專利名稱：一種合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工藝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種合成4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的工藝方法。
背景技術(shù)：
咪唑在生化和藥化中都很重要，例如組氨酸是人體必需的氨基酸之一，其脫酸產(chǎn)物-組織胺具有降低血壓、收縮子宮等作用，應(yīng)用于醫(yī)藥上。組氨酸、組織胺都是咪唑類化合物。又如治療甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的他巴唑，新麥卡唑，抗真菌藥克霉唑等都是咪唑衍生物。4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯作為一類重要的咪唑化合物，不僅是一種有用的合成中間體，并且在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域具有較高應(yīng)用價(jià)值。例如4-苯基-5-羧酸咪唑目前在霍金氏病、淋巴細(xì)胞性白血病、睪丸癌類新藥開發(fā)(US2003/100576，US2005/14765)中得到了廣泛應(yīng)用。近年來(lái)，4-芳基-5-羧酸咪唑的酯類衍生物在新藥研發(fā)領(lǐng)域的研究和應(yīng)用中日顯活躍(US2008/45542)。4-芳基-5-羧酸咪唑的有機(jī)合成方法研究對(duì)于新醫(yī)藥研發(fā)具有重要意義。已有的4-芳基-5-羧酸咪唑及其酯的合成方法的報(bào)道如下
權(quán)利要求
1.ー種合成如式3所示的4-芳基-5-羧酸咪唑酯的エ藝方法，其包含下列步驟在甲酸或甲酸的水溶液中，將化合物2和甲酰胺進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，即可；
2.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于R中，所述的C6 Cltl芳香基為苯基；和/或，R’中，所述的C1 C5烷基為こ基。
3.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)的溫度為100°C 135°C。
4.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的甲酰胺的用量為化合物2的摩爾量的2 5倍。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述的甲酰胺的用量為化合物2的摩爾量的3 4倍。
6.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)的時(shí)間通過(guò)檢測(cè)反應(yīng)完全為止。
7.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于關(guān)環(huán)反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行下述后處理方法將反應(yīng)液加水和有機(jī)溶劑稀釋，用無(wú)機(jī)堿調(diào)pH至7 8,析出固體,將固體過(guò)濾,水洗,干燥，即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為本領(lǐng)域常規(guī)的極性溶劑；所述的有機(jī)溶劑與水的體積比為I: I I : 6。
8.如權(quán)利要求I所述的方法，其特征在于所述的化合物2由下列方法制得將化合物I進(jìn)行羰基的a -氫的氯代反應(yīng)，即可；
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的氯代反應(yīng)包含下列步驟干燥有機(jī)溶劑中，將化合物I和ニ氯化砜進(jìn)行氯代反應(yīng)，即可；其中，所述的干燥有機(jī)溶劑為ニ氯甲烷、四氫呋喃、ニ氧六環(huán)、こ醚、石油醚、こ酸こ酷、正己烷、氯仿和環(huán)己烷中的ー種或多種；所述的ニ氯化砜的用量為化合物I的摩爾量的I 2倍；所述的氯代反應(yīng)的時(shí)間以通過(guò)檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的氯代反應(yīng)的溫度為10 40°C。
10.ー種合成如式4所示的4-芳基-5-羧酸咪唑的エ藝方法，其包含下列步驟 (1)按照權(quán)利要求I 9任一項(xiàng)所述的制備方法制得化合物3； (2)將步驟(I)所得化合物3進(jìn)行酯的水解反應(yīng)，即可；
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于所述的酯的水解反應(yīng)包含下列步驟反應(yīng)溫度為55 75°C，有機(jī)溶劑中，在無(wú)機(jī)強(qiáng)堿的作用下，將化合物3進(jìn)行酯的水解反應(yīng)，即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為こ醇、丙酮、ニ氧六環(huán)、四氫呋喃和甲醇中的ー種或多種；所述的無(wú)機(jī)強(qiáng)堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的ー種或多種；所述的無(wú)機(jī)強(qiáng)堿的用量為化合物3的摩爾量的I 4倍；所述的酯的水解反應(yīng)的時(shí)間通過(guò)檢測(cè)反應(yīng)完全為止；所述的酯的水解反應(yīng)的溫度為60。。 65°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式3所示的4-芳基-5-羧酸咪唑酯的制備方法，其包含下列步驟在甲酸或甲酸的水溶液中，將化合物2和甲酰胺進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，即可；其中，R為C6～C10芳香基或C1-C6雜環(huán)芳基，雜原子為N，O或S；R’為C1～C5烷基；關(guān)環(huán)反應(yīng)的溫度為100℃～140℃；所述的甲酰胺的摩爾量多于化合物2；所述的甲酸的重量為化合物2的1～5倍；所述的甲酸的水溶液的質(zhì)量濃度為85％～98％；所述的甲酸水溶液的重量為化合物2的1～5倍。
文檔編號(hào)C07D233/90GK102775354SQ201110120190
公開日2012年11月14日 申請(qǐng)日期2011年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月10日
發(fā)明者凌青, 沈廣霞, 黃乾歷 申請(qǐng)人:無(wú)錫立諾康醫(yī)藥科技有限公司