專利名稱：5-氨基取代基-異噁唑類化合物或其酸式鹽的合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明具體的涉及一種5-氨基取代基-異噁唑類化合物或其酸式鹽的合成工藝。
背景技術(shù)：
5-氨基取代基-異噁唑類化合物是一類重要的含氮五元雜環(huán)化合物，作為醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域的一種重要有機(jī)合成中間體，其應(yīng)用價值很大。例如5-氨基甲基-異卩惡唑和5-氨基丙基-異卩惡唑目前在骨質(zhì)疏松癥新藥開發(fā)(Bioorganic MedicinalChemistry Letters 14(2004)2543-2546)和抗腫瘤類疾病的新藥開發(fā)(W02004/33440，US2004/147559, US2004/106794, W02005/68460)中得到廣泛應(yīng)用。近年來，5-氨基取代基-異噁唑類化合物在新藥研發(fā)領(lǐng)域的研究和應(yīng)用日漸活躍，但是目前還沒有比較好的制備5-氨基取代基-異噁唑類化合物的有效方法，特別是通用的合成方法。Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 14 (2004) 2543-2546 提供了制備 5-氨甲基-異噁唑的方法5_溴甲基異噁唑與疊氮化鈉反應(yīng)得到5-疊氮甲基異噁唑，后者用三苯基磷還原生成5-氨基取代基-異噁唑。該方法用到疊氮化鈉，疊氮化鈉具有爆炸性，反應(yīng)操作比較危險；同時該方法不具有普遍性，無法制備其它的5-氨基取代基-異噁唑類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有的5-氨基取代基-異噁唑類化合物的制備方法中，不具備通用性，且操作危險，不適于工業(yè)化等缺陷，而提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的5-氨基取代基-異噁唑類化合物或其鹽的合成工藝。本發(fā)明的合成工藝產(chǎn)率高，后處理簡單，適于工業(yè)化，且具備通用性。因此，本發(fā)明涉及一種如式5所示的5-氨基取代基-異噁唑類化合物或其酸式鹽的合成工藝，其包含下列步驟將化合物4進(jìn)行肟的還原反應(yīng)，即可；
權(quán)利要求
1.一種如式5所示的5-氨基取代基-異噁唑類化合物或其酸式鹽的合成エ藝，其包含下列步驟將化合物4進(jìn)行肟的還原反應(yīng)，即可；
2.如權(quán)利要求I所述的エ藝，其特征在于所述的酸式鹽為化合物5與無機(jī)酸形成的鹽。
3.如權(quán)利要求I所述的エ藝，其特征在于所述的肟的還原反應(yīng)包含下列步驟溶劑中，在鋁汞齊的作用下，將化合物4進(jìn)行肟的還原反應(yīng)，即可。
4.如權(quán)利要求3所述的エ藝，其特征在于所述的溶劑為甲醇和水的混合溶劑和/或こ醇和水的混合溶剤；其中，甲醇或こ醇與水的體積比為4 : I I : I;所述的鋁汞齊為新制的鋁汞齊，其中鋁與氯化亞汞的摩爾比為100 : I 200 : I;鋁汞齊的用量為化合物4的摩爾量的2 5倍；所述的還原反應(yīng)的時間通過檢測反應(yīng)完全為止；所述的還原反應(yīng)的溫度為20 40°C。
5.如權(quán)利要求I所述的エ藝，其特征在于所述的化合物4由下列方法制得將化合物3和羥胺鹽進(jìn)行成肟反應(yīng)，即可；
6.如權(quán)利要求5所述的エ藝，其特征在于所述的羥胺鹽為鹽酸羥胺。
7.如權(quán)利要求5所述的エ藝，其特征在于所述的成肟反應(yīng)包含下列步驟溶劑中，在強(qiáng)堿弱酸鹽的作用下，將化合物3和羥胺鹽進(jìn)行成肟反應(yīng)，即可；其中，所述的溶劑為甲醇和水的混合溶劑和/或こ醇和水的混合溶剤；其中，甲醇或こ醇與水的體積比為4 I I I ;所述的強(qiáng)堿弱酸鹽為醋酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀中的一種或多種；所述的強(qiáng)堿弱酸鹽的用量為化合物3的摩爾量的I 2倍；所述的羥胺鹽的用量為化合物3的摩爾量的I 2倍；所述的成肟反應(yīng)的時間通過檢測反應(yīng)完全為止；所述的成肟反應(yīng)的溫度為60 90°C。
8.如權(quán)利要求5所述的エ藝，其特征在于所述的化合物3由下列方法制得將化合物2和格式試劑R-MgX進(jìn)行如下所示的縮合反應(yīng)，即可；
9.如權(quán)利要求8所述的エ藝，其特征在于X為Br或I;所述的縮合反應(yīng)包含下列步驟無水有機(jī)溶劑中，將化合物2和格氏試劑R-MgX進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可；其中，所述的無水溶劑為無水四氫呋喃和/或無水こ醚；其中，所述的格氏試劑R-MgX的用量為化合物2的摩爾量的I I. 5倍；所述的縮合反應(yīng)的時間通過檢測反應(yīng)完全為止；所述的縮合反應(yīng)的溫度為-78°C 25°C。
10.如權(quán)利要求8所述的エ藝，其特征在于所述的化合物2由下列方法制得將化合物I和N，O- ニ甲基羥胺鹽進(jìn)行如下所述的縮合反應(yīng)，即可；
11.如權(quán)利要求10所述的エ藝，其特征在于所述的N，0-ニ甲基羥胺鹽為N，0-ニ甲基羥胺鹽酸鹽；所述的縮合反應(yīng)包含下列步驟有機(jī)溶劑中，在堿和縮合劑的作用下，將化合物I和N，0-ニ甲基羥胺鹽進(jìn)行縮合反應(yīng)，即可；其中，所述的有機(jī)溶劑為N，N-ニ甲基甲酰胺、こ酸こ酷、ニ氧六環(huán)、四氫呋喃和ニ氯甲烷中的ー種或多種；有機(jī)溶劑與化合物I的體積質(zhì)量比為10 20ml/g ;所述的堿為有機(jī)堿；所述的堿的用量為化合物I的摩爾量的I 2倍；所述的縮合劑為I-こ基-3-(3- ニ甲胺丙基)碳ニ亞胺，1,3- ニ環(huán)己基碳ニ亞胺、六氟磷酸7-氮雜苯并三唑-I-氧基三(ニ甲氨基)磷、六氟磷酸苯并三唑-I-氧基三(ニ甲氛基)憐、(3H-1, 2, 3_ ニ唑并[4,5_b]卩比唳-3-氧基)ニ-1_卩比略燒基六氣憐酸鹽、漠代三(ニ甲基氨基)磷六氟磷酸鹽、氯-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯和溴-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯中的ー種或多種；所述的縮合劑的用量為化合物I的摩爾量的I 2倍；所述的N，0- ニ甲基羥胺鹽的用量為化合物I的摩爾量的I 2倍；所述的制備化合物2的縮合反應(yīng)的時間以通過檢測反應(yīng)完全為止；所述的制備化合物2的縮合反應(yīng)的溫度為0 30°C。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種如式5所示的5-氨基取代基-異噁唑類化合物或其酸式鹽的制備方法，其包含下列步驟將化合物4進(jìn)行肟的還原反應(yīng)，即可；其中，R為C1～C6直鏈烷基、C1～C6支鏈烷基、C6～C10芳香基或C1-C6雜環(huán)芳香基，其中雜原子為N，O或S。本發(fā)明的制備方法產(chǎn)率高，后處理簡單，適于工業(yè)化，且具備通用性。
文檔編號C07D261/08GK102775365SQ20111012019
公開日2012年11月14日 申請日期2011年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2011年5月10日
發(fā)明者凌青, 沈廣霞, 黃乾歷 申請人:無錫立諾康醫(yī)藥科技有限公司