨基轉(zhuǎn)化成n/部分)的有用前體，適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，隨后在根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)用標(biāo)記的親核試劑處理之前轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三口秦衍生物?？赏ㄟ^該方法引入的可檢測同位素包括但不限于'8f、75Br、1231、|251和1311，例如見Zhu等.J.Org.Chem.2002,67，943;Maeda等J.LabelCompdRadiopharm1985，22,487;Berridge等.J.LabelCompdRadiopharm1985,22，687;Suehiro等.J.LabelCompdRadiopharm1987，24,1143;Strouphauer等，Int.J.Appl.Radiat.Isot.1984，35,787;Kortylevicz等.J.LabelCompdRadiopharm1994,34,1129;Khalaj等.J.LabelCompdRadiopharm2001,44，235和Rzeczotarski等.J.Med.Chem.1984:27，156。在含有芳香性三烷基錫基團(tuán)的Ib化合物中，用標(biāo)記的試劑卣化導(dǎo)致所述三烷基錫基團(tuán)被置換，例如見Staelens等.J.LabelCompdRadiopharm2005,48,101;Hocke等.Bioorg.Med.Chem.Lett.2004,14,3963;Zhuang等.J.Med.Chem.2003,46，237;Fiichtner等.Appl,Rad.Isot.2003,58，575和Kao等.J.LabelCompdRadiopharm2001,44，889。在4巴催化下，同樣的前體也可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的"C-標(biāo)記的酮類和曱基衍生物，例如見Lidstr6m等.J.Chem.Soc.PerkinTrans.11997，2701和Tarkiainen等.J.LabelCompdRadiopharm2001,44,1013中所公開的那樣。反之，所述三烷基錫取代的化合物可優(yōu)選地通過公知的方法進(jìn)行制備釆用鈀作為催化劑從相應(yīng)的卣化物或假卣化物(例如三氟曱磺酸酯)與相應(yīng)的二錫烷反應(yīng)制備。當(dāng)采用該方法時(shí)，所述三烷基錫基團(tuán)優(yōu)選為三曱基錫或三丁基錫。含有芳香性三烷基錫基團(tuán)(優(yōu)選n-Bu3Sn)的式Ib的化合物(其中，X6為碳，X7或X8為氮(另一個(gè)為碳)，R10為曱基氨基、二曱基氨基或曱氧基)是適于通過硪脫錫烷化(iododestannylation)用1231或1251標(biāo)記的合適前體，所述碘脫錫烷化是在氧化條件下和在標(biāo)記的碘化物存在下根據(jù)例如Zhuang等.Nucl.Med.Biol.2001,28，887中描述的方法進(jìn)行的。當(dāng)前體中的任何雜環(huán)取代基為適于親核芳香性取代的離去基團(tuán)時(shí)，標(biāo)記的親核試劑例如卣化物或氰化物可通過這種置換引入，從而獲得標(biāo)記的式Ia化合物，例如參見Zhang等.Appl.Rad.Isot2002,57，145。發(fā)生置換的芳環(huán)優(yōu)選為相對缺電子的，以利于反應(yīng)進(jìn)行，因此需要被吸電子活化基團(tuán)例如氰基、^基(carbaldehyde)或硝基取代。與親核芳香性取代密切相關(guān)的本領(lǐng)域公知的有用反應(yīng)包括采用反應(yīng)量的銅鹽以用于引入標(biāo)記的碘原子，使用鈀催化以引入"C-標(biāo)記的氰基，例如分別參見Musacio等.J,LabelCompdRadiopharm1997，34，39和Andersson等.J.LabelCompdRadiopharm1998，41，567。同樣可引入"F-原子，例如通過在微波輻射下使用于DMSO中的K[18F]-K222,見Karramkam，M.等.J.LabelledCompd.Rad.2003，46,979。如果離去基團(tuán)所在的芳環(huán)比苯環(huán)更缺電子，例如2-卣代吡啶和嘧啶，通常不需要采用活化基團(tuán)進(jìn)行親電芳香取代。式Ia化合物(其中Q為Q1)和式Ib化合物(其中R3和R10分別為離去基團(tuán)氟、氯、溴、碘或磺酸基，X2、X4之一為氮或兩個(gè)都為氮，以及X6、X8之一為氮或兩個(gè)都為氮)是適于通過親核芳香取代進(jìn)行標(biāo)記的前體。更優(yōu)離去基團(tuán)，以利于所標(biāo)記反應(yīng)產(chǎn)物與未反應(yīng)前體的色譜分離。式Ib的化合物(其中R8或R11為保護(hù)的(例如TBDMS)羥基，另一個(gè)為氫)，R10為O(CH2)2OTos或NH(CH2)2Otos是適于用氟標(biāo)記的有用前體，所述標(biāo)記是在CH3CN中和加熱條件下，使用kryptofix2.2.2-[18F]氟化物復(fù)合物(Schirrmacher等.J.LabelledCompd.Rad.2001,44，627)或在使用四丁基氟['8F]化銨(Hamacher等.Appl.Radiat.Isotopes2002，57,853)作為親核，的來源，以親核置換正式的離去基團(tuán)OTos-。其它可釆用的合適的離去基團(tuán)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，包括但不限于溴、碘、OS02CF3、os02ch3和OS02苯基。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它通過適當(dāng)前體的官能團(tuán)轉(zhuǎn)化制備標(biāo)記的式Ia化合物的方法包括用["C]、["C]或卩H]酰氯對胺進(jìn)行N-酰化、鈀催化的["C]或["C]芳香性氯化物、溴化物或碘化物的氰化、^H]H2存在下用過渡金屬催化的適當(dāng)卣化物的31€取代以及鈀催化的[^"C]CO羰基化作用(Perry等.Organometallics1994,13，3346)?；衔飳?shí)施例以下是許多非限制性的本發(fā)明化合物的例子。一般方法所有使用的溶劑為商用的分析級(jí)的無水溶劑。反應(yīng)通常在氮?dú)饣驓鍤獾亩栊詺夥罩羞M(jìn)行。'H語用Bmkerav400NMR譜儀記錄，該儀器在質(zhì)子400MHz下操作，裝有3mm的流動(dòng)注射器SEI1H/D-13C的探頭(z方向梯度)，采用BEST215液體進(jìn)樣器進(jìn)樣；或在BmkerDPX400NMR譜儀上記錄，該儀器在質(zhì)子400MHz下操作，裝有5mm4核探頭(z方向梯度)。在實(shí)施例中，除非特別說明，^譜在400MHz下記錄，溶劑為DMSO-t4。殘留溶劑信號(hào)作為參考。采用以下參比信號(hào)DMSO-^2.50的中線；CD3OD3.31的中線；CDC137.26。在用CDCl3和CD30D混合溶劑測定波譜的情況中，參比設(shè)定為3.31ppm。所有化學(xué)位移均以ppm為單位采用S刻度，信號(hào)的細(xì)裂分如記錄中所示(s:單峰，d:二重峰，t:三重峰，q:四重峰，m:多重峰，br:寬峰)。3H譜用BrukerDRX600NMR語儀記錄，該儀器針對氚和質(zhì)子分別在640MHz和600MHz下操作，其裝有5mm3h/'HSEX探頭(z方向梯度)。對溶于CD30D中的樣品的^去耦聯(lián)力譜進(jìn)行記錄。對于SHNMR譜參比，采用ghost參考頻率，其計(jì)算如下iH譜中內(nèi)部TMS的頻率乘以SH和11^之間的拉莫爾頻比(1.06663975),見A1-Rawi爭.J.Chem.Soc.PerkinTrans.II1974,1635。質(zhì)譜用WatersLCMS記錄，其由Alliance2795或Acquity系統(tǒng)(LC)、WatersPDA2996、ELS檢測器(Sedex75)和ZMD單四極桿或ZQ質(zhì)譜儀組成。所述質(zhì)譜裝有陽離子或陰離子模式的電噴霧離子源(ES)。毛細(xì)管電壓為3kV，錐孔電壓為30V(conevoltage)。質(zhì)譜儀掃描范圍為m/z100-600，掃描時(shí)間為0.7s。柱溫設(shè)定為40。C(Alliance)或65。C(Acquity)。采用線性梯度，以100%A(A:10mMNH4OAc/5%MeCN)開始，100%B(B:MeCN)結(jié)束。所用的柱為X-TerraMSC8，3.0x50;3.5|um(Waters),流速1.0mL/min(Alliance)或AcquityUPLCTMBEHC8,1.7|iiM,2.1x50mm，流速1.2mL/min。制備性色譜(prep.HPLC)在兩種Waters自動(dòng)純化HPLC之一上進(jìn)行(1)裝有二極管陣列檢測器和XTerraMSC8柱，19x300mm,10pm.(2)包含裝有陽離子模式ESI的ZQ質(zhì)譜檢測器，毛細(xì)管電壓為3kV,錐電壓為30V，使用混合引發(fā)器(UV和MS信號(hào))確定餾分的收集。柱XBridgeTM制備性C85|iMOBDTM19x100mm。MeCN梯度/(95:5=0.1MNH4OAc:MeCN)，流速為20或25mL/min。在Creator,Initiator或Smith合成器單模式微波室中進(jìn)行微波加熱，在2450MHz產(chǎn)生連續(xù)輻射。以下是本發(fā)明化合物的許多非限制性的實(shí)施例。所有下述的化合物或其相應(yīng)的非標(biāo)記類似物(并非僅是前體，因此如所示那樣進(jìn)行說明)在本發(fā)明所述的竟?fàn)幮越Y(jié)合測定中ICso小于20(iM。實(shí)施例15-(6-甲氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)-W-二曱基吡啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>iV-P-身差4f我差末差,;^教應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>室溫，向2-羥基-4-曱氧基苯胺(1.58g)和三乙胺(1.8mL)于THF(20mL)的混合物中滴加入6-氯煙酰氯(2.0g,11.4mmol)的THF(四氫呋喃，10mL)溶液。室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，隨后加熱回流5分鐘。冷卻至室溫后，收集固體，用水沖洗、干燥(真空下通過P205)得到標(biāo)題化合物(1.77g),其為橙色固體。'HNMR5ppm9'78(br.s.,1H)9.63(br.s.,1H)8.94(d，1H)8.34(dd，1H)7.68(d，1H)7.34(d,1H)6.49(d，1H)6.42(dd，1H)3.71(s,3H);MSm/z(M+H)279,281;(M-H)277,279。5-p-f真差-7,3-苯#口惡唑；4)_^,二f差裙焚-2-廢卩處終化合#)將6-氯-N-(2-羥基-4-曱氧基苯基)煙酰胺(40mg，0.14mmol)溶于DMF(二甲基曱酰胺，1.5mL)中，然后加入一滴硫酸。反應(yīng)在微波反應(yīng)器中于230。C進(jìn)行20分鐘。將混合物加入水中，收集固體，用水沖洗并干燥。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(釆用40%乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物(14mg)，其為橙色固體。'HNMR(400MHz,氯仿-力Sppm8.96(d，1H)8.19(dd,1H)7.57(d,1H)7.10(d,1H)6.92(dd,1H)6.60(d,1H)3.88(s，3H)3.20(s,6H);MSm/z(M+H)270。實(shí)施例22-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并。惡峻-6-醇將5-(6-甲氧基-l，3-苯并。惡哇-2-基)-N，N-二曱基吡啶-2-胺(31mg,0.12mmol)與溴化氫(48。/。水溶液，2mL)混合，加入四丁基溴化銨晶體。反應(yīng)在微波反應(yīng)器中于120。C進(jìn)行5分鐘。將反應(yīng)混合物加至碳酸氫鈉(飽和水溶液)中，收集固體。所述固體隨后溶解于CH2Cl2/乙酸乙酯中，干燥(MgS04)、過濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(6mg),其為紫色固體。'HNMR(400MHz，CD3OD)Sppm8.83(d,1H)8.17(dd，1H)7.44(d,1H)7.02(d,1H)6.75-6.88(m,2H)3.19(s,6H);MSm/z(M+H)256;(M-H)254。實(shí)施例35-(6-甲氧基-1，3-苯并。惡哇-2-基)-1曱基吡啶-2-胺f2-絲ir似眾唇^F顛4;艦i將6-氯-AH2-羥基-4-曱氧基苯基)煙酰胺(0.40g,1.44mol)與8M曱胺的曱醇(4mL)溶液混合，在微波反應(yīng)器中于250。C加熱10分鐘。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，水層用乙酸乙酯萃取5次，干燥合并的有機(jī)相(MgS04),過濾并蒸發(fā)。固體用CH2Cb研磨，過濾并干燥，得到固體狀的標(biāo)題化合物(0.25g)。HNMR5ppm9.73(s,1H)9.38(s,1H)8.65(d，1H)7.92(dd，1H)7.33(d,1H)7.16(d,1H)6.24-6.58(m,3H)3.70(s，3H)2,83(d,3H);MSm/z(M+H)274;(M-H)272。(^」5-^-f真差-/，3-苯并碌、哇-2-差>券f差^定-2-廢卩處終^合幾)將N-(2-輕基-4-曱氧基苯基)-6-(曱基氨基)煙酰胺(0.23g，0.84mmol)與乙酸(4mL)混合，反應(yīng)在微波反應(yīng)器中于200。C進(jìn)行25分鐘。將反應(yīng)混合物加入水中，用碳酸氫鈉(飽和水溶液)調(diào)成堿性。將水溶液用乙醚萃取3次，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并蒸發(fā)。粗產(chǎn)品首先通過快速柱色譜純化(己烷/乙酸乙酯-梯度;30-50%乙酸乙酯)，隨后通過制備性HPLC純化，結(jié)果分離得到作為主要產(chǎn)物的固體狀標(biāo)題化合物(0.13g)以及次要產(chǎn)物iV-[5-(6-甲氧基-1，3-苯并碌、峻-2-基)吡啶-2-基]-iV-曱基乙酰胺(6mg)。&NMR(400MHz，氯仿-力5ppm8.90(d,1H)8.23(dd，1H)7.59(d,1H)7.10(d，1H)6.94(dd,1H)6.52(d，1H)5.26(br.s.,1H)3.89(s,3H)2.82-3.16(m,3H);MSm/z(M+H)256。實(shí)施例4A45-(6-曱氧基-1，3-苯并。惡峻-2-基)吡啶-2-基]-1曱基乙酰胺標(biāo)題化合物(61^)從制備5-(6-曱氧基-l，3-苯并碌、峻-2-基)-7V-曱基吡啶-2-胺的粗制混合物中分離得到。！HNMR(400MHz，氯仿-^)Sppm9.2《d，1H)8.47(dd，1H)7.66(d,1H)7,62(d,1H)7.14(d，1H)7.00(dd,1H)3.91(s，3H)3.50(s,3H)2.27(s，3H);MSm/z(M+H)298。實(shí)施例52-[6-(甲基氨基》比啶-3-基]-1,3-苯并碌-唑-6-醇將5-(6-甲氧基-l，3-苯并噁峻-2-基;hV-甲基吡啶-2-胺(50mg,0.20mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，用2MHCl/乙醚調(diào)成酸性。真空除去溶劑，加入溴化氫(48%水溶液，2mL)。反應(yīng)在微波反應(yīng)器中于120。C進(jìn)行15分鐘。隨后混合物用碳酸氬鈉調(diào)成堿性，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)、過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物通過制備性HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(llmg)，其為白色固體。'H畫RSppm9.95(br.s.,1H)8.72(d,1H)7,99(dd，1H)7.46(d，1H)7.28(d,1H)7.03(d，1H)6.79(dd，1H)6.58(d,1H)2.85(d，3H);MSm/z(M+H)242，(M-H)240。-[5-(6-曱氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶_2-基]-二曱基-胺將5-(6-曱氧基-l,3-苯并噁唑-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺(1.5mg,6pmol)與[3司碘甲烷(75mCi，0.6iamol)的DMF(0.5mL)溶液混合，氬化鈉(2mg，80)timo1)作為堿，加熱至60°C,持續(xù)1.5h。反應(yīng)混合物通過反相HPLC純化，得到實(shí)施例6標(biāo)題化合物(70mCi,93%)。MSm/z(M+H)276;3HNMR(CD30D)3.13(s，CT3)。實(shí)施例7f差-^3]-2-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-苯并。惡峻-6-醇將[N-曱基-3&]-[5-(6-曱氧基-苯并碌、唑-2-基)-吡啶-2-基]-二曱基-胺(50mCi)與苯硫酚鈉(17mg,130pmol)的NMP(0.4mL)溶液混合，用微波反應(yīng)器加熱至250。C，持續(xù)60分鐘。反應(yīng)混合物通過反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(35mCi，76%)。MSm/z(M+H)262;3H麗R3HNMR(CD30D)3.12(s,CT3)。實(shí)施例8-[5_(6-曱氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-胺將2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并噁唑-6-醇(lmg,6fimol)與卩H]碘曱烷(75mCi，0.9pmol)的DMF(0.5mL)溶液混合，氫化鈉(1.6mg，80jimol)作為堿，加熱至70。C，持續(xù)40分鐘。反應(yīng)混合物通過反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(6mCi,12%)。MSm/z(M+H)262。實(shí)施例9-[5-(6-曱氧基-苯并。惡唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-胺將5-(6-曱氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)-吡啶-2-胺(4.2mg,17)timol)與卩H]碘曱烷(50mCi,0.6jnmol)的DMF(0.5mL)溶液混合，氫化鈉(3mg)作為堿，加熱至60。C，持續(xù)1小時(shí)。反應(yīng)混合物通過反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(22mCi,44%)。實(shí)施例10-2-(6-曱基氨基-p比啶-3-基)-苯并。惡唑-6-醇將前一步中獲得的產(chǎn)品([TV-f^-3H3]-[5-(6-曱氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-胺)與苯硫酚鈉(1311^,100)imol)的NMP(0.4mL)溶液混合，用微波反應(yīng)器加熱至250°C,持續(xù)30分鐘。反應(yīng)混合物通過反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(18mCi,82%).MSm/z(M+H)248。實(shí)施例115-(5-曱氧基-1，3-苯并碌、唑-2-基)-A^V-二曱基吡啶-2-胺一6-f二f差賓差入,f2-,差-5-f歲差眾差」，應(yīng)發(fā)i在三個(gè)單獨(dú)的微波反應(yīng)管中加入6-氟煙酸(2-{[(6-氟吡啶-3-基)羰基]氨基》—4-曱氧基苯基)酯(60.0mg,90.7mg，89.6mg)和二甲胺的水溶液(40%,2.5-3.0mL)。反應(yīng)管在微波爐中在100。C加熱5分鐘。合并三個(gè)批次，真空除去二甲胺水溶液。粗產(chǎn)品不經(jīng)進(jìn)一步純化即用于下一步驟。MSm/z(M+H)288。f真差-7,j-苯^碌^-2-差」-7/;,二f差^定-2-發(fā)在兩個(gè)單獨(dú)的微波反應(yīng)管中將6-(二曱基氨基)-1(2-羥基-5-曱氧基苯基)煙酰胺粗品(3.0mL)和乙酸(6.0mL)混合，在微波反應(yīng)器中于190°C加熱10分鐘。合并兩個(gè)批次，真空除去乙酸。加入二氯曱烷和-NaHC03(飽和水溶液)，分層。水相用二氯曱烷萃取(3x)。干燥合并的有機(jī)相(MgS04),過濾，真空除去溶劑。粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(硅膠；庚烷/EtOAc60/40)荻得104.4mg(62%,2步)白色固體狀的產(chǎn)物。畫R5ppm8.85(d,1H),8.15(dd,1H),7.60(d，1H)，7.27(d,1H),6.92(dd，1H),6.81(d，1H),3.81(s,3H),3.14(s,6H).MSm/z(M+H)270。實(shí)施例122-[6-(二曱基氨基)耽啶-3-基]-l，3-苯并口惡唾-5-醇0。C和氬氣氛中，向5-(5-曱氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)-^，,二甲基吡啶-2-胺(0.368mmo1)的二氯曱烷溶液(2.0mL)中加入BBr3的二氯曱烷溶液(1.84mmol)，將反應(yīng)混合物在0。C攪拌lh。反應(yīng)混合物用NaHC03(飽和水溶液)中和，加入二氯曱烷。分層后水相用二氯曱烷(4x)萃取。粗產(chǎn)物用制備性HPLC純化，得到22.3mg標(biāo)題化合物，其為白色固體。"HNMR5ppm9.44(s,1H),8.83(d,1H),8.13(dd,1H),7.48(d,1H),7.01(d，1H)，6.80(d,1H),6.76(dd,1H),3.14(s,6H).MSm/z(M+H)256。實(shí)施例135-(6-曱氧基-1,3-苯并碌-唑-2-基)-iV，iV-將6-甲氧基-l，3-苯并噁唑(0.67mmo1)、5-溴-W,二甲基嘧啶-2-胺(0.80mmo1)、CuBr(0.13mmo1)、Cs2CO3(0.67mmol)和PdO-Bii3P)2(二(三叔丁基膦)把，0.067mmol)的無水DMF(3mL)溶液在微波反應(yīng)器中在160°C攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，CH2Cl2洗滌，減壓除去溶劑。粗產(chǎn)品用快速色譜純化(CH2Cl2/CH2Cl2/MeOH(9:l)梯度)，得到標(biāo)題化合物(108.2mg),其為灰白色固體。&麗R5ppm8.99(s,2H)7.62(d，1H)7.38(d，1H)6.98(dd,1H)3.83(s,3H)3.23(s，6H);MSm/z271(M+H)。實(shí)施例142-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-1,標(biāo)題化合物根據(jù)針對2-[6-(二曱基氨基)他啶-3-基]-l,3-苯并。惡唑-5-醇的一般方法由5-(6-曱氧基-l,3-苯并。惡唑-2-基)-W7V-二曱基嘧啶-2-胺合成，獲得30.3mg。'H雨R5ppm9.85(br.s.,1H)8.97(s,2H)7.51(d,1H)7.05(d,1H)6,82(dd,1H)3.22(s，6H);MSm/z257(M+H)。實(shí)施例152-(6-溴吡啶-3-基)-6-曱氧基-l,3-苯并。惡峻乂用2-溴-5-曱酰基吡咬(1.13mmol)處理2-羥基-4-曱氧基-苯胺.鹽酸鹽(1.13mmol)和三乙胺(167juL)的無水曱醇溶液，將所得混合物在室溫下攪拌過夜，濃縮至干燥。殘余物在CH2Cl2和鹽水之間分配，水層用CH2Cl2萃取(2x)，合并的有機(jī)相用Na2S04千燥，過濾并蒸發(fā)得到314.9mg相應(yīng)的暗紅色固體狀的粗品亞胺。MSm/z307,309(M+H,溴同位素)。殘余物吸收在CH2Cl2(10mL)t,加入DDQ(2,3-二氯-5，6-二氰基對苯醌，255mg,1.1當(dāng)量)。室溫?cái)嚢?5分鐘后，所得混合物用CH2Cl2(10mL)稀釋，用飽和的Na2CO3(2xl0mL)和鹽水(10mL)連續(xù)洗滌。有機(jī)層用Na2S04干燥，蒸發(fā)得到620mg棕色固體。粗產(chǎn)物用快速柱色譜純化(庚烷:乙酸乙酯，0-100%),得到標(biāo)題化合物(159.6mg),其為白色固體。^NMR5ppm9.05-9.11(m,1H)8.38(dd，1H)7.90(dd，1H)7.74(d,1H)7.46(d,1H)7.05(dd,1H)3.86(s,3H);MSm/z305，307(M+H，溴同位素)。實(shí)施例162-[6-(2-氟乙氧基)p比啶-3-基]-6-曱氧基-1,3-苯并噁峻在氬氣中，向曱苯(lmL)中加入Pd(OAc)2(6,4^Mo1)、2-(二-炎7"差膦基)-l，l'-聯(lián)萘(消旋的，8.0|iMol)、Cs2CO3(0.24mmol)和2_(6-溴吡啶-3-基)-6-甲氧基-l,3-苯并。惡唑，加入2-氟乙醇(0.16mmo1)，反應(yīng)混合物在120。C攪拌lh。再加入更多的Pd(OAc)2(乙酸鈀，8.0pMo1)、2-(二-炎T差靡差)-U'-聯(lián)萘(消旋的，8.0pMol)和2-氟乙醇(0.16mmo1)，將所得混合物在120。C在攪拌lh。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，硅藻土過濾并濃縮。粗產(chǎn)品用反相HPLC純化得到標(biāo)題化合物(10.1mg),其為米黃色固體。NMR(400MHz:氯仿-力Sppm8.95(d,1H)8.36(dd，1H)7.62(d,1H)7.12(d,1H)6.91隱6.99(m，2H)4.82-4.88(m，1H)4.69-4.76(m,2H)4.61-4.66(m，1H)3.89(s,3H);MSm/z(M+H)289。實(shí)施例172-(5-淡吡啶-2-基)-6-甲氧基-1,3-苯升。惡哇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>標(biāo)題化合物按照與制備2-(6-溴吡啶-3-基)-6-曱氧基-l，3-苯并。惡峻類似的方法從3-溴-6-甲?；拎ず铣桑@得578.1mg固體，其為灰白色'HNMRSppm8.91(dd，1H)8.26-8.32(m，1H)8.20(dd,1H)7.75(d，1H)7.46(d,1H)7.06(dd,1H)3.86(s，3H);MSm/z305,307(M+H,溴同位素)。實(shí)施例185-(6-曱氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺將2-溴-6-曱氧基-l,3-苯并噁唑(0.877mmo1)、2-氨基-5-(4,4,5，5-四曱基-[1，3,2]二氧雜硼雜戊環(huán)-2-基)-吡啶(1.3mmo1)、K2C03(2M水溶液，3.5mmo1)和Pd(dppf)Cl2(0.022mmol)在DMF(5mL)中混合，在80。C攪拌2h。減壓蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物加至快速柱色譜上，隨后用反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(68mg),其為白色固體。'HNMRSppm8.67(br.s,1H)8.12-7.91(m，1H)7.69-7.51(m,1H)7.34(br.s，1H)6.89畫7.00(m,1H)6.75(br.s,2H)6.43-6.65(m,lH)3.84(s,3H);MSm/z242(M+H)。實(shí)施例19,(2-氟乙基)-5-(6-曱氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>^p-f歲差-,3-^并碌^-2-4^^定-2-差j^差f^農(nóng)T差游將5-(6-曱氧基-1，3-苯并。惡唑-2-基)吡啶-2-胺(1.95mmol)和二(碳酸農(nóng)T游」(2.33mmol)溶于THF(30mL)中，冰浴冷卻。緩慢加入NHMDS(1M的THF溶液，2.33mmo1)，將反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?。將所述反?yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，減壓除去溶劑。加入乙酸乙酯和-NaHC03(飽和水溶液)，分層，有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2S04),過濾并濃縮。粗產(chǎn)品用快速色譜純化(庚烷/EtOH,梯度0:100)獲得225mg。MSm/z342(M+H)。W口-處乙差#5-^-嚴(yán)真^-/，3-^#。惡^-2-差」必定-2-4/^差^^炎7"差游0。C，將[5-(6-甲氧基-l,3-苯并碌、唑-2-基)吡啶-2-基]氨基曱酸炎T"差酯(0.65mmol)和氫化鈉(0.78mmol)溶于無水DMF(20mL)中。5分鐘后加入1-溴-2-氟乙烷(0.7211111101)，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?h后再次加入氫化鈉和l-溴-2-氟乙烷，反應(yīng)混合物攪拌過夜。減壓去除溶劑，并重新溶解在乙酸乙酯中。加入水，分層。水層用乙酸乙酯(2x)萃取，干燥(Na2S04)蒸發(fā)得到253mg棕色油狀物。粗產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即用于下一步驟。MSm/z388(M+H)。c」7V-f2-處乙差入5-^-f歲差-7>苯并噁唑-2-4;^定-2-發(fā)摔(2-氟乙基)[5-(6-曱氧基-1，3-苯并。惡哇-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸農(nóng)7"差酯(0.65mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，加入三氟醋酸(0.5mL),反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水(20mL)、-NaOH(1.5mL,5M水溶液，pH調(diào)節(jié)至12)和CH2Cl2(20mL),分層。水層用CH2Cl2萃取(3x)。干燥合并的有機(jī)相(Na2S04),過濾濃縮。反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(78.0mg)。1HNMRSppm8.74(d,1H)8.03(dd,1H)7.60一7.64(m,1H)7.58(d,1H)7.35(d,1H)6.95(dd,1H)6.70(d1H)4.60-4.66(m，1H)4,47畫4.54(m，1H)3.82(s,3H)3.67匿3.74(m，1H)3.60-3.67(m，1H);ESI-MSm/z288(M+H)。實(shí)施例205-(6-曱氧基-1,3-苯并口惡唑-2-基)嘧啶-2-胺標(biāo)題化合物按照針對5-(6-曱氧基-1，3-苯并口惡唑-2-基)吡啶-2-胺所述的方法從2-氨基嘧啶-5-硼酸頻哪醇酯合成。'HNMRSppm8.89(s,2H)7.61(d,1H)7.48(s,2H)7.37(d,1H)6.97(dd,1H)3.83(s,3H);MSm/z243(M+H)。實(shí)施例21AK2-氟乙基)-5-(6-曱氧基-1:苯并。惡唑-2-基)嘧啶-2-胺NHNNg」f真差-7，J-^^。惡唑-2-差」齊焚-2-4/虞差f^農(nóng)7"差^N//N0,NH0標(biāo)題中間體按照合成[5-(6-曱氧基-l,3-苯并。惡哇-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸^T差酯的方法從5-(6-曱氧基-1,3-苯并唾峻-2-基)嘧啶-2-胺合成，獲得115mg。HNMR400MHz，氯仿-力5ppm9.33(s，2H)8.17(s,1H)7.65(d,1H)7.14(d,1H)7.00(dd，1H)3.90(s,3H)1.60(s,9H).MSm/z343(M+H)。W,(2-處乙差」/5-^r^差，3-^:^。惡d差」齊定-2-47瘋差^^農(nóng)標(biāo)題中間體按照合成(2-氟乙基)[5-(6-甲氧基-1，3-苯并。惡哇-2-基>1比啶-2-基]氨基曱酸炎T差酯的方法從[5-(6-曱氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基曱酸炎T差酯合成，得到128mg。'HNMR400MHz,氯仿-力5ppm9.33(s,2H)7.66(d,1H)7.14(d，1H)7.00(dd，1H)4.79(t,1H)4.67(t,1H)4.42(t，1H)4.37(t1H)3.90(s,3H)1.57(s,9H)MSm/z389(M+H)。c」7V-卩-處乙差>5-^-f真差-7,3-^#碌哇-2-差」齊定-2-應(yīng)標(biāo)題化合物按照合成AM>氟乙基)-5-(6-甲氧基-1，3-苯并碌-峻-2-基)p比啶-2-胺的方法從N-(2-氟乙基)[5-(6-曱氧基-1,3-苯并碌、峻-2-基)嘧啶-2-基]氨基曱酸農(nóng)7"差酯合成，獲得29.8mg。MSm/z289(M+H)。實(shí)施例22-2-(2-二曱基氨基-嘧啶-5-基)-苯并。惡唑-6-醇將[5-(6-曱氧基-苯并碌-唑-2-基)-嘧啶-2-基]-曱基-胺(2.2mg，8.6iimol)與卩H]碟曱烷(50mCi，0.6limol)在二曱基曱酰胺(0.4mL)中混合，氫化鈉作為堿，加熱至60°C，持續(xù)30分鐘。反應(yīng)混合物通過反相HPLC純化獲得[W-f差-3H3]-[5-(6-曱氧基-苯并噁唑-2-基)-嘧啶-2-基]-二曱胺。蒸發(fā)后殘余物與苯疏酚鈉(18mg,136iamol)在7V-曱基吡咯烷酮(0.4mL)中混合，用微波反應(yīng)器加熱至250°C，持續(xù)30分鐘。反應(yīng)混合物通過反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(44mCi，88%)。MSm/zM+H263;3HNMR(在CD3OD中質(zhì)子去偶合)3.22(s,CT3)。實(shí)施例235-(6-曱氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)-,曱基嘧啶-2-胺標(biāo)題化合物按照合成4-(6-曱氧基-1,3-苯并噁唑-2-基)-,曱基苯胺的方法從5-溴-7V-甲基嘧啶-2-胺合成。畫R5ppm8.84-9.02(m,2H)7.95(d,1H)7.61(d,1H)7.37(d，1H)6.97(dd,1H)3.83(s，3H)2.89(d，3H);ES-MSm/z257(M+H)。實(shí)施例242-(6-曱氧基吡啶_3-基)-1,3-苯并噁唑-6-醇將4-氨基間苯二酚鹽酸鹽(3.09mmol)和三乙胺(3.25mmol)溶于無水曱醇(20mL)中。加入6-曱氧基煙堿醛(3.09)，混合物攪拌過夜。減壓除去溶劑，混合物用乙酸乙酯稀釋，鹽水(2x)洗滌、干燥(Na2S04)，過濾并蒸發(fā)得到1.31g黑色固體。粗產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化即用于下一步驟。MSm/z(M+H)245。f真差裙定-J-差」-/，3-苯#。惡^-6扁脊將4-{[(6-曱氧基吡啶-3-基)亞曱基]氨基}苯-1,3-二醇溶于CH2Cl2(30mL),加入DDQ。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過4艾。加入硅月交，減"4-「/T6-f歲差^定-3-4j亞f差jl差j笨-入3-二壓除去溶劑。粗產(chǎn)品通過快速柱色譜純化獲得標(biāo)題化合物(l89.lmg)。NMR5ppm9.88(s,1H)8.90(dd，1H)8.35(dd，1H)7.56(d,1H)7.09(d，1H)7.03(dd,1H)6.85(dd,1H)3.95(s,3H);MSm/z243(M+H)。實(shí)施例252-(6-(嗎啉-4-基戶比啶-3-基)-1，3-苯并。惡唑標(biāo)題化合物按照所述用于5-(6-曱氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)吡啶-2-胺的方法從硼酸酯即4-(5-(4，4，5,5-四曱基-1,3，2-二氧硼戊環(huán)-2-基)p比啶-2-基)-嗎啉硼酸酯和2-溴-l,3-苯并噁唑合成。'H麗R5ppm8.91(d，1H)8.23(dd,1H)7.71-7.76(m,2H)7.37(dd,2H)7.03(d,1H)3.69-3.73(m，4H)3.62-3.66(m，4H);MSm/z282(M+H)。實(shí)施例266-曱氧基-2-(6-曱氧基吡啶-3-基)苯并。惡唑，26-0012-(苯并呋喃-2-基)-6-曱氧基-苯并碌、唑，26-0025-曱氧基_2-(6-曱氧基苯并。惡唑-2-基)口引哚-1-羧酸叔丁基酯，26-0032-(6-氟-5-曱基-他啶-3-基)-6-甲氧基-苯并口惡唑，26-0042-(5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基)-6-曱氧基-苯并口惡唑，26-0052-(lH-吲哚-5-基)-6-甲氧基-苯并。惡唑，26-006一般方法:80。C,將2-溴-6-曱氧基-1,3-苯并口惡唑(0.263mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.013mmol)、&2(:03(水溶液)和相應(yīng)的芳基硼酸或芳基硼酸酯(0.289mmol)在氬氣中在DMF中攪拌lh。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入鹽水。反應(yīng)混合物用CH2C12萃取，過濾有機(jī)相。減壓除去溶劑，殘余物通過反相HPLC純化獲得標(biāo)題化合物。&NMR(26-001,400MHz，氯仿-力Sppm8.99(d,1H)8.34(dd,1H)7.63(d，1H)7.13(d，1H)6.97(dd,1H)6.88(d,1H)4.04(s,3H)3.90(s,3H);MSm/z257(M+H);NMR(26-002,400函z,氯仿隱力5ppm7.65(d,1H)7.60(d，1H)7.57(dd,1H)7.53—7，48(m，1H)7.37—7.42(m，2H)7.09(d，1H)6.95(dd,1H)3.61(s,3H);MSm/z266(M+H);'H畫R(26-003,400MHz,氯仿-力Sppm8.14(d，1H)7.68(d,1H)7.15—7.05(m,4H)7.03—6.97(m，1H)3.90(s,3H)3.88(s,3H)1.37(s,9H);MSm/z395(M+H);'H麗R(26-004，400固z,氯仿-力Sppm8.85(s,1H)8.41(d,1H)7.65(d,1H)7.13(d，1H)7.00(dd，1H)3.90(s，3H)2.40(s,3H);MSm/z259(M+H);'H固R(26-005,400固z，氯仿-力5ppm8.85(s,1H)8.09(dd,1H)7.63(d,1H)7.12(d,1H)6.98(dd，1H)4.13(s,3H)3.90(s，3H);MSm/z275(M+H);'H畫R(26-006,400MHz，氯仿-力5ppm8.55(s，1H)8.36(sbr,1H)8.10(dd,1H)7.64(d,1H)7.52(dd，1H)7.31(t,1H)7.14(d,1H)6.96(dd，1H)6.72—6.67(m,1H)3.91(s，3H);MSm/z265(M+H)。實(shí)施例275-(6-曱氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)-2-氟吡啶用2-氟-5-曱?；拎?2.477g)處理2-羥基-4-曱氧基-鹽酸苯胺鹽酸鹽(20.2mmol)和三乙胺(2.9mL)的無水甲醇溶液(150mL)。所得混合物在室溫下攪拌40分鐘，然后濃縮至干燥，得到7.74g紅橙色固體。殘余物在CH2Cl2(400mL)和鹽水(200mL)之間分配，水層繼續(xù)用(3X200mL)CH2Cl2萃取，合并的有機(jī)相用Na2S04干燥，過濾并蒸發(fā)得到5.36g橙色固體(定量產(chǎn)率)MSm/z247(M+H)。將殘余物吸收在無水CH2Cl2(250mL)中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ,5.59g)。室溫下攪拌45分鐘后，所得混合物用CH2Cl2(500mL)稀釋，用帶凹槽的濾紙重力過濾，濾液用飽和的Na2C03水溶液(3X150mL)洗滌。合并的水層用CH2Cl2(200mL)回萃取，合并的有機(jī)層用鹽水(200mL)洗滌。有機(jī)層用Na2S04干燥，蒸發(fā)得到4.42g棕色固體。粗產(chǎn)品用快速柱色譜純化(硅膠，庚烷:乙酸乙酯0^100%)，得到1.99g標(biāo)題化合物(兩步的收率為41%)，其為白色固體畫R5ppm8.98(d，1H)8.61-8.69(m,1H)7.73(d，1H)7.41-7.49(m,2H)7.04(dd，1H)3.86(s,3H);MSm/z245(M+H)。實(shí)施例282-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-1，3-苯并碌、唑-6-羧酸甲基酯合成按照5-(6-曱氧基-l，3-苯并碌、峻-2-基)-2-氟吡啶所述的方法從2-二甲基氨基-嘧啶-5-曱醛(180mg)和4-氨基-3-羥基苯甲酸曱基酯(200mg)進(jìn)行，得到256.8mg標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,氯仿-力Sppm9.11(s,2H)8.25(d，1H)8.09(dd，1H)7.73(d，1H)3.97(s,3H)3.33(s，6H);MSm/z299(M+H)實(shí)施例292-{6-[(2-氟乙基)氨基]吡啶-3-基}-1，3-苯并噁唑-6-醇向在帶攪拌棒的微波管中的7V-(2-氟乙基)-5-(6-曱氧基-1,3-苯升噁唑-2-基)^比淀-2-胺(0.18mmo1)中加入溴化四丁基銨(0.02mmol)和氫溴酸(480/。，w/w水溶液，5.0mL)。將反應(yīng)管密封，在120。C加熱10分鐘。LCMS顯示有剩余的原料，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行10分鐘。反應(yīng)混合物用飽和-NaHCO3(100mL)中和，CH2Cl2(3x50mL)萃取，干燥(Na2S04)合并的有機(jī)層，蒸發(fā)得到33.1mg棕色油狀物。經(jīng)制備性HPLC純化并凍干后得到10.4mg標(biāo)題化合物，其為棕褐色固體。畫R(400固z，氯仿-d/MeOH-c/41:1)Sppm8.75(d,1H)8.05(dd,1H)7.42(d,1H)7.00(d,1H)6.82(dd,1H)6.63(d,1H)4.62畫4.66(m,1H)4.50-4.54(m，1H)3.71-3.76(m,1H)3.64-3.69(m，1H);19F(1H去偶合的)NMR(400MHz，氯仿-c//MeOH-d4)Sppm-224.8;MSm/z274(M+H)。以下實(shí)施例可用作制備放射性標(biāo)記的式la化合物的前體。實(shí)施例a2-(6-氨基吡啶-3-基)-l，3-苯并。惡唑-6-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>向攪拌和冷卻(水浴冷卻)的5-(6-曱氧基-1，3-苯并碌'唑-2-基)吡啶-2-胺(2.07mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中通過壓力平衡滴液漏斗緩慢加入1M三溴化硼的CH2C12(4.15mL)溶液。添加完畢后將反應(yīng)混合物在水浴中攪拌5分鐘，隨后使之達(dá)到室溫，然后室溫?cái)嚢柽^夜。冷卻反應(yīng)混合物(冰浴)，用CH2Cl2(100mL)、乙酸乙酯(100mL)、水(100mL)和飽和-NaHCO3水溶液(100mL)稀釋，使所得混合物達(dá)到室溫，劇烈攪拌10分鐘。分離有機(jī)層，水層用CH2Cl2(3X100mL)萃取，合并有機(jī)層并干燥(Na2S04),過濾、蒸發(fā)得到0.55g2-(6-氨基吡啶-3-基)-l,3-苯并噁唑-6-醇，其為黃白色泡沫狀固體。MSm/z228(M+H).實(shí)施例b5-(6-{[叔丁基(二曱基)甲硅烷基]氧基}-1,3-苯并噁唑-2-基)吡啶-2-胺向2-(6-氨基吡啶-3-基)-l,3-苯并碌、唑-6-醇(0.95mmol)的DMF溶液(25mL)中加入氯代炎T羞(^二曱基)硅烷(1.05mmol)和咪唑(2.38mmo1),所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。LCMS顯示無轉(zhuǎn)化。向反應(yīng)混合物中再加入氯代在7"差(二曱基)硅烷(1.05mmol)和咪唑(2.38mmo1)，隨后在室溫?cái)嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯(1OOmL)和水(250mL)之間分配，水層用乙酸乙酯(100mL)萃取2次。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(100mL)、干燥(Na2S04),過濾并蒸發(fā)得到U21g黃色固體?？焖僦V純化(硅膠，庚烷乙酸乙酯0">100%)得到標(biāo)題化合物，其為乳白色固體。&NMRSppm8.67(d,1H)8.01(dd,1H)7.54(d,1H)7.18(d,1H)6.85(dd,1H)6.77(s，2H)6.57(d,1H)0.97(s，9H)0.22(s，6H);MSm/z342(M+H)。生物學(xué)實(shí)施例下述化合物用作比較化合物，在下文中以所示相應(yīng)的名稱表示卩H]-I本發(fā)明的化合物可采用下述一種或多種測定/實(shí)驗(yàn)/研究進(jìn)行檢測竟?fàn)幮越Y(jié)合測定竟?fàn)幮越Y(jié)合如下進(jìn)行在384孔FB過濾板中，使用在2.7nM卩H]PIB(這種情況下，或使用另一種^H-標(biāo)記的放射性配體)/磷酸緩沖液(pH7.5)中的合成A(31-40，加入各種濃度的非放射性化合物(原始溶解于DMSO中)。將結(jié)合的混合物在室溫孵育3O分鐘，隨后真空過濾，用1%的Triton-X100洗兩次。之后向過濾板上收集的A(3l-40中加入閃爍液，結(jié)合剩余放射性配體(卩H]PIB或另一種311-標(biāo)記的放射性配體)的活性用1450Microbeta(來自PerkinElmer)測定(圖l)。飽和度結(jié)合實(shí)驗(yàn)飽和度結(jié)合實(shí)驗(yàn)在96孔聚丙烯深孔板中進(jìn)行。將2^iM人合成A(31-40纖維原在pH7.5的磷酸緩沖液中(或緩沖液單獨(dú)作為對照)與濃度增加的"H-標(biāo)記的本發(fā)明放射性配體在室溫下共同孵育l小時(shí)。過濾后，用Brandel儀測定FB過濾板上孵育末期仍結(jié)合Api-40纖維原的放射活性，采用含有O.l%Triton-X100的洗滌緩沖液。將結(jié)果校正為非特異性和非可置換性結(jié)合，該結(jié)合定義為不含A(31-40纖維原(用測試緩沖液替換)的孔中的計(jì)數(shù)。經(jīng)Scatchard分析證實(shí)兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)后(圖2)，通過非線性回歸分析由實(shí)驗(yàn)結(jié)果測定解離系數(shù)(Kd)和結(jié)合位點(diǎn)數(shù)目(Bmax)。解離實(shí)驗(yàn)解離實(shí)驗(yàn)可在96孔聚丙烯深孔板中進(jìn)行。將在磷酸緩沖液(pH7.5)中d2liM人合成A(31-40纖維原(或單獨(dú)緩沖液作為對照)與9nM的3H-標(biāo)記的本發(fā)明放射性配體在室溫下共同孵育4小時(shí)。通過加入等體積的在磷酸緩沖液(pH7.5)中的本發(fā)明非標(biāo)記化合物(IOliM)/4。/。DMSO在不同的時(shí)間點(diǎn)開始解離。過濾后，用Brandel儀在FB過濾板上測定孵育末期仍結(jié)合AI31-40纖維原的放射活性，采用含有O.l。/。Triton-X100的洗滌緩沖液。體內(nèi)大鼠腦進(jìn)入研究靜脈給藥后的腦暴露可用盒給藥(cassettedosing)在大鼠腦中測定。給藥4種不同的化合物后，在2和30分鐘分別進(jìn)行血漿和大腦取樣。計(jì)算2至30分鐘腦濃度比例以及2分鐘后在腦中發(fā)現(xiàn)的總注射劑量的百分比?；衔餄舛韧ㄟ^利用與電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜偶聯(lián)的反相液相色譜對蛋白沉淀血漿樣品分析來測定。生物樣品1本發(fā)明化合物的結(jié)合參數(shù)下表l給出了本發(fā)明化合物2-[6-(曱基氨基)p比啶-3-基]-l，3-苯并。惡峻-6-醇與體外淀粉樣Apl-40纖維原的結(jié)合參數(shù)。表l.本發(fā)明化合物2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噁峻-6-醇與體外淀粉樣A(3l-40纖維原的結(jié)合參數(shù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>生物樣品2新型雜芳基取代的苯并。惡喳衍生物與Ap淀粉樣纖維原體外特異性結(jié)合的鑒定。根據(jù)本發(fā)明描述的竟?fàn)幮越Y(jié)合測定方法對特異性結(jié)合進(jìn)行測定。表2列出了本發(fā)明的5個(gè)化合物在竟?fàn)幮越Y(jié)合測定(采用卩H]PIB作為放射性配體)中測得的IC5o值。表2.當(dāng)進(jìn)行竟?fàn)幮越Y(jié)合測定時(shí)本發(fā)明5個(gè)示例性化合物的IC5o值名稱實(shí)施例IC50(nM)5-(6-曱氧基-1,3-苯并碌-峻-2-基)-N，N-二曱基吡啶-2-胺2042-[6-(二曱基氨基)p比啶-3-基]-l,3-苯并°惡峻-6-醇855-(6-甲氧基-l,3-苯并噁唾-2-基)-N-曱基吡啶-2-胺186N-[5-(6-曱氧基-l，3-苯并口惡哇-2-基)p比啶-2-基]-N-甲基乙酰胺156552-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并。惡峻-6-醇182與死y^yUD腐哞/定為V^逾塊的錄合從荷蘭組織庫獲得AD患者和對照受試者的人大腦皮質(zhì)切片(7fim)。于室溫下將切片在含氚標(biāo)記的化合物(lnM)的50mMTrisHCl(pH7.4)緩沖液中孵育30分鐘。通過如下方式終止孵育在緩沖液(1。C)中進(jìn)行連續(xù)3次的10分鐘-沖洗，接著用蒸餾水(rc)迅速?zèng)_洗。將切片放置在風(fēng)扇前，風(fēng)干。將干燥的切片和塑料氚標(biāo)準(zhǔn)物(plastictritiumstandards,Amersham孩i尺度-3H)置于在盒中的磷成像板(Fuji)上，暴露過夜。在下一天早晨，通過BASReader軟件用Fuji磷成像儀(BAS2500)對成像板進(jìn)行處理。所得圖像用Aida軟件轉(zhuǎn)化為TIF格式，用AdobePhotoshop(v8.0)優(yōu)化，用Image-J(NIH)量化。數(shù)據(jù)用Excd進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(圖3-5)。體內(nèi)給予化合物后在轉(zhuǎn)基因(APP/PSl)小鼠腦中的結(jié)合束縛未測試的清醒的小鼠，由尾靜脈靜脈灌注氖標(biāo)記的本發(fā)明化合物。給予化合物(lmCi)10分鐘后，將動(dòng)物用異氟烷迅速麻醉，斷頭處死。分離腦部，用粉末化干冰冷凍。用低溫恒溫器制備腦切片(10|Lim),解凍-固定在Superfrost顯微鏡載玻片上，風(fēng)干。隨后采用所設(shè)計(jì)的優(yōu)化體內(nèi)給藥后結(jié)合配體成像的方法，為了選擇性地降低未結(jié)合的放射性活性水平，將一半的切片在冷的(1。C)Tris緩沖液(50mM:pH7.4)中沖洗(3X10分鐘)，隨后在冷的(rC)去離子水中快速?zèng)_洗。隨后將切片置于風(fēng)扇前，風(fēng)干。將沖洗的和未沖洗的切片和氚標(biāo)準(zhǔn)物置于磷成像板(Fuji)上。通過FujifilmBAS-2500磷成像儀用BASReader軟件對磷成像板進(jìn)行處理(圖6;)。權(quán)利要求1.游離堿形式的式Ia化合物，其可藥用的鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物，其中，R1選自氫、鹵素、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亞烷基OC1-3烷基、-C1-3亞烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1-3烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亞烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、硝基和氰基；R2選自氫、氟、溴、碘、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、-C1-3亞烷基OC1-3烷基、-C1-3亞烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1-3烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亞烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)C1-3烷氧基、-NH(CO)C1-3氟代烷氧基、-NHSO2C1-3烷基、-NHSO2C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)和氰基；Q為含氮的芳族雜環(huán)基團(tuán)，選自Q1至Q5；其中，Q1為含有1或2個(gè)N原子的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中X1、X2、X3和X4獨(dú)立的選自N或C；其中X1、X2、X3和X4中有1或2個(gè)為N，其余為C，其中當(dāng)原子X1為C時(shí)，所述C任選地被R4取代；其中當(dāng)原子X2為C時(shí)，所述C任選地被R5取代；R3選自氟、溴、碘、C1-4烷基、C1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基OC1-3烷基、-C1-3亞烷基OC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1-3烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)2、-C1-3亞烷基NHC1-3氟代烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3氟代烷基)2、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、羥基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基、-NHC1-3氟代烷基、-N(C1-3烷基)2、-N(C1-3氟代烷基)2、-N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-NH(C0-3亞烷基)G2、-N(C0-1烷基)N(C0-1烷基)2、-N(C0-1烷基)OC0-1烷基、-NC1-3烷基(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3烷基、-NH(CO)C1-3氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)C1-3烷基、-(CO)C1-3氟代烷基、-(CO)C1-3烷氧基、-(CO)C1-3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC1-3烷基、-(CO)NHC1-3氟代烷基、-(CO)N(C1-3烷基)2、-(CO)N(C1-3氟代烷基)2、-(CO)N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、-(CO)G2、-(CO)NH2G2、SC1-3烷基、SC1-3氟代烷基、SO2NH2、SO2NHC1-3烷基、SO2NHC1-3氟代烷基、SO2N(C1-3烷基)2、SO2N(C1-3氟代烷基)2、SO2N(C1-3烷基)C1-3氟代烷基、氰基和G1，其中G1為X5選自O(shè)、-NH、-NC1-3烷基和-NC1-3氟代烷基；G2為苯基或5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述苯基或5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自氟、溴、碘、甲基和甲氧基的取代基取代；R4選自氟、溴、碘、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基和-NHC1-3氟代烷基；R5選自氟、溴、碘、C1-4烷基、C1-4氟代烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟代烷氧基、氨基、-NHC1-3烷基和-NHC1-3氟代烷基；R6選自氫、C1-4烷基、C1-4氟代烷基和-(CO)C1-4烷氧基；R7選自氫、氟、溴、碘、C1-4烷氧基和C1-4氟代烷氧基；并且式Ia中的一個(gè)或多個(gè)原子任選為可檢測的同位素；條件如下當(dāng)R1和R2均為H，并且X2和X4均為N時(shí)，R3不為-NH(C0-1亞烷基)G2、G1、氯、羥基、SCH3、-NHC0-1烷基、-N(C1-2烷基)2、-NHNH2或NHOH；當(dāng)R1和R2均為H，并且X2和X4之一為N、另一個(gè)為C時(shí)，R3不為氯、羥基或甲基；當(dāng)R3為氨基，并且X2和X4均為N時(shí)，R1或R2不為甲基、乙基、氯或溴；所述化合物不為2-(5-氨基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑-6-胺；5-(6-甲基-1，3-苯并噁唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N-苯基嘧啶-2-胺；2-(5-甲基吡啶-2-基)-1，3-苯并噁唑；或5-甲基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1，3-苯并噁唑。2.權(quán)利要求l所述的化合物，其為游離堿形式的式I化合物，其可藥用的鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>I其中，Rl選自氫、卣素、C"6烷基、Cb6氟代烷基、《1.3亞烷基0(:1.3烷基、-Cw亞烷基OCw氟代烷基、-(^.3亞烷基畫2、-d-3亞烷基NHd-3烷基、-Cw亞烷基N(Q—3烷基)2、-c,.3亞烷基NHCw氟代烷基、-<:1.3亞烷基>^:1-3氟代烷基)2、-01-3亞烷基>^((:1.3烷基)(:1.3氟代烷基、羥基、c,—6烷氧基、c,-6氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHQ—3氟代烷基、^((^.3烷基)2、-N(C,.3氟代烷基)2、-N(d.3烷基)d.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)d-3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷氧基、—?dú)?(:0)(:1.3氟代烷氧基、-麗802(^.3烷基、-NHSOzCw氟代烷基、-(co)d.3烷基、-((:0)<:1.3氟代烷基、-(00)(:1.3烷氧基、-(ccocw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHC，.3烷基、-((30)聖(1-3氟代烷基、-(CO)N(C,.3烷基)2、-((30)^(:1-3氟代烷基)2、-(CO)N(d.3烷基)Q-3氟代烷基、-(CO)N(C4.6亞烷基)、-(CO)N(C4-6氟代亞烷基)、硝基和氰基；R2選自氫、氟、溴、碘、C,—6烷基、Cw氟代烷基、-(^-3亞烷基0(^.3烷基、-(31.3亞烷基0(:1-3氟代烷基、-d—3亞烷基NH2、-C,—3亞烷基NHC,.3烷基、-C,.3亞烷基N(Cw烷基)2、《1-3亞烷基麗(1.3氟代烷基、-C1.3亞烷基N(C1.3氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(d.3烷基)Cw氟代烷基、羥基、Cw烷氧基、C,-6氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-麗(31.3氟代烷基、-N(d—3烷基)2、-N(d.3氟代烷基)2、^((31.3烷基)(1.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)C,.3烷氧基、-NH(CO)Cw氟代烷氧基、-腿802<:1.3烷基、-NHSOzCw氟代烷基、-(co)d.3烷基、-(<20)<:1.3氟代烷基、-(co)d.3烷氧基、-(coxv3氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-(CO)N(d.3烷基)2、-(CO)N(d.3氟代烷基)2、-(CO)N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4.6氟代亞烷基)和氰基；R3選自卣素、CM烷基、Cw氟代烷基、《1.3亞烷基001.3烷基、-Cw亞烷基OC!.3氟代烷基、-C,.3亞烷基NH2、-C1-3亞烷基NHC1—3烷基、-C1-3亞烷基N(C1-3烷基)2、-CL3亞烷基NHCL3氟代烷基、-d—3亞烷基N(d.3氟代烷基)2、-Cw亞烷基N(Cw烷基)d.3氟代烷基、羥基、d-4烷氧基、CM氟代烷氧基、氨基、-NHC,.3烷基、-NHCw氟代烷基、-^:((:1.3烷基)2、-N(Cw氟代烷基)2、-N(Cw烷基)Cw氟代烷基、-腿(0).3亞烷基)02、->^(0)_1烷基)>^0).1烷基)2、-N(Cw烷基)OC?！猧烷基、-Nd.3烷基(CO)d.3烷基、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-NH(CO)G2、-(CO)Cw烷基、-(CO)d.3氟代烷基、-(00)(:1-3烷氧基、-(CO)Cw氟代烷氧基、-(CO)NH2、-(CO)NHQ.3烷基、-(CO)NHCw氟代烷基、-(<^0)^(:1.3烷基)2、-(0)^((:1.3氟代烷基)2、-(cconcc—3烷基)Cw氟代烷基、-(CO)N(C4-6亞烷基)、-(CO)N(C4.6氟代亞烷基)、-(CO)G2、-(CO)NH2G2、SC,.3烷基、SC,.3氟代烷基、S02NH2、S02NHC,.3烷基、S02NHCw氟代烷基、S02N(d.3烷基)2、S02N(C—3氟代烷基)2、S02N(Cw烷基)C,.3氟代烷基、氰基和G1，其中G1為Xs選自o、-nh、^<:1.3烷基和-^:1.3氟代烷基；G2為苯基或5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述苯基或5或6元芳族雜環(huán)基團(tuán)任選地被選自氟、溴、碘、甲基和甲氧基的取代基取代；Q為含有1或2個(gè)N原子的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中X!、X2、X3和X4獨(dú)立的選自N或C;其中，XpX2、X3和X4中有1或2個(gè)為N,其余為C，并且當(dāng)X,、X2、X3或X4原子為C時(shí)，與該原子相連的取代基為氫；和式I中的一個(gè)或多個(gè)原子任選為可檢測的同位素；條件是當(dāng)R1和R2均為H，并且X2和X4均為N時(shí)，R3不為-NH(C(M亞烷基)G2、Gl、氯、羥基、SCH3、-NHC(M烷基、-N(d.2烷基)2、-^1>^2或,011;當(dāng)R1和R2均為H,并且X2和X4之一為N、另一個(gè)為C時(shí)，R3不為氯、羥基或曱基；當(dāng)R3為氨基，并且X2和X4均為N時(shí)，R1或R2不為曱基、乙基或溴；所述化合物不為2-(5-氨基吡啶-2-基)-l,3-苯并。惡唑-6-胺；5-(6-甲基-1，3-苯并。惡唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6_曱氧基-1，3-苯并碌-唑-2-基)-N-苯基嘧啶-2-胺；2_(5-曱基吡啶-2-基)-1，3-笨并碌-唑；或5-曱基-2-(6-曱基吡啶-3-基)-l，3-苯并碌-唑。3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1選自氫、鹵素、C,—6烷基、d-6氟代烷基、羥基、Cw烷氧基、Cw氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHC,.3氟代烷基、-N(d—3烷基)2、-NH(CO)Cw烷基、-NH(CO)Cw氟代烷基、-(co)nh2、-(co)NHCw烷基、-((:0)畫€1.3氟代烷基和_((:0)(:1—3烷氧基。4.權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1選自氟、溴、碘、甲基、Cw氟代烷基、輕基、C^烷氧基、Cw氟代烷氧基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-(CO)NH2、-(CCONHCw氟代烷基和-(CO)C!.3烷氧基。5.權(quán)利要求3所述的化合物，其中Ri選自羥基、-(<:0)(:1.3烷氧基和(1-6烷氧基，所述的C^烷氧基為曱氧基。6.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2選自氫、氟、溴、碘、6烷基、Cw氟代烷基、羥基、C^6烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHd.3氟代烷基、-N(C,.3烷基)2、^^03)(:1.3烷基、-NH(CO)C，.3氟代烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基和-(CO)NHCw氟代烷基。7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2選自氫、氟、溴、碘、曱基、d-6氟代烷基、羥基、Cw烷氧基、_氾(|.3烷基和-((:0)麗2,所述Cw烷氧基為曱氧基。8.權(quán)利要求6所述的化合物，其中R2為氫。9.權(quán)利要求l和3-8任一所述的化合物，其中Q為Q1。10.權(quán)利要求l-9任一所述的化合物，其中R3選自氟、溴、碘、羥基、Q—4烷氧基、CM氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHd-3氟代烷基、-N(C"烷基)2、->^(^3烷基((:0)(^.3烷基、-N(d.3氟代烷基)2、-N(d.3烷基)d.3氟代烷基、-NH(CO)Cw烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw烷基、-(CO)NHd.3氟代烷基和G1，其中Xs選自O(shè)、-NH、-NMe和-Nd.3氟代烷基。11.權(quán)利要求l-9任一所述的化合物，其中R3選自氟、渙、C,-4烷氧基、CM氟代烷氧基、氨基、-NHCw烷基、-NHCw氟代烷基、-N(d.3烷基)2、-NCw烷基(CO)C,.3烷基、-(CO)NH2、-(CO)NHCw氟代烷基和Gl，其中G1為并且Xs為O。12.權(quán)利要求ll所述的化合物，其中R3選自CM烷氧基、d-4氟代烷氧基、-NHCw烷基、^((^-3烷基)2、-NHC1_3氟代烷基和-NC1.3烷基(CO)C1.3烷基。13.權(quán)利要求1-12任一所述的化合物，其中Q為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X,和X2獨(dú)立的選自N或C,其中X,和X2之一為N,其余X,、X2、X3和X4為C。14.權(quán)利要求13所述的化合物，其中Q1為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X2為N，X,、X3和X4為C。15.權(quán)利要求13所述的化合物，其中Q1為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X4為N，X,、X2和X3為C。16.權(quán)利要求13所述的化合物，其中Q1為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X3為N，X,、X2和X4為C。17.權(quán)利要求1-12任一所述的化合物，其中Q為嘧啶環(huán)基團(tuán)，其中X2和X4為N,X!和X3為C。18.權(quán)利要求1-16任一所述的化合物，其中R5選自氟和CM烷基。19.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1為羥基或CL6烷氧基，所述Cw烷氧基為曱氧基；R2為氫，R3選自CM烷氧基、CM氟代烷氧基、-NHCw烷基、-N(d.3烷基)2、-腿(31.3氟代烷基和^(:1.3烷基((:0)(:1_3烷基；Q為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X,和X2獨(dú)立的選自N或C，其中X,和X2之一為N，其余X,、X2、X3和X4為C。20.權(quán)利要求l所述的化合物，其中Q選自Q2、Q4和Q5。21.權(quán)利要求20所述的化合物，其中Q為Q5，Rl為d-6烷氧基，所述Cw烷氧基為曱氧基，R2為氫。22.權(quán)利要求20所述的化合物，其中Q為Q4，Rl為Cw烷氧基，所述C,-6烷氧基為曱氧基，R2為氫，R6為(CO)C!-4烷氧基，R7為CM烷氧基。23.權(quán)利要求20所述的化合物，其中Q為Q2，Rl為d-6烷氧基，所述C,-6烷氧基為曱氧基，R2為氪。24.權(quán)利要求1或2所述的游離堿形式的化合物、其可藥用的鹽、溶劑化物或其鹽的溶劑化物，其選自5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-N,N-二曱基吡啶-2-胺；2-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并。惡唑-6-醇；5-(6-甲氧基-1，3-苯并噁唑-2-基)-^曱基吡啶-2-胺；5-(6-曱氧基-l，3-苯并。惡唑-2-基)-N，N-二曱基吡啶-2-胺；N-[5-(6-曱氧基-i,3—苯并碌-唑-2-基)吡。定-2-基]-N-曱基乙酰胺；2-[6-(曱基氨基)。比啶-3-基]-1，3-苯并碌-唑-6-醇；[N_曱基-3&]-[5-(6-曱氧基-苯并碌-唑-2-基)-吡啶-2_基]-二曱基-胺;[N-曱基_3113]-2-(6-二曱基氨基-吡啶-3-基)-苯并碌'唑-6-醇；-[5-(6-曱氧基-苯并噁唑-2-基)-吡啶-2-基]-曱基-胺；[N-甲基」H3]-[5-(6-曱氧基-苯并碌-唑-2-基)-吡啶-2-基]-甲基-胺；[N_曱基-3&]-2-(6-甲基氨基-p比啶-3-基)-苯并。惡唑-6-醇；5-(5-曱氧基-l，3-苯并。惡唑-2-基)-N，N-二曱基吡啶-2-胺；2-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并噁唑-5-醇；5-(6-曱氧基-1，3-苯并。惡唑-2-基)-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l，3-苯并碌、唑-6-醇；2-(6-溴吡啶-3-基)-6-曱氧基-1,3-苯并噁唑；2-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-6-曱氧基-l,3-苯并噁唑；2-(5-溴吡啶-2-基)-6-曱氧基-1,3-苯并噁唑；5-(6-曱氧基-1,3-苯并碌'唑-2-基)吡啶-2-胺；N-(2-氟乙基)-5-(6-曱氧基-1,3-苯并碌、唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(6-曱氧基-1,3-苯并。惡唑-2-基)嘧啶-2-胺；N-(2-氟乙基)-5-(6-曱氧基-1，3-苯并。惡唑-2-基)嘧啶-2-胺；[N_甲基_&3]-2-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-苯并。惡唑-6-醇；5-(6-曱氧基-l,3-苯并碌-唑-2-基)-N-曱基嘧啶-2-胺；2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，3-苯并。惡唑-6-醇；2-(6-(嗎啉-4-基)p比啶-3-基)-l,3-苯并唾-唑；6_曱氧基-2-(6-曱氧基吡啶-3-基)苯并噁唑；2-(苯并呋喃-2-基)-6-曱氧基-苯并噁唑；5_甲氧基_2-(6-曱氧基苯并碌'唑-2-基)。引哚-1-羧酸叔丁基酯；2_(6—氟_5_曱基-吡啶-3-基)-6-曱氧基-苯并。惡唑；子:2-(5-氟-6-曱氧基-吡啶-3-基)-6-曱氧基-苯并噁唑；2-(lH-吲哚-5-基)-6-曱氧基-苯并碌-唑；5-(6-曱氧基-1,3-苯并口惡唑-2-基)-2-氟吡啶；2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l,3-苯并噁唑-6-羧酸甲酯;和2-{6-[(2-氟乙基)氨基]吡啶-3-基}-1,3-苯并噁唑-6-醇。25.權(quán)利要求l所述的式Ia化合物，所述化合物含有一個(gè)選自下列的原"C、18F、1231或1251,其中R1和R2之一為羥基、碘、1231、'"I或["C]曱氧基，另一個(gè)為H;R3選自-NHMe、-NMe2、-NHUCH^-N(Me)"CH3、-NHCH2CH,F和OCH2CH218F。Q為Ql,其中X2和X4獨(dú)立的選自N或C,并且其中X,和X3為C。26.權(quán)利要求2所述的式I的化合物，所述化合物含有一個(gè)選自下列的原子"C、1231或1251,其中R1和R2中有一個(gè)為羥基、碘、1231、^I或[uq曱氧基，另一個(gè)為H;R3選自畫N服e、-NMe2、-NH"CH3和畫N(Me)"CH3;Q為吡啶環(huán)基團(tuán)，其中X3和X4獨(dú)立的選自N或C，其中X3和X4之一為N,其余X,、X2、X3和X4為C。27.權(quán)利要求l-26任一所述的化合物，其中R1的一個(gè)或多個(gè)原子為放射性標(biāo)記的原子。28.權(quán)利要求l-26任一所述的化合物，其中R2的一個(gè)或多個(gè)原子為放射性標(biāo)記的原子。29.權(quán)利要求l-26任一所述的化合物，其中R3的一個(gè)或多個(gè)原子為放射性標(biāo):^己的原子。、-N30.權(quán)利要求27-29任一所述的化合物，其中所述的放射性標(biāo)記的原子選自3ji、18F、l9F、"C、13C、14C、75Br、76Br、120I、123I、1251和1311。31.權(quán)利要求30所述的化合物，其中所述放射標(biāo)記的原子選自SH、18F、l9F、"C、"C和1231。32.權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述放射標(biāo)記的原子選自1231、和"C。33.權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述放射標(biāo)記的原子為"C。34.權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述放射標(biāo)記的原子為"F。35.權(quán)利要求31所述的化合物，其中所述放射標(biāo)記的原子為1231。36.游離堿形式的式Ib化合物，其可藥用的鹽、溶劑化物或其鹽的溶齊化物其中，Z為含有1或2個(gè)N原子的6元芳族雜環(huán)基團(tuán)，其中X6、X和Xs獨(dú)立的選自N或C;其中X6、X7和X8中有1或2個(gè)為N，其余為C，其中當(dāng)X6為C時(shí)，所述C任選地纟皮R9取代；R8選自O(shè)Si(G3)3、OCH2G4、OG5、H、溴、氟、羥基、曱氧基、Sn(CM烷基)3、-N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基；R9選自H、溴、氟、-811((:1.4烷基)3、-N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基;R10選自氨基、曱基氨基、-NH(CH2)2-4G7、二曱基氨基、甲氧基、羥基、-(CO)NH2、-((:0)冊(0^2)2.407和0(012)2—4G7;Rll選自O(shè)Si(G3)3、OCH2G4、OG5、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2-4G7、H、溴、氟、羥基、甲氧基、Sn(Cw烷基)3、-N(CH3)3+、IG6+、N/和硝基;G3選自Cm坑基和笨基；G4選自l(三曱基曱硅烷基)乙氧基、Cw烷氧基、^(d-3烷氧基)乙氧基、Cw烷基疏基、環(huán)丙基、乙烯基、苯基、對-曱氧基苯基、鄰—硝基苯基和9-蒽基；G5選自四氫吡喃基、1-乙氧基乙基、苯甲酰曱基、4-溴苯曱酰曱基、環(huán)己基、叔丁基、叔丁氧羰基、2，2,2-三氯乙基羰基和三苯基曱基；IG6+為一種碘絲鹽的成分，其中碘原子為高價(jià)并且?guī)в姓姾?，其中G6為苯基，所述苯基任選被一個(gè)選自曱基和溴的取代基所取代；G7選自溴、碘、OS02CF3、OS02CH3和OS02苯基，所述苯基任選地被曱基或溴取代；關(guān)于式Ib，一個(gè)或多個(gè)選自R8、R9、R10和R11的取代基為選自下列的官能團(tuán)溴、氟、羥基、Sn(CM烷基)3、-N(CH3)3+、IG6+、N2+、硝基、氨基、甲基氨基、-NH(CH2)2.4G7、-(CO)NH(CH2)2.4G7和0(CH2)2-4G7。37.權(quán)利要求36所述的化合物，其中R8為H;R9為H;R10選自氨基、曱基氨基、二甲基氨基、-NH(CH2)2.4G7、曱氧基、羥基、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2-4G7和0(CH2)2-4G7，Rll選自O(shè)Si(CH3)2C(CH3)3、-(CO)NH2、-(CO)NH(CH2)2_4G7、H、氟、羥基、曱氧基、Sn(CM烷基)3和N2+。38.權(quán)利要求36或37所述的化合物，其中Z為吡啶環(huán)基團(tuán)，X6和X7為C,Xs為N。39.權(quán)利要求36或37所述的化合物，其中Z為吡啶環(huán)基團(tuán)，X6和Xs為C，X為N。40.權(quán)利要求36或37所述的化合物，其中Z為嘧啶環(huán)基團(tuán)，X6和X8為N，X為C。41.權(quán)利要求36所述的化合物，其選自2-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并碌-唑-6-醇；5-(6-曱氧基-1,3-苯并碌'唑-2-基)^-曱基吡啶-2-胺；2-[6-(曱基氨基)吡啶-3-基]-l，3-苯并噁唑-6-醇；2-[6-(二曱基氨基)吡啶-3-基]-l,3-苯并噁唑-5-醇；2-[2-(二曱基氨基)嘧啶-5-基]-l，3-苯并。惡唑-6-醇；2-(6-溴吡啶-3-基)-6-曱氧基-l,3-苯并噁唑；2-(5-淡吡啶-2-基)-6-曱氧基-l,3-苯并。惡唑；5-(6-曱氧基-l,3-苯并碌.唑-2-基)吡啶-2-胺；5-(6-曱氧基-l，3-苯并碌、唑-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-曱氧基-1，3-苯并。惡唑-2-基)^-曱基嘧啶-2-胺；2-(6-曱氧基吡啶-3-基)-l,3-苯并。惡唑-6-醇；2-(6-氟-5-曱基-吡啶-3-基)-6-曱氧基-苯并碌-唑；2-(lH-吲哚-5-基)-6-曱氧基-苯并。惡唑；5-(6-曱氧基-1,3-苯并碌-唑-2-基)-2-氟吡啶；2-(6-氨基吡啶-3-基)-l，3-苯并。惡唑-6-醇；5—(6-{[叔丁基(二曱基)曱硅烷基]氧基}-1，3-苯并。惡唑-2-基)吡啶-2-胺；[5-(6-曱氧基-1,3-苯并碌、唑-2-基)嘧啶-2-基]氨基曱酸叔丁西旨;和[5-(6-甲氧基-1,3-苯并碌-唑-2-基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。42.權(quán)利要求36-41任一所述的化合物在制備標(biāo)記的化合物的方法中作為合成前體的用途，其中所述的標(biāo)記由一個(gè)["C]曱基構(gòu)成。43.權(quán)利要求36-41任一所述的化合物在制備標(biāo)記的化合物的方法中作為合成前體的用途，其中所述的標(biāo)記由一個(gè)"F原子構(gòu)成。44.權(quán)利要求36-41任一所述的化合物在制備標(biāo)記的化合物的方法中作為合成前體的用途，其中所述的標(biāo)記由一個(gè)選自③1、1231、1251和1311的原子構(gòu)成。45.藥物組合物，其包含權(quán)利要求l-24任一所述的化合物以及可藥用的載體。46.用于對淀粉樣沉積物體內(nèi)造影的藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求25-35任一所述的化合物以及可藥用的載體。47.用于測定受試者體內(nèi)淀粉樣沉積物的體內(nèi)方法，包括如下步驟(a)給予可檢測量的權(quán)利要求46所述的藥物組合物，以及檢測所述化合物與受試者體內(nèi)淀粉樣沉積物的結(jié)合。48.權(quán)利要求47所述的方法，其中所述檢測通過如下方式進(jìn)行伽馬成<象、》茲共振成4象和7磁共纟展波譜分片斤。49.權(quán)利要求47或48所述的方法，其中所述受試者被懷疑患有選自下列的疾病或綜合征，所述疾病或綜合征選自阿爾茨海默氏病、家族性阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體。50.權(quán)利要求l-24任一所定義的化合物，其用于治療。51.權(quán)利要求l-24任一所述的化合物在制備用于預(yù)防和/或治療阿爾茨海默氏病、家族性阿爾茨海默氏病、唐氏綜合征和載脂蛋白E4等位基因中的純合體的藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及新的雜芳基取代的苯并唑衍生物和所述化合物的治療用途，以及涉及所述化合物可藥用的鹽、組合物和使用方法。本發(fā)明還涉及適于對有生命的患者中的淀粉樣沉積物造影的新的雜芳基取代的苯并唑衍生物，其組合物、使用方法和制備所述化合物的方法。更特別的，本發(fā)明涉及在體內(nèi)對腦中淀粉樣沉積物造影的方法，從而可死前診斷阿爾茨海默氏病，以及測定阿爾茨海默氏病治療劑的臨床效果，所述化合物具有以上結(jié)構(gòu)式(Ia)。文檔編號(hào)A61K31/4439GK101506201SQ200780030807公開日2009年8月12日申請日期2007年6月18日優(yōu)先權(quán)日2006年6月19日發(fā)明者丹尼爾·索恩,喬納斯·馬姆斯特羅姆,坎·斯里沃,布里特-瑪麗·斯瓦恩,戴維·佩林,戴維·溫斯伯申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司