專利名稱：治療呼吸疾病的包含苯并嗪的藥物組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎藥物組合、其制備方法和其作為藥物組合物的用途，其中該新穎藥物組合除了一種或多種(優(yōu)選為一種)通式1的化合物外，還包含至少一種其它活性物質(zhì)2，所述通式1的化合物為 其中基團(tuán)R1、R2和R3具有權(quán)利要求中和本說明書中所定的含義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及藥物組合，其除了一種或多種(優(yōu)選為一種)通式1的化合物，還包含至少一種其它活性物質(zhì)2，所述通式1的化合物為 其中n表示1或2，優(yōu)選1；R1表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示氫C1-C4-烷基、OH、鹵素、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亞烷基-COOH、-O-C1-C4-亞烷基-CO-O-C1-C4烷基，。
優(yōu)選本發(fā)明涉及藥物組合，其除了一種或多種(優(yōu)選為一種)式1的化合物之外，還含有作為另外活性物質(zhì)2的一種或多種選自抗膽堿能藥(2a)、PDEIV抑制劑(2b)、甾類化合物類(2c)、LTD4拮抗劑(2d)和EGFR抑制劑(2e)的化合物。
本發(fā)明優(yōu)選藥物組合除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中n表示1或2，優(yōu)選1；R1表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4-烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亞烷基-COOH、-O-C1-C4-亞烷基-CO-O-C1-C4-烷基。
本發(fā)明另外優(yōu)選藥物組合是除了一種或多種(優(yōu)選為一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中n表示1；R1表示氫或C1-C4-烷基；R2表示氫或C1-C4-烷基；R3表示C1-C4-烷基、OH、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亞烷基-COOH或-O-C1-C4-亞烷基-CO-O-C1-C4-烷基。
本發(fā)明另外優(yōu)選藥物組合是除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中n表示1；R1表示氫、甲基或乙基；R2表示氫、甲基或乙基；R3表示甲基、乙基、OH、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或-O-CH2-COO乙基。
本發(fā)明另外優(yōu)選藥物組合是除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中n表示1；R1表示氫或甲基；R2表示氫或甲基；R3表示甲基、OH、甲氧基、-O-CH2-COOH或-O-CH2-COO乙基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合是除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中R3表示甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基或-O-CH2-COO乙基，且R1、R2和n具有上述所定的含義。
本發(fā)明還涉及除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2的藥物組合，其中通式1中n表示1；R1表示鹵素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示鹵素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示鹵素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基。
本發(fā)明還涉及除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2的藥物組合，其中通式1中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氟、氯、甲基或甲氧基。
本發(fā)明另外優(yōu)選的方面涉及除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2的藥物組合，其中通式1中n表示1；R1表示氫；R2表示氫、氟、氯或甲基；R3表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-OCH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
本發(fā)明尤其優(yōu)選的藥物組合物是除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中n表示1；R1表示氫；R2表示氫、氟、氯或甲基；R3表示OH、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基或-O-CH2-COOH。
本發(fā)明另外優(yōu)選藥物組合物是除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中n表示1；R1表示氫；R2表示鹵素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基，優(yōu)選氟、氯、甲氧基或甲基；R3表示鹵素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基，優(yōu)選氟、氯、甲氧基或甲基。
在另外優(yōu)選方面中，本發(fā)明涉及除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2的藥物組合，其中通式1中n＝1，R1和R2表示氫，且基團(tuán)R3具有上文給定的含義。
在另外優(yōu)選方面中，本發(fā)明涉及除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2的藥物組合，其中通式1中n表示1；R1和R2表示氫；R3表示甲基、乙基、異丙基、叔丁基、OH、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-CH2-CH2-COOH、-O-CH2-COO甲基、-O-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-COO乙基、-O-CH2-CH2-CH2-COO甲基、-O-CH2-CH2-CH2-COO乙基。
本發(fā)明尤其優(yōu)選藥物組合物是除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中n表示1；R1和R2表示氫；R3表示OH、氟、氯、甲氧基、乙氧基、-O-CH2-COOH，優(yōu)選OH、氟、氯、乙氧基或甲氧基。
本發(fā)明尤其優(yōu)選藥物組合物是除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中n表示1；R1和R2表示氫；R3表示氟、氯、甲氧基或乙氧基。
本發(fā)明還涉及除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2的藥物組合，其中通式1中n表示1；
R1表示氫、鹵素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示氫、鹵素、C1-C4-烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示氫。
本發(fā)明優(yōu)選藥物組合是除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1中n表示1；R1表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氫。
本發(fā)明還涉及除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2的藥物組合，其中通式1中n表示1；R1表示氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示氫。
在式1的化合物中，若基團(tuán)R1和R2不為氫，其可各自為相對(duì)于芐基“-CH2”-基團(tuán)的鍵的鄰位或間位。若R1和R2的基團(tuán)均不為氫，則用于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的優(yōu)選式1的化合物是其中R1和R2兩個(gè)基團(tuán)為鄰位構(gòu)型，或R1和R2基團(tuán)均呈間位構(gòu)型的那些，而其中R1和R2基團(tuán)均呈鄰位構(gòu)型的化合物尤其重要。
在R1和R2基團(tuán)中之一者不為氫的式1的化合物中，其可相對(duì)于芐基的“-CH2”基團(tuán)的鍵的鄰或間位。在該情況下，用于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的尤其優(yōu)選式1化合物是那些其中不為氫的基團(tuán)R1或R2呈鄰位構(gòu)型者。
本發(fā)明另外尤其優(yōu)選的藥物組合物除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，其中通式1的化合物選自6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.1)；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.2)；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.3)；
8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.4)；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.5)；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.6)；8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.7)；8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.8)；8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.9)；8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.10)；8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.11)；8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.12)；8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.13)；4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸(1.14)；8-{2-[2-(3，4--二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.15)；8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.16)；8-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.17)；8-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.18)；8-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.19)；8-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.20)；8-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.21)；8-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.22)；8-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.23)；8-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.24)；8-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.25)；8-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.26)；8-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.27)；8-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.28)；8-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.29)；8-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.30)；8-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.31)；8-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.32)和8-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.33)。
尤其優(yōu)選特別是除了一種或多種(優(yōu)選一種)通式1的化合物之外含有至少一種其他活性物質(zhì)2的那些藥物組合，其中通式1的化合物選自
6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.1)；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基乙基-乙酸酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.2)；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.3)；8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.4)；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.5)；6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.6)；8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.7)；8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.12)；4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸(1.14)；8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮(1.15)。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中，式1的化合物可以單獨(dú)光學(xué)異構(gòu)體、單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的混合物的形式存在。尤其優(yōu)選是其中一種或多種(優(yōu)選一種)式1的化合物為對(duì)映異構(gòu)體性純化合物的形式(尤其為R-對(duì)映異構(gòu)體的形式)的那些藥物組合。外消旋體分離成各種對(duì)映異構(gòu)體的方法在本領(lǐng)域中已知且可類似地用于制備式1的化合物的對(duì)映異構(gòu)體性純R-或S-對(duì)映異構(gòu)體。
在另一方面中，本發(fā)明涉及含有上文提及的式1化合物的藥物組合，其具有藥理上可接受的酸的酸加成鹽形式和任選呈溶劑合物和/或水合物形式。
具有藥理上可接受的酸的酸加成鹽是指例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽(hydrosulphate)、磷酸鹽(hydrophosphate)、甲磺酸鹽(hydromethanesulphonate)、硝酸鹽(hydronitrate)、酸式馬來酸鹽(hydromaleate)、酸式乙酸鹽(hydroacetate)、酸式苯甲酸鹽(hydrobenzoate)、酸式檸檬酸鹽(hydrocitrate)、酸式富馬酸鹽(hydrofumarate)、酸式酒石酸鹽(hydrotartrate)、酸式草酸鹽(hydrooxalate)、酸式琥珀酸鹽(hydrosuccinate)、酸式苯甲酸鹽(hydrobenzoate)和酸式對(duì)甲苯磺酸鹽(hydro-p-toluenesulphonate)，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、酸式馬來酸鹽和甲磺酸鹽。對(duì)于上文提及的酸加成鹽，鹽酸、甲磺酸、苯甲酸和乙酸的鹽根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
優(yōu)選藥物組合除了一種或多種(優(yōu)選一種)式1的化合物之外含有作為另一活性物質(zhì)的一種或多種(優(yōu)選一種)抗膽堿能藥2a，任選與可藥用的賦形劑組合。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中，抗膽堿能藥2a是優(yōu)選是選自噻托銨(tiotropium)鹽(2a.1)、氧托銨(oxitropium)鹽(2a.2)、氟托銨(flutropium)鹽(2a.3)、異丙托銨(ipratropium)鹽(2a.4)、甘羅銨(glycopyrronium)鹽(2a.5)、曲司銨(trospium)鹽(2a.6)和式2a.7至2a.13的化合物。
在上文提及的鹽2a.1至2a.6中，陽離子噻托銨、氧托銨(oxitropium)、氟托銨、異丙托銨、甘羅銨和曲司銨為藥理活性組份。上文提及的陽離子的顯著引用通過數(shù)字2a.1’至2a.6’指示。上文提及的鹽2a.1至2a.6的各引用自然包括對(duì)應(yīng)陽離子噻托銨(2a.1’)、氧托銨(2a.2’)、氟托銨(2a.3’)、異丙托銨(2a.4’)、甘羅銨(2a.5’)和曲司銨(2a.6’)的引用。
鹽2a.1至2a.6是指根據(jù)本發(fā)明含有除了陽離子噻托銨(2a.1’)、氧托銨(2a.2’)、氟托銨(2a.3’)、異丙托銨(2a.4’)、甘羅銨(2a.5’)和曲司銨(2a.6’)之外含有作為抗衡離子(陰離子)的氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根或?qū)妆交撬岣哪切┗衔?，而氯根、溴根、碘根、硫酸根、甲磺酸根或?qū)妆交撬岣鶅?yōu)選作為抗衡離子。對(duì)于所有鹽，氯化物、溴化物、碘化物和甲磺酸鹽尤其優(yōu)選。
在曲司銨鹽(2a.6)的情況下，氯化物尤其優(yōu)選。對(duì)于2a.1至2a.5的其它鹽，甲磺酸鹽和溴化物尤其重要。尤其重要者是含有噻托銨鹽(2a.1)、氧托銨鹽(2a.2)或異丙托銨鹽(2a.4)的藥物組合，而各自溴化物根據(jù)本發(fā)明尤其重要。尤其重要者是噻托溴銨(2a.1)。上文提及的鹽可任選以其溶劑合物或水合物形式(尤其以其水合物形式)存在于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中。在噻托溴銨的情況下，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合優(yōu)選含有自WO 02/30928已知的結(jié)晶噻托溴銨單水合物形式的此噻托溴銨。若噻托溴銨以無水形式用于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中，優(yōu)選使用自WO 03/000265已知的無水結(jié)晶噻托溴銨。
根據(jù)本發(fā)明的具有上文提及的抗膽堿能藥2a.1至2a.6的優(yōu)選式1的化合物的優(yōu)選藥物組合的實(shí)例為含有化合物1.1和2a.1；1.1和2a.2；1.1和2a.3；1.1和2a.4；1.1和2a.5；1.1和2a.6；1.2和2a.1；1.2和2a.2；1.2和2a.3；1.2和2a.4；1.2和2a.5；1.2和2a.6；1.3和2a.1；1.3和2a.2；1.3和2a.3；1.3和2a.4；1.3和2a.5；1.3和2a.6；1.4和2a.1；1.4和2a.2；1.4和2a.3；1.4和2a.4；1.4和2a.5；1.4和2a.6；1.5和2a.1；1.5和2a.2；1.5和2a.3；1.5和2a.4；1.5和2a.5；1.5和2a.6；1.6和2a.1；1.6和2a.2；1.6和2a.2；1.6和2a.3；1.6和2a.4；1.6和2a.5；1.6和2a.6；1.7-和2a.1；1.7和2a.2；1.7和2a.3；1.7和2a.4；1.7和2a.5；1.7和2a.6；1.12和2a.1；1.12和2a.2；1.12和2a.3；1.12和2a.4；1.12和2a.5；1.12和2a.6；1.14和2a.1；1.14和2a.2；1.14和2a.3；1.14和2a.4；1.14和2a.5；1.14和2a.6；1.15和2a.1；1.15和2a.2；1.15和2a.3；1.15和2a.4；1.15和2a.5或1.15和2a.6的組合，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1的化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.2之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2a的化合物2a.1、2a.2或2a.4之一的那些，而含有化合物2a.1的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
上文提及的抗膽堿能藥任選具有手性碳中心。在該情況下，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合可含有以其對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的混合物形式的抗膽堿能藥，而優(yōu)選使用對(duì)映異構(gòu)體性純抗膽堿能藥。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，包含于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中的抗膽堿能藥2a選自式2a.7的鹽
其中X-表示具有單一負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選是選自氟根、氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、富馬酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和對(duì)甲苯磺酸根的陰離子，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式。
優(yōu)選藥物組合含有式2a.7的鹽，其中X-表示具有單一負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選為選自氟根、氯根、溴根、甲磺酸根和對(duì)甲苯磺酸根(優(yōu)選溴根)的陰離子，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式。
優(yōu)選藥物組合含有式2a.7的鹽，其中X-表示具有單一負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選為選自氯根、溴根和甲磺酸根(優(yōu)選溴根)中的陰離子，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式。
尤其優(yōu)選藥物組合含有溴化物形式的式2a.7的化合物。
尤其重要者是含有式2a.7-en的對(duì)映異構(gòu)體的那些藥物組合 其中X-可具有上文提及的含義。
具有上文提及的抗膽堿能藥2a.7的優(yōu)選式1的化合物的新穎藥物組合的實(shí)例是含有下列化合物的組合1.1和2a.7；1.1和2a.7-en；1.2和2a.7；1.2和2a.7-en；1.3和2a.7；1.3和2a.7-en；1.4和2a.7；1.4和2a.7-en；1.5和2a.7；1.5和2a.7-en；1.6和2a.7；1.6和2a.7-en；1.7和2a.7；1.7和2a.7-en；1.12和2a.7；1.12和2a.7-en；1.14和2a.7；1.14和2a.7-en；1.15和2a.7；1.15和2a.7-en，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有化合物2a.7-en作為化合物2a的那些。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，包含于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中的抗膽堿能藥2a選自式2a.8的鹽 其中R表示甲基(2a.8.1)或乙基(2a.8.2)且其中X-可具有上文提及的含義。在另一實(shí)施方案中，式2a.8的化合物以游離堿2a.8.-堿的形式存在
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合可含有以其對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的混合物形式的式2a.8(或2a.8-堿)的抗膽堿能藥。優(yōu)選式2a.8(或2a.8-堿)的抗膽堿能藥以其R-對(duì)映異構(gòu)體的形式存在。
具有上文提及的抗膽堿能藥2a.8的優(yōu)選式1的化合物的新穎藥物組合的實(shí)例是含有下列化合物的組合1.1和2a.8.1；1.1和2a.8.2；1.2和2a.8.1；1.2和2a.8.2；1.3和2a.8.1；1.3和2a.8.2；1.4和2a.8.1；1.4和2a.8.2；1.5和2a.8.1；1.5和2a.8.2；1.6和2a.8.1；1.6和2a.8.2；1.7和2a.8.1；1.7和2a.8.2；1.12和2a.8.1；1.12和2a.8.2；1.14和2a.8.1；1.14和2a.8.2；1.15和2a.8.1；1.15和2a.8.2，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，包含于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中的抗膽堿能藥2a選自式2a.9的化合物 其中A表示選自基團(tuán) 的雙鍵基團(tuán)；X-表示上文提及的具有單一負(fù)電荷的陰離子中之一，優(yōu)選氯根、溴根或甲磺酸根；
R1和R2可相同或不同，其表示選自可任選被羥基或氟取代的甲基、乙基、正丙基和異丙基的基團(tuán)，優(yōu)選未取代的甲基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，其表示氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2；R7表示氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、氟、氯或溴。
式2a.9的化合物在本領(lǐng)域中(WO 02/32899)已知。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，優(yōu)選式2a.9的化合物為下列的該，其中X-表示溴根；R1和R2可相同或不同，其表示甲基或乙基，優(yōu)選甲基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，其表示氫、甲基、甲氧基、氯或氟；R7表示氫、甲基或氟。
尤其重要者是含有式2a.9的化合物的藥物組合，其中A表示選自 的雙鍵基團(tuán)。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有下列式2a.9的化合物中之一的那些藥物組合-莨菪烯醇(tropenol)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物(2a.9.1)、-東莨菪醇(scopine)2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物(2a.9.2)、-東莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物(2a.9.3)、-莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯甲溴化物(2a.9.4)。
式2a.9的化合物可任選為對(duì)映異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的混合物的形式且任選為其水合物和/或溶劑合物的形式。
具有上文提及的抗膽堿能藥2a.9的優(yōu)選式1的化合物的新穎藥物組合的實(shí)例為含有下列化合物的組合1.1和2a.9.1；1.1和2a.9.2；1.1和2a.9.3；1.1和2a.9.4；1.2和2a.9.1；1.2和2a.9.2；1.2和2a.9.3；1.2和2a.9.4；1.3和2a.9.1；1.3和2a.9.2；1.3和2a.9.3；1.3和2a.9.4；1.4和2a.9.1；1.4和2a.9.2；1.4和2a.9.3；1.4和2a.9.4；1.5和2a.9.1；1.5和2a.9.2；1.5和2a.9.3；1.5和2a.9.4；1.6和2a.9.1；1.6和2a.9.2；1.6和2a.9.3；1.6和2a.9.4；1.7和2a.9.1；1.7和2a.9.2；1.7和2a.9.3；1.7和2a.9.4；1.12和2a.9.1；1.12和2a.9.2；1.12和2a.9.3；1.12和2a.9.4；1.14和2a.9.1；1.14和2a.9.2；1.14和2a.9.3；1.14和2a.9.4；1.15和2a.9.1；1.15和2a.9.2；1.15和2a.9.3；1.15和2a.9.4，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2a.9的化合物2a.9.1或2a.9.2之一的那些，而含有化合物2a.9.2的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，包含于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中的抗膽堿能藥2a選自式2a.10的化合物 其中A、X-、R1和R2可具有上文給定的含義且其中R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同，其表示氫、甲基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2，而基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11和R12至少一個(gè)可不為氫。
式2a.10的化合物在本領(lǐng)域中(WO 02/32898)已知。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，優(yōu)選式2a.10的化合物為下列的那些，其中
A表示選自 的雙鍵基團(tuán)；X-表示溴根；R1和R2可相同或不同，其表示甲基或乙基，優(yōu)選甲基；R7、R8、R9、R10、R11和R12可相同或不同，其表示氫、氟、氯或溴，優(yōu)選氟，而基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11和R12至少一個(gè)不為氫。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有下列式2a.10的化合物中之一的那些藥物組合-莨菪烯醇3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.1)、-東莨菪醇3，3’，4，4’-四氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.2)、-莨菪烯醇4，4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.3)、-東莨菪醇4，4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.4)、-莨菪烯醇3，3’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.5)、-東莨菪醇3，3’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.10.6)。
式2a.10的化合物可任選以對(duì)映異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的混合物的形式以及任選以其水合物和/或溶劑合物的形式。
具有上文提及的抗膽堿能藥2a.10的優(yōu)選式1的化合物的新穎藥物組合的實(shí)例為含有下列化合物的組合1.1和2a.10.1；1.1和2a.10.2；1.1和2a.10.3；1.1和2a.10.4；1.1和2a.10.5；1.1和2a.10.6；1.2和2a.10.1；1.2和2a.10.2；1.2和2a.10.3；1.2和2a.10.4；1.2和2a.10.5；1.2和2a.10.6；1.3和2a.10.1；1.3和2a.10.2；1.3和2a.10.3；1.3和2a.10.4；1.3和2a.10.5；1.3和2a.10.6；1.4和2a.10.1；1.4和2a.10.2；1.4和2a.10.3；1.4和2a.10.4；1.4和2a.10.5；14和2a.10.6；1.5和2a.10.1；1.5和2a.10.2；1.5和2a.10.3；1.5和2a.10.4；1.5和2a.10.5；1.5和2a.10.6；1.6和2a.10.1；1.6和2a.10.2；1.6和2a.10.3；1.6和2a.10.4；1.6和2a.10.5；1.6和2a.10.6；1.7和2a.10.1；1.7和2a.10.2；1.7和2a.10.3；1.7和2a.10.4；1.7和2a.10.5；1.7和2a.10.6；1.12和2a.10.1；1.12和2a.10.2；1.12和2a.10.3；1.12和2a.10.4；1.12和2a.105；1.12和2a.10.6；1.14和2a.10.1；1.14和2a.10.2；1.14和2a.10.3；1.14和2a.10.4；1.14和2a.10.5；1.14和2a.10.6；1.15和2a.10.1；1.15和2a.10.2；1.15和2a.10.3；1.15和2a.10.4；1.15和2a.10.5；1.15和2a.10.6，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2a.10的化合物2a.10.1、2a.10.2、2a.10.3或2a.10.4之一的那些，而含有化合物2a.10.1或2a.10.2的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，包含于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中的抗膽堿能藥2a選自式2a.11的化合物 其中A和X-可具有上文給定的含義且其中R15表示氫、羥基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1’和R2’可相同或不同，其表示C1-C5-烷基，其可任選被C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素取代或R1’和R2’一起表示-C3-C5-亞烷基橋；R13、R14、R13’和R14’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素。
式2a.11的化合物在本領(lǐng)域中(WO 03/064419)已知。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，優(yōu)選的式2a.11的化合物為下列的那些，其中A表示選自 的雙鍵基團(tuán)；X-表示選自氯根、溴根和甲磺酸根(優(yōu)選溴根)的陰離子；R15表示羥基、甲基或氟，優(yōu)選甲基或羥基；
R1’和R2’可相同或不同，其表示甲基或乙基，優(yōu)選甲基；R13、R14、R13’和R14’可相同或不同，其表示氫、-CF3、-CHF2、或氟，優(yōu)選氫或氟。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選式2a.11的化合物為下列的該，其中A表示選自 的雙鍵基團(tuán)；X-表示溴根；R15表示羥基或甲基，優(yōu)選甲基；R1’和R2’可相同或不同，其表示甲基或乙基，優(yōu)選甲基；R13、R14、R13’和R14’可相同或不同，其表示氫或氟。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有式2a.11的下列化合物中之一的那些藥物組合-莨菪烯醇9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.1)、-莨菪烯醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.2)、-東莨菪醇9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.3)、-東莨菪醇9-氟-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.4)、-莨菪烯醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.5)、-東莨菪醇9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.11.6)。
式2a.11的化合物可任選以對(duì)映異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的混合物的形式以及任選為其水合物和/或溶劑合物的形式存在。
具有上文提及的抗膽堿能藥2a.11的優(yōu)選式1的化合物的新穎藥物組合的實(shí)例為含有下列化合物的組合1.1和2a.11.1；1.1和2a.11.2；1.1和2a.11.3；1.1和2a.11.4；1.1和2a.11.5；1.1和2a.11.6；1.2和2a.11.1；1.2和2a.11.2；1.2和2a.11.3；1.2和2a.11.4；1.2和2a.11.5；1.2和2a.11.6；1.3和2a.11.1；1.3和2a.11.2；1.3和2a.11.3；1.3和2a.11.4；1.3和2a.11.5；1.3和2a.11.6；1.4和2a.11.1；1.4和2a.11.2；1.4和2a.11.3；1.4和2a.11.4；1.4和2a.11.5；1.4和2a.11.6；1.5和2a.11.1；1.5和2a.11.2；1.5和2a.11.3；1.5和2a.11.4；1.5和2a.11.5；1.5和2a.11.6；1.6和2a.11.1；1.6和2a.11.2；1.6和2a.11.3；1.6和2a.11.4；1.6和2a.11.5；1.6和2a.11.6；1.7和2a.11.1；1.7和2a.11.2；1.7和2a.11.3；1.7和2a.11.4；1.7和2a.11.5；1.7和2a.11.6；1.12和2a.11.1；1.12和2a.11.2；1.12和2a.11.3；1.12和2a.11.4；1.12和2a.11.5；1.12和2a.11.6；1.14和2a.11.1；1.14和2a.11.2；1.14和2a.11.3；1.14和2a.11.4；1.14和2a.11.5；1.14和2a.11.6；1.15和2a.11.1；1.15和2a.11.2；1.15和2a.11.3；1.15和2a.11.4；1.15和2a.11.5；1.15和2a.11.6，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2a.11的化合物2a.11.2、2a.11.4、2a.11.5或2a.11.6之一的那些，而含有化合物2a.11.5或2a.11.6的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，包含于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中的抗膽堿能藥2a選自式2a.12的化合物 其中X-可具有上文給定的含義且其中D和B可相同或不同，其優(yōu)選相同且表示O、S、NH、CH2、CH＝CH或N(C1-C4-烷基)；R16表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亞烷基-鹵素、-O-C1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亞烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-C3-C6-環(huán)烷基、-O-COCF3或鹵素；R1”和R2”可相同或不同，其表示-C1-C5-烷基，其可任選被-C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素取代，或
R1”和R2”一起表示-C3-C5-亞烷基橋；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素；RX和RX’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素，或RX和RX’一起表示單鍵或雙鍵基團(tuán)O、S、NH、CH2、CH2-CH2、N(C1-C4-烷基)、CH(C1-C4-烷基)和-C(C1-C4-烷基)2之一。
式2a.12的化合物在本領(lǐng)域中(WO 03/064418)已知。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，優(yōu)選式2a.12的化合物為下列的那些，其中X-表示氯根、溴根或甲磺酸根，優(yōu)選溴根；D和B可相同或不同，其優(yōu)選相同且表示O、S、NH或CH＝CH；R16表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-CF3、CHF2、氟、氯或溴；R1”和R2”可相同或不同，其表示-C1-C4-烷基，其可任選被羥基、氟、氯或溴取代，或R1”和R2”一起表示-C3-C4-亞烷基橋；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴；RX和RX’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2、氟、氯或溴，或RX和RX’一起表示單鍵或選自O(shè)、S、NH-和CH2的雙鍵基團(tuán)。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選的式2a.12的化合物為下列的那些，其中X-表示氯根、溴根或甲磺酸根，優(yōu)選溴根；D和B可相同或不同(優(yōu)選相同)，其表示S或CH＝CH；R16表示氫、羥基或甲基；R1”和R2”可相同或不同，其表示甲基或乙基；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氫、-CF3或氟、優(yōu)選氫；RX和RX’可相同或不同，其表示氫、-CF3或氟，優(yōu)選氫，或RX和RX’一起表示單鍵或-O。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，其它尤其優(yōu)選的式2a.12的化合物為下列的那些，其中X-表示溴根；D和B表示-CH＝CH-；R16表示氫、羥基或甲基；R1”和R2”表示甲基；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氫或氟，優(yōu)選氫；RX和RX’可相同或不同，其表示氫或氟，優(yōu)選氫，或RX和RX’一起表示單鍵或基團(tuán)-O。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有下列式2a.12的化合物中之一的那些藥物組合-環(huán)丙基托品堿二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.12.1)；-環(huán)丙基托品堿2，2-二苯基丙酸酯甲溴化物(2a.12.2)；-環(huán)丙基托品堿9-羥基-夾氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.12.3)；-環(huán)丙基托品堿9-甲基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.12.4)；-環(huán)丙基托品堿9-甲基-夾氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.12.5)；-環(huán)丙基托品堿9-羥基-芴-9-羧酸酯甲溴化物(2a.12.6)；-環(huán)丙基托品堿甲基4，4’-二氟二苯乙醇酸酯甲溴化物(2a.12.7)。
式2a.12的化合物可任選以對(duì)映異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的混合物的形式且任選以其水合物和/或溶劑合物的形式。
具有上文提及的抗膽堿能藥2a.12的優(yōu)選式1的化合物的新穎藥物組合的實(shí)例為含有下列化合物的組合1.1和2a.12.1；1.1和2a.12.2；1.1和2a.12.3；1.1和2a.12.4；1.1和2a.12.5；1.1和2a.12.6；1.1和2a.12.7；1.2和2a.12.1；1.2和2a.12.2；1.2和2a.12.3；1.2和2a.12.4；1.2和2a.12.5；1.2和2a.12.6；1.2和2a.12.7；1.3和2a.12.1；1.3和2a.12.2；1.3和2a.12.3；1.3和2a.12.4；1.3和2a.12.5；1.3和2a.12.6；1.3和2a.12.7；1.4和2a.12.1；1.4和2a.12.2；1.4和2a.12.3；1.4和2a.12.4；1.4和2a.12.5；1.4和2a.12.6；1.4和2a.12.7；1.5和2a.12.1；1.5和2a.12.2；1.5和2a.12.3；1.5和2a.12.4；1.5和2a.12.5；1.5和2a.12.6；1.5和2a.12.7；1.6和2a.12.1；1.6和2a.12.2；1.6和2a.12.3；1.6和2a.12.4；1.6和2a.12.5；1.6和2a.12.6；1.6和2a.12.7；1.7和2a.12.1；1.7和2a.12.2；1.7和2a.12.3；1.7和2a.12.4；1.7和2a.12.5；1.7和2a.12.6；1.7和2a.12.7；1.12和12.12.1；1.12和2a.12.2；1.12和2a.12.3；1.12和2a.12.4；1.12和2a.12.5；1.12和2a.12.6；1.12和2a.12.7；1.14和2a.12.1；1.14和2a.12.2；1.14和2a.12.3；1.14和2a.12.4；1.14和2a.12.5；1.14和2a.12.6；1.14和2a.12.7；1.15和2a.12.1；1.15和2a.12.2；1.15和2a.12.3；1.15和2a.12.4；1.15和2a.12.5；1.15和2a.12.6；1.15和2a.12.7，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2a.11的化合物2a.12.1、2a.12.2、2a.12.5或2a.12.7之一的那些，而含有化合物2a.12.1或2a.12.2的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選實(shí)施方案中，包含于根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中的抗膽堿能藥2a選自式2a.13的化合物 其中X-可具有上文給定的含義且其中A’表示選自 的雙鍵基團(tuán)；R19表示羥基、甲基、羥甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1和R2可相同或不同，其表示C1-C5-烷基，其可任選經(jīng)C3-C6環(huán)烷基、羥基或鹵素取代，或R1和R2一起表示-C3-C5-亞烷基橋；
R20、R21、R20’和R21’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素。
式2a.13的化合物在本領(lǐng)域中(WO 03/064417)已知。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，式2a.13的優(yōu)選化合物為下列的那些，其中A’表示選自 的雙鍵基團(tuán)；X-表示氯根、溴根或甲磺酸根，優(yōu)選溴根；R19表示羥基或甲基；R1和R2可相同或不同，其表示甲基或乙基，優(yōu)選甲基；R20、R21、R20’和R21’可相同或不同，其表示氫、-CF3、-CHF2或氟，優(yōu)選氫或氟。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選的式2a.13的化合物為下列的那些，其中A’表示選自 的雙鍵基團(tuán)；X-表示溴根；R19表示羥基或甲基，優(yōu)選甲基；R1和R2可相同或不同，其表示甲基或乙基，優(yōu)選甲基；R3、R4、R3’和R4’可相同或不同，其表示氫或氟。
尤其重要者是除了式1的化合物之外含有式2a.13的下列化合物中之一的那些藥物組合；-莨菪烯醇9-羥基-夾氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.1)；-東莨菪醇9-羥基-夾氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.2)；-莨菪烯醇9-甲基-夾氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.3)；-東莨菪醇9-甲基-夾氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.4)；-莨菪烯醇9-乙基-夾氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.5)；-莨菪烯醇9-二氟甲基-夾氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.6)；-莨菪烯醇9-羥基甲基-夾氧雜蒽-9-羧酸酯甲溴化物(2a.13.7)。
式2a.13的化合物可任選以對(duì)映異構(gòu)體、其對(duì)映異構(gòu)體或外消旋體的混合物的形式以及任選為其水合物和/或溶劑合物的形式存在。
具有上文提及的抗膽堿能藥2a.13的優(yōu)選式1的化合物的新穎藥物組合的實(shí)例為含有下列化合物的組合1.1和2a.13.1；1.1和2a.13.2；1.1和2a.13.3；1.1和2a.13.4；1.1和2a.13.5；1.1和2a.13.6；1.1和2a.13.7；1.2和2a.13.1；1.2和2a.13.2；1.2和2a.13.3；1.2和2a.13.4；1.2和2a.13.5；1.2和2a.13.6；1.2和2a.13.7；1.3和2a.13.1；1.3和2a.13.2；1.3和2a.13.3；1.3和2a.13.4；1.3和2a.13.5；1.3和2a.13.6；1.3和2a.13.7；1.4和2a.13.1；1.4和2a.13.2；1.4和2a.13.3；1.4和2a.13.4；1.4和2a.13.5；1.4和2a.13.6；1.4和2a.13.7；1.5和2a.13.1；1.5和2a.13.2；1.5和2a.13.3；1.5和2a.13.4；1.5和2a.13.5；1.5和2a.13.6；1.5和2a.13.7；1.6和2a.13.1；1.6和2a.13.2；1.6和2a.13.3；1.6和2a.13.4；1.6和2a.13.5；1.6和2a.13.6；1.6和2a.13.7；1.7和2a.13.1；1.7和2a.13.2；1.7和2a.13.3；1.7和2a.13.4；1.7和2a.13.5；1.7和2a.13.6；1.7和2a.13.7；1.12和2a.13.1；1.12和2a.13.2；1.12和2a.13.3；1.12和2a.13.4；1.12和2a.13.5；1.12和2a.13.6；1.12和2a.13.7；1.14和2a.13.1；1.14和2a.13.2；1.14和2a.13.3；1.14和2a.13.4；1.14和2a.13.5；1.14和2a.13.6；1.14和2a.13.7；1.15和2a.13.1；1.15和2a.13.2；1.15和2a.13.3；1.15和2a.13.4；1.15和2a.13.5；1.15和2a.13.6；1.15和2a.13.7，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12的之一那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2a.11的化合物2a.13.2、2a.13.3、2a.13.4或2a.13.5之一的那些，而含有化合物2a.13.3或2a.13.4的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)，抗膽堿能藥1’的任何引用將被視為引用各種鹽的藥理活性陽離子。這些陽離子為噻托銨(2a.1’)、氧托銨(2a.2’)、氟托銨(2a.3’)、異丙托銨(2a.4’)、甘羅銨(2a.5’)和曲司銨(2a.6’)且陽離子顯示如下

根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選藥物組合除了一種或多種(優(yōu)選一種)式1的化合物之外含有作為另外活性物質(zhì)的一種或多種(優(yōu)選一種)PDE IV抑制劑2b，任選與可藥用的賦形劑組合。
在這些藥物組合中，PDE IV抑制劑2b優(yōu)選選自恩丙茶堿、茶堿、羅氟司特、ariflo(西洛司特)、CP-325，366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普馬芬群(pumafentine)、(-)p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]奈啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、阿羅茶堿、阿替唑拉、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶和9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
在尤其優(yōu)選的藥物組合中，PDE IV抑制劑2b選自恩丙茶堿(2b.1)、羅氟司特(2b.2)、ariflo(西洛司特)(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺(2b.5)、T-440(2b.6)、T-2585(2b.7)、阿羅茶堿(2b.8)、順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸](2b.9)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮(2b.10)、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇](2b.11)、PD-168787(2b.12)、阿替唑拉(atizoram)(2b.13)、V-11294A(2b.14)、C1-1018(2b.15)、CDC-801(2b.16)、D-22888(2b.17)、YM-58997(2b.18)、Z-15370(2b.19)、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.20)和9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.21)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
在尤其優(yōu)選的藥物組合中，PDE IV抑制劑2b選自羅氟司特(2b.2)、ariflo(西洛司特)(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、阿羅茶堿(2b.8)、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮(2b.10)、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇](2b.11)、阿替唑拉(2b.13)、Z-15370(2b.19)、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.20)和9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶(2b.21)，而羅氟司特(2b.2)、Z-15370(2b.19)和AWD-12-281(2b.4)尤其重要，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
化合物2b可形成的具有藥理上可接受的酸的酸加成鹽是指例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、酸式馬來酸鹽、酸式乙酸鹽、酸式苯甲酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酸式富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酸式草酸鹽、酸式琥珀酸鹽、酸式苯甲酸鹽和酸式對(duì)甲苯磺酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、酸式富馬酸鹽和甲磺酸氫鹽。
具有上文提及的PDE IV抑制劑2b的優(yōu)選式1的化合物的新穎優(yōu)選藥物組合的實(shí)例為含有下列化合物的組合1.1和2b.1；1.1和2b.2；1.1和2b.3；1.1和2b.4；1.1和2b.5；1.1和2b.6；1.1和2b.7；1.1和2b.8；1.1和2b.9；1.1和2b.10；1.1和2b.11；1.1和2b.12；1.1和2b.13；1.1和2b.14；1.1和2b.15；1.1和2b.16；1.1和2b.17；1.1和2b.18；1.1和2b.19；1.1和2b.20；1.1和2b.21；1.2和2b.1；1.2和2b.2；1.2和2b.3；1.2和2b.4；1.2和2b.5；1.2和2b.6；1.2和2b.7；1.2和2b.8；1.2和2b.9；1.2和2b.10；1.2和2b.11；1.2和2b.12；1.2和2b.13；1.2和2b.14；1.2和2b.15；1.2和2b.16；1.2和2b.17；1.2和2b.18；1.2和2b.19；1.2和2b.20；1.2和2b.21；1.3和2b.1；1.3和2b.2；1.3和2b.3；1.3和2b.4；1.3和2b.5；1.3和2b.6；1.3和2b.7；1.3和2b.8；1.3和2b.9；1.3和2b.10；1.3和2b.11；1.3和2b.12；1.3和2b.13；1.3和2b.14；1.3和2b.15；1.3和2b.16；1.3和2b.17；1.3和2b.18；1.3和2b.19；1.3和2b.20；1.3和2b.21；1.4和2b.1；1.4和2b.2；1.4和2b.3；1.4和2b.4；1.4和2b.5；1.4和2b.6；1.4和2b.7；1.4和2b.8；1.4和2b.9；1.4和2b.10；1.4和2b.11；1.4和2b.12；1.4和2b.13；1.4和2b.14；1.4和2b.15；1.4和2b.16；1.4和2b.17；1.4和2b.18；1.4和2b.19；1.4和2b.20；1.4和2b.21；1.5和2b.1；1.5和2b.2；1.5和2b.3；1.5和2b.4；1.5和2b.5；1.5和2b.6；1.5和2b.7；1.5和2b.8；1.5和2b.9；1.5和2b.10；1.5和2b.11；1.5和2b.12；1.5和2b.13；1.5和2b.14；1.5和2b.15；1.5和2b.16；1.5和2b.17；1.5和2b.18；1.5和2b.19；1.5和2b.20；1.5和2b.21；1.6和2b.1；1.6和2b.2；1.6和2b.3；1.6和2b.4；1.6和2b.5；1.6和2b.6；1.6和2b.7；1.6和2b.8；1.6和2b.9；1.6和2b.10；1.6和2b.11；1.6和2b.12；1.6和2b.13；1.6和2b.14；1.6和2b.15；1.6和2b.16；1.6和2b.17；1.6和2b.18；1.6和2b.19；1.6和2b.20；1.6和2b.21；1.7和2b.1；1.7和2b.2；1.7和2b.3；1.7和2b.4；1.7和2b.5；1.7和2b.6；1.7和2b.7；1.7和2b.8；1.7和2b.9；1.7和2b.10)；1.7和2b.11；1.7和2b.12；1.7和2b.13；1.7和2b.14；1.7和2b.15；1.7和2b.16；1.7和2b.17；1.7和2b.18；1.7和2b.19；1.7和2b.20；1.7和2b.21；1.12和2b.1；1.12和2b.2；1.12和2b.3；1.12和2b.4；1.12和2b.5；1.12和2b.6；1.12和2b.7；1.12和2b.8；1.12和2b.9；1.12和2b.10；1.12和2b.11；1.12和2b.12；1.12和2b.13；1.12和2b.14；1.12和2b.15；1.12和2b.16；1.12和2b.17；1.12和2b.18；1.12和2b.19；1.12和2b.20；1.12和2b.21；1.14和2b.1；1.14和2b.2；1.14和2b.3；1.14和2b.4；1.14和2b.5；1.14和2b.6；1.14和2b.7；1.14和2b.8；1.14和2b.9；1.14和2b.10；1.14和2b.11；1.14和2b.12；1.14和2b.13；1.14和2b.14；1.14和2b.15；1.14和2b.16；1.14和2b.17；1.14和2b.18；1.14和2b.19；1.14和2b.20；1.14和2b.21；1.15和2b.1；1.15和2b.2；1.15和2b.3；1.15和2b.4；1.15和2b.5；1.15和2b.6；1.15和2b.7；1.15和2b.8；1.15和2b.9；1.15和2b.10；1.15和2b.11；1.15和2b.12；1.15和2b.13；1.15和2b.14；1.15和2b.15；1.15和2b.16；1.15和2b.17；1.15和2b.18；1.15和2b.19；1.15和2b.20；1.15和2b.21，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2b的化合物2b.2、2b.3、2b.4、2b.8、2b.10、2b.11、2b.13、2b.19、2b.20或2b.21之一的那些，而含有化合物2b.2、2b.4或2b.19之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選藥物組合除了一種或多種(優(yōu)選一種)式1的化合物之外含有作為另一活性物質(zhì)的一種或多種(優(yōu)選一種)甾類化合物2c，任選與可藥用的賦形劑組合。
在這些藥物組合中，甾類化合物2c優(yōu)選是選自潑尼松龍(prednisolone)(2c.1)、潑尼松(prednisone)(2c.2)、丙酸布替可特(butixocortpropionate)(2c.3)、RPR-106541(2c.4)、氟尼縮松(flunisolide)(2c.5)、倍氯米松(beclomethasone)(2c.6)、曲安西龍(triamcinolone)(2c.7)、布地奈德(budesonide)(2c.8)、氟替卡松(fluticasone)(2c.9)、莫米松(mometasone)(2c.10)、環(huán)索奈德(ciclesonide)(2c.11)、羅氟奈德(rofleponide)(2c.12)、ST-126(2c.13)、地塞米松(dexamethasone)(2c.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸氟甲酯(2c.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙?；趸?雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯(2c.16)和依替潑醇(etiprednol)-二氯乙酸酯(BNP-166，2c.17)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。
在尤其優(yōu)選的藥物組合中，甾類化合物2c選自氟尼縮松(2c.5)、倍氯米松(2c.6)、曲安西龍(2c.7)、布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、環(huán)索奈德(2c.11)、羅氟奈德(2c.12)、ST-126(2c.13)、地塞米松(2c.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸氟甲酯(2c.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙酰基氧基-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯(2c.16)和依替潑醇-二氯乙酸酯(2c.17)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。
在尤其優(yōu)選的藥物組合中，甾類化合物2c選自布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、環(huán)索奈德(2c.11)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸氟甲酯(2c.15)和依替潑醇-二氯乙酸酯(2c.17)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。
甾類化合物2c的任何引用包括引用其可存在的任何鹽或衍生物、水合物或溶劑合物。甾類化合物2c的可能的鹽和衍生物的實(shí)例為例如鈉或鉀鹽的堿金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
具有上文提及的甾類化合物2c的優(yōu)選式1的化合物的新穎藥優(yōu)選物組合的實(shí)例為含有下列化合物的組合1.1和2c.1；1.1和2c.2；1.1和2c.3；1.1和2c.4；1.1和2c.5；1.1和2c.6；1.1和2c.7；1.1和2c.8；1.1和2c.9；1.1和2c.10；1.1和2c.11；1.1和2c.12；1.1和2c.13；1.1和2c.14；1.1和2c.15；1.1和2c.16；1.1和2c.17；1.2和2c.1；1.2和2c.2；1.2和2c.3；1.2和2c.4；1.2和2c.5；1.2和2c.6；1.2和2c.7；1.2和2c.8；1.2和2c.9；1.2和2c.10；1.2和2c.11；1.2和2c.12；1.2和2c.13；1.2和2c.14；1.2和2c.15；1.2和2c.16；1.2和2c.17；1.3和2c.1；1.3和2c.2；1.3和2c.3；1.3和2c.4；1.3和2c.5；1.3和2c.6；1.3和2c.7；1.3和2c.8；1.3和2c.9；1.3和2c.10；1.3和2c.11；1.3和2c.12；1.3和2c.13；1.3和2c.14；1.3和2c.15；1.3和2c.16；1.3和2c.17；1.4和2c.1；1.4和2c.2；1.4和2c.3；1.4和2c.4；1.4和2c.5；1.4和2c.6；1.4和2c.7；1.4和2c.8；1.4和2c.9；1.4和2c.10；1.4和2c.11；1.4和2c.12；1.4和2c.13；1.4和2c.14；1.4和2c.15；1.4和2c.16；1.4和2c.17；1.5和2c.1；1.5和2c.2；1.5和2c.3；1.5和2c.4；1.5和2c.5；1.5和2c.6；1.5和2c.7；1.5和2c.8；1.5和2c.9；1.5和2c.10；1.5和2c.11；1.5和2c.12；1.5和2c.13；1.5和2c.14；1.5和2c.15；1.5和2c.16；1.5和2c.17；1.6和2c.1；1.6和2c.2；1.6和2c.3；1.6和2c.4；1.6和2c.5；1.6和2c.6；1.6和2c.7；1.6和2c.8；1.6和2c.9；1.6和2c.10；1.6和2c.11；1.6和2c.12；1.6和2c.13；1.6和2c.14；1.6和2c.15；1.6和2c.16；1.6和2c.17；1.7和2c.1；1.7和2c.2；1.7和2c.3；1.7和2c.4；1.7和2c.5；1.7和2c.6；1.7和2c.7；1.7和2c.8；1.7和2c.9；1.7和2c.10；1.7和2c.11；1.7和2c.12；1.7和2c.13；1.7和2c.14；1.7和2c.15；1.7和2c.16；1.7和2c.17；1.12和2c.1；1.12和2c.2；1.12和2c.3；1.12和2c.4；1.12和2c.5；1.12和2c.6；1.12和2c.7；1.12和2c.8；1.12和2c.9；1.12和2c.10；1.12和2c.11；1.12和2c.12；1.12和2c.13；1.12和2c.14；1.12和2c.15；1.12和2c.16；1.12和2c.17；1.14和2c.1；1.14和2c.2；1.14和2c.3；1.14和2c.4；1.14和2c.5；1.14和2c.6；1.14和2c.7；1.14和2c.8；1.14和2c.9；1.14和2c.10；1.14和2c.11；1.14和2c.12；1.14和2c.13；1.14和2c.14；1.14和2c.15；1.14和2c.16；1.14和2c.17；1.15和2c.1；1.15和2c.2；1.15和2c.3；1.15和2c.4；1.15和2c.5；1.15和2c.6；1.15和2c.7；1.15和2c.8；1.15和2c.9；1.15和2c.10；1.15和2c.11；1.15和2c.12；1.15和2c.13；1.15和2c.14；1.15和2c.15；1.15和2c.16；1.15和2c.17，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1.、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2c的化合物2c.5、2c.6、2c.7、2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.12、2c.13、2c.14、2c.15、2c.16或2c.17之一的那些，而含有化合物2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.15或2c.17之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選藥物組合除了一種或多種(優(yōu)選一種)式1的化合物之外含有作為另一活性物質(zhì)的一種或多種(優(yōu)選一種)LTD4拮抗劑2d，任選與可藥用的賦形劑組合。
在這些藥物組合中，LTD4拮抗劑2d優(yōu)選選自孟魯司特(montelukast)(2d.1)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷-乙酸(2d.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙基乙酸(2d.3)、普侖司特(pranlukast)(2d.4)、扎魯斯特(zafirlukast)(2d.5)、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸(2d.6)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)和L-733321(2d.12)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。
在優(yōu)選藥物組合中，LTD4拮抗劑2d選自孟魯司特(2d.1)、普侖司特(2d.4)、扎魯斯特(2d.5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)和L-733321(2d.12)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。
在尤其優(yōu)選藥物組合中，LTD4拮抗劑2d選自孟魯司特(2d.1)、普侖司特(2d.4)、扎魯斯特(2d.5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)和MEN-91507(LM-1507)(2d.9)，而孟魯司特(2d.1)、普侖司特(2d.4)和扎魯斯特(2d.5)尤其優(yōu)選，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。
化合物2d可形成的具有藥理上可接受的酸的酸加成鹽是指例如選自包含鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、酸式馬來酸鹽、酸式乙酸鹽、酸式苯甲酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酸式富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酸式草酸鹽、酸式琥珀酸鹽、酸式苯甲酸鹽和酸式對(duì)甲苯磺酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、酸式富馬酸鹽和甲磺酸氫鹽的鹽。
化合物2d可形成的可能的鹽和衍生物的實(shí)例包括例如例如鈉或鉀鹽的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、磺基苯甲酸鹽、磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽、棕櫚酸鹽、特戊酸鹽或糠酸鹽。
具有上文提及的LTD4拮抗劑2d的優(yōu)選式1的化合物的新穎優(yōu)選藥物組合的實(shí)例為含有下列化合物的組合1.1和2d.1；1.1和2d.2；1.1和2d.3；1.1和2d.4；1.1和2d.5；1.1和2d.6；1.1和2d.7；1.1和2d.8；1.1和2d.9；1.1和2d.10；1.1和2d.11；1.1和2d.12；1.2和2d.1；1.2和2d.2；1.2和2d.3；1.2和2d.4；1.2和2d.5；1.2和2d.6；1.2和2d.7；1.2和2d.8；1.2和2d.9；1.2和2d.10；1.2和2d.11；1.2和2d.12；1.3和2d.1；1.3和2d.2；1.3和2d.3；1.3和2d.4；1.3和2d.5；1.3和2d.6；1.3和2d.7；1.3和2d.8；1.3和2d.9；1.3和2d.10；1.3和2d.11；1.3和2d.12；1.4和2d.1；1.4和2d.2；1.4和2d.3；1.4和2d.4；1.4和2d.5；1.4和2d.6；1.4和2d.7；1.4和2d.8；1.4和2d.9；1.4和2d.10；1.4和2d.11；1.4和2d.12；1.5和2d.1；1.5和2d.2；1.5和2d.3；1.5和2d.4；1.5和2d.5；1.5和2d.6；1.5和2d.7；1.5和2d.8；1.5和2d.9；1.5和2d.10；1.5和2d.11；1.5和2d.12；1.6和2d.1；1.6和2d.2；1.6和2d.3；1.6和2d.4；1.6和2d.5；1.6和2d.6；1.6和2d.7；1.6和2d.8；1.6和2d.9；1.6和2d.10；1.6和2d.11；1.6和2d.12；1.7和2d.1；1.7和2d.2；1.7和2d.3；1.7和2d.4；1.7和2d.5；1.7和2d.6；1.7和2d.7；1.7和2d.8；1.7和2d.9；1.7和2d.10；1.7和2d.11；1.7和2d.12；1.12和2d.1；1.12和2d.2；1.12和2d.3；1.12和2d.4；1.12和2d.5；1.12和2d.6；1.12和2d.7；1.12和2d.8；1.12和2d.9；1.12和2d.10；1.12和2d.11；1.12和2d.12；1.14和2d.1；1.14和2d.2；1.14和2d.3；1.14和2d.4；1.14和2d.5；1.14和2d.6；1.14和2d.7；1.14和2d.8；1.14和2d.9；1.14和2d.10；1.14和2d.11；1.14和2d.12；1.15和2d.1；1.15和2d.2；1.15和2d.3；1.15和2d.4；1.15和2d.5；1.15和2d.6；1.15和2d.7；1.15和2d.8；1.15和2d.9；1.15和2d.10；1.15和2d.11或1.15和2d.12，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1化合物的化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2d的化合物2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8、2d.9、2d.10、2d.11或2d.12之一的那些，而含有化合物2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8或2d.9之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要，且含有化合物2d.1、2d.4或2d.5的之一那些組合根據(jù)本發(fā)明異常重要。
根據(jù)本發(fā)明的其它優(yōu)選藥物組合除了一種或多種(優(yōu)選一種)式1的化合物之外含有作為另一活性物質(zhì)的一種或多種(優(yōu)選一種)EGFR抑制劑2e，任選與可藥用的賦形劑組合。
在這些藥物組合中，EGFR抑制劑2e選自例如
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-{N，N-二甲基氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺?；被鵠-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺酰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-乙?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、ABX-EGF和Mab ICR-62，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物的形式。
在這些藥物組合中，EGFR-抑制劑2e優(yōu)選選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-{N，N-二甲基氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺酰基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺?；被鵠-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺酰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫呋喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙酰基)-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-乙?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和西妥昔單抗(cetuximab)、任選為其外消旋體，對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物的形式。
尤其優(yōu)選，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合范圍內(nèi)所用的EGFR抑制劑2a選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-{N，N-二甲基氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙酰基氨基-乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺酰基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物的形式。
根據(jù)本發(fā)明的尤其優(yōu)選的藥物組合含有作為EGFR抑制劑2e的那些化合物，其選自包含下列4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]-氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉(2e.1)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉(2e.2)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.3)、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉(2e.4)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉(2e.5)、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉(2e.6)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉(2e.7)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.8)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.9)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基-氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.10)、
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.11)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.12)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.13)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.14)、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.15)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉(2e.16)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.17)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.18)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.19)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉(2e.20)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.21)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.22)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉(2e.23)、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.24)和4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉(2e.25)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物的形式。
化合物2e可形成的具有藥理上可接受的酸的酸加成鹽是指例如選自下列的鹽鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、甲磺酸氫鹽、硝酸氫鹽、酸式馬來酸鹽、酸式乙酸鹽、酸式苯甲酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酸式富馬酸鹽、酸式酒石酸鹽、酸式乙二酸鹽、酸式琥珀酸鹽、酸式苯甲酸鹽和酸式對(duì)甲苯磺酸鹽，優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、酸式富馬酸鹽和甲磺酸鹽。
具有上文提及的EGFR拮抗劑2e的優(yōu)選式1的化合物的新穎優(yōu)選藥物組合的實(shí)例為含有下列化合物的組合1.1和2e.1；1.1和2e.2；1.1和2e.3；1.1和2e.4；1.1和2e.5；1.1和2e.6；1.1和2e.7；1.1和2e.8；1.1和2e.9；1.1和2e.10；1.1和2e.11；1.1和2e.12；1.1和2e.13；1.1和2e.14；1.1和2e.15；1.1和2e.16；1.1和2e.17；1.1和2e.18；1.1和2e.19；1.1和2e.20；1.1和2e.21；1.1和2e.22；1.1和2e.23；1.1和2e.24；1.1和2e.25；1.2和2e.1；1.2和2e.2；1.2和2e.3；1.2和2e.4；1.2和2e.5；1.2和2e.6；1.2和2e.7；1.2和2e.8；1.2和2e.9；1.2和2e.10；1.2和2e.11；1.2和2e.12；1.2和2e.13；1.2和2e.14；1.2和2e.15；1.2和2e.16；1.2和2e.17；1.2和2e.18；1.2和2e.19；1.2和2e.20；1.2和2e.21；1.2和2e.22；1.2和2e.23；1.2和2e.24；1.2和2e.25；1.3和2e.1；1.3和2e.2；1.3和2e.3；1.3和2e.4；1.3和2e.5；1.3和2e.6；1.3和2e.7；1.3和2e.8；1.3和2e.9；1.3和2e.10；1.3和2e.11；1.3和2e.12；1.3和2e.13；1.3和2e.14；1.3和2e.15；1.3和2e.16；1.3和2e.17；1.3和2e.18；1.3和2e.19；1.3和2e.20；1.3和2e.21；1.3和2e.22；1.3和2e.23；1.3和2e.24；1.3和2e.25；1.4和2e.1；1.4和2e.2；1.4和2e.3；1.4和2e.4；1.4和2e.5；1.4和2e.6；1.4和2e.7；1.4和2e.8；1.4和2e.9；1.4和2e.10；1.4和2e.11；1.4和2e.12；1.4和2e.13；1.4和2e.14；1.4和2e.15；1.4和2e.16；1.4和2e.17；1.4和2e.18；1.4和2e.19；1.4和2e.20；1.4和2e.21；1.4和2e.22；1.4和2e.23；1.4和2e.24；1.4和2e.25；1.5和2e.1；1.5和2e.2；1.5和2e.3；1.5和2e.4；1.5和2e.5；1.5和2e.6；1.5和2e.7；1.5和2e.8；1.5和2e.9；1.5和2e.10；1.5和2e.11；1.5和2e.12；1.5和2e.13；1.5和2e.14；1.5和2e.15；1.5和2e.16；1.5和2e.17；1.5和2e.18；1.5和2e.19；1.5和2e.20；1.5和2e.21；1.5和2e.22；1.5和2e.23；1.5和2e.24；1.5和2e.25；1.6和2e.1；1.6和2e.2；1.6和2e.3；1.6和2e.4；1.6和2e.5；1.6和2e.6；1.6和2e.7；1.6和2e.8；1.6和2e.9；1.6和2e.10；1.6和2e.11；1.6和2e.12；1.6和2e.13；1.6和2e.14；1.6和2e.15；1.6和2e.16；1.6和2e.17；1.6和2e.18；1.6和2e.19；1.6和2e.20；1.6和2e.21；1.6和2e.22；1.6和2e.23；1.6和2e.24；1.6和2e.25；1.7和2e.1；1.7和2e.2；1.7和2e.3；1.7和2e.4；1.7和2e.5；1.7和2e.6；1.7和2e.7；1.7和2e.8；1.7和2e.9；1.7和2e.10；1.7和2e.11；1.7和2e.12；1.7和2e.13；1.7和2e.14；1.7和2e.15；1.7和2e.16；1.7和2e.17；1.7和2e.18；1.7和2e.19；1.7和2e.20；1.7和2e.21；1.7和2e.22；1.7和2e.23；1.7和2e.24；1.7和2e.25；1.12和2e.1；1.12和2e.2；1.12和2e.3；1.12和2e.4；1.12和2e.5；1.12和2e.6；1.12和2e.7；1.12和2e.8；1.12和2e.9；1.12和2e.10；1.12和2e.11；1.12和2e.12；1.12和2e.13；1.12和2e.14；1.12和2e.15；1.12和2e.16；1.12和2e.17；1.12和2e.18；1.12和2e.19；1.12和2e.20；1.12和2e.21；1.12和2e.22；1.12和2e.23；1.12和2e.24；1.12和2e.25；1.14和2e.1；1.14和2e.2；1.14和2e.3；1.14和2e.4；1.14和2e.5；1.14和2e.6；1.14和2e.7；1.14和2e.8；1.14和2e.9；1.14和2e.10；1.14和2e.11；1.14和2e.12；1.14和2e.13；1.14和2e.14；1.14和2e.15；1.14和2e.16；1.14和2e.17；1.14和2e.18；1.14和2e.19；1.14和2e.20；1.14和2e.21；1.14和2e.22；1.14和2e.23；1.14和2e.24；1.14和2e.25；1.15和2e.1；1.15和2e.2；1.15和2e.3；1.15和2e.4；1.15和2e.5；1.15和2e.6；1.15和2e.7；1.15和2e.8；1.15和2e.9；1.15和2e.10；1.15和2e.11；1.15和2e.12；1.15和2e.13；1.15和2e.14；1.15和2e.15；1.15和2e.16；1.15和2e.17；1.15和2e.18；1.15和2e.19；1.15和2e.20；1.15和2e.21；1.15和2e.22；1.15和2e.23；1.15和2e.24；1.15和2e.25，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
對(duì)于上文提及的組合，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選者是含有作為式1的化合物化合物1.1、1.5、1.6或1.12之一的那些，而含有化合物1.1或1.12之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。根據(jù)本發(fā)明還優(yōu)選的上文提及的組合是含有作為化合物2e的化合物2e.1、2e.2、2e.3、2e.4、2e.10、2e.11、2e.14、2e.16、2e.17、2e.18、2e.19、2e.20、2e.21、2e.22、2e.23、2e.24或2e.25的之一那些，而含有化合物2e.2、2e.3或2e.4之一的那些組合根據(jù)本發(fā)明尤其重要。
包含式1的化合物與至少一種其它活性物質(zhì)2的新穎藥物組合不限制于活性物質(zhì)的二元組合。上文部分以實(shí)例方式提及的除了式1的化合物之外含有一種其它活性物質(zhì)2的組合還可含有第三或第四(優(yōu)選第三)種活性物質(zhì)，那些物質(zhì)還選自上文提及的抗膽堿能藥(2a)、PDE-IV抑制劑(2b)、甾類化合物(2c)、LTD4拮抗劑(2d)和EGFR抑制劑(2e)。
除了式1的化合物之外含有兩種其它活性物質(zhì)的尤其優(yōu)選組合選自下文列出的活性物質(zhì)組合。這些是可含有例如下列的藥物組合；A)式1的化合物、抗膽堿能藥(2a)、PDE IV抑制劑(2b)；B)式1的化合物、抗膽堿能藥(2a)、甾類化合物(2c)；C)式1的化合物、抗膽堿能藥(2a)、LTD4拮抗劑(2d)；D)式1的化合物、抗膽堿能藥(2a)、EGFR抑制劑(2e)；E)式1的化合物、PDE IV抑制劑(2b)、甾類化合物類(2c)；F)式1的化合物、PDE IV抑制劑(2b)、LTD4拮抗劑(2d)；G)式1的化合物、PDE IV抑制劑(2b)、EGFR抑制劑(2e)；H)式1的化合物、甾類化合物(2c)、LTD4拮抗劑(2d)；I)式1的化合物、甾類化合物(2c)、EGFR抑制劑(2e)；J)式1的化合物、LTD4拮抗劑(2d)、EGFR抑制劑(2e)。
上文提及的A組的藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自下列組合化合物1.1和2a.1和2b.2；1.1和2a.1和2b.4；1.1和2a.1和2b.11；1.1和2a.1和2b.19；1.1和2a.9.1和2b.2；1.1和2a.9.1和2b.4；1.1和2a.9.1和2b.11；1.1和2a.9.1和2b.19；1.1和2a.9.2和2b.2；1.1和2a.9.2和2b.4；1.1和2a.9.2和2b.11；1.1和2a.9.2和2b.19；1.1和2a.10.1和2b.2；1.1和2a.10.1和2b.4；1.1和2a.10.1和2b.11；1.1和2a.10.1和2b.19；1.1和2a.10.2和2b.2；1.1和2a.10.2和2b.4；1.1和2a.10.2和2b.11；1.1和2a.10.2和2b.19；1.1和2a.11.1和2b.2；1.1和2a.11.1和2b.4；1.1和2a.11.1和2b.11；1.1和2a.11.1和2b.19；1.1和2a.11.6和2b.2；1.1和2a.11.6和2b.4；1.1和2a.11.6和2b.11；1.1和2a.11.6和2b.19；1.12和2a.1和2b.2；1.12和2a.1和2b.4；1.12和2a.1和2b.11；1.12和2a.1和2b.19；1.12和2a.9.1和2b.2；1.12和2a.9.1和2b.4；1.12和2a.9.1和2b.11；1.12和2a.9.1和2b.19；1.12和2a.9.2和2b.2；1.12和2a.9.2和2b.4；1.12和2a.9.2和2b.11；1.12和2a.9.2和2b.19；1.12和2a.10.1和2b.2；1.12和2a.10.1和2b.4；1.12和2a.10.1和2b.11；1.12和2a.10.1和2b.19；1.12和2a.10.2和2b.2；1.12和2a.10.2和2b.4；1.12和2a.10.2和2b.11；1.12和2a.10.2和2b.19；1.12和2a.11.12和2b.2；1.12和2a.11.12和2b.4；1.12和2a.11.12和2b.11；1.12和2a.11.12和2b.19；1.12和2a.11.6和2b.2；1.12和2a.11.6和2b.4；1.12和2a.11.6和2b.11；1.12和2a.11.6和2b.19，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
根據(jù)本發(fā)明的上文提及的B組的尤其優(yōu)選藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自下列組合化合物1.1和2a.1和2c.8；1.1和2a.1和2c.9；1.1和2a.1和2c.10；1.1和2a.1和2c.11；1.1和2a.1和2c.17；1.1和2a.9.1和2c.8；1.1和2a.9.1和2c.9；1.1和2a.9.1和2c.10；1.1和2a.9.1和2c.11；1.1和2a.9.1和2c.17；1.1和2a.9.2和2c.8；1.1和2a.9.2和2c.9；1.1和2a.9.2和2c.10；1.1和2a.9.2和2c.11；1.1和2a.9.2和2c.17；1.1和2a.10.1和2c.8；1.1和2a.10.1和2c.9；1.1和2a.10.1和2c.10；1.1和2a.10.1和2c.11；1.1和2a.10.1和2c.17；1.1和2a.10.2和2c.8；1.1和2a.10.2和2c.9；1.1和2a.10.2和2c.10；1.1和2a.10.2和2c.11；1.1和2a.10.2和2c.17；1.1和2a.11.1和2c.8；1.1和2a.11.1和2c.9；1.1和2a.11.1和2c.10；1.1和2a.11.1和2c.11；1.1和2a.11.1和2c.17；1.1和2a.11.6和2c.8；1.1和2a.11.6和2c.9；1.1和2a.11.6和2c.10；1.1和2a.11.6和2c.11；1.1和2a.11.6和2c.17；1.12和2a.1和2c.8；1.12和2a.1和2c.9；1.12和2a.1和2c.10；1.12和2a.1和2c.11；1.12和2a.1和2c.17；1.12和2a.9.1和2c.8；1.12和2a.9.1和2c.9；1.12和2a.9.1和2c.10；1.12和2a.9.1和2c.11；1.12和2a.9.1和2c.17；1.12和2a.9.2和2c.8；1.12和2a.9.2和2c.9；1.12和2a.9.2和2c.10；1.12和2a.9.2和2c.11；1.12和2a.9.2和2c.17；1.12和2a.10.1和2c.8；1.12和2a.10.1和2c.9；1.12和2a.10.1和2c.10；1.12和2a.10.1和2c.11；1.12和2a.10.1和2c.17；1.12和2a.10.2和2c.8；1.12和2a.10.2和2c.9；1.12和2a.10.2和2c.10；1.12和2a.10.2和2c.11；1.12和2a.10.2和2c.17；1.12和2a.11.12和2c.8；1.12和2a.11.12和2c.9；1.12和2a.11.12和2c.10；1.12和2a.11.12和2c.11；1.12和2a.11.12和2c.17；1.12和2a.11.6和2c.8；1.12和2a.11.6和2c.9；1.12和2a.11.6和2c.10；1.12和2a.11.6和2c.11；1.12和2a.11.6和2c.17，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
上文提及的C組的藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自下列組合化合物1.1和2a.1和2d.1；1.1和2a.1和2d.4；1.1和2a.1和2d.5；1.1和2a.1和2d.8；1.1和2a.9.1和2d.1；1.1和2a.9.1和2d.4；1.1和2a.9.1和2d.5；1.1和2a.9.1和2d.8；1.1和2a.9.2和2d.1；1.1和2a.9.2和2d.4；1.1和2a.9.2和2d.5；1.1和2a.9.2和2d.8；1.1和2a.10.1和2d.1；1.1和2a.10.1和2d.4；1.1和2a.10.1和2d.5；1.1和2a.10.1和2d.8；1.1和2a.10.2和2d.1；1.1和2a.10.2和2d.4；1.1和2a.10.2和2d.5；1.1和2a.10.2和2d.8；1.1和2a.11.1和2d.1；1.1和2a.11.1和2d.4；1.1和2a.11.1和2d.5；1.1和2a.11.1和2d.8；1.1和2a.11.6和2d.1；1.1和2a.11.6和2d.4；1.1和2a.11.6和2d.5；1.1和2a.11.6和2d.8；1.12和2a.1和2d.1；1.12和2a.1和2d.4；1.12和2a.1和2d.5；1.12和2a.1和2d.8；1.12和2a.9.1和2d.1；1.12和2a.9.1和2d.4；1.12和2a.9.1和2d.5；1.12和2a.9.1和2d.8；1.12和2a.9.2和2d.1；1.12和2a.9.2和2d.4；1.12和2a.9.2和2d.5；1.12和2a.9.2和2d.8；1.12和2a.10.1和2d.1；1.12和2a.10.1和2d.4；1.12和2a.10.1和2d.5；1.12和2a.10.1和2d.8；1.12和2a.10.2和2d.1；1.12和2a.10.2和2d.4；1.12和2a.10.2和2d.5；1.12和2a.10.2和2d.8；1.12和2a.11.12和2d.1；1.12和2a.11.12和2d.4；1.12和2a.11.12和2d.5；1.12和2a.11.12和2d.8；1.12和2a.11.6和2d.1；1.12和2a.11.6和2d.4；1.12和2a.11.6和2d.5；1.12和2a.11.6和2d.8，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
上文提及的D組的藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自下列組合化合物1.1和2a.1和2e.2；1.1和2a.1和2e.3；1.1和2a.1和2e.4；1.1和2a.1和2e.10；1.1和2a.9.1和2e.2；1.1和2a.9.1和2e.3；1.1和2a.9.1和2e.4；1.1和2a.9.1和2e.10；1.1和2a.9.2和2e.2；1.1和2a.9.2和2e.3；1.1和2a.9.2和2e.4；1.1和2a.9.2和2e.10；1.1和2a.10.1和2e.2；1.1和2a.10.1和2e.3；1.1和2a.10.1和2e.4；1.1和2a.10.1和2e.10；1.1和2a.10.2和2e.2；1.1和2a.10.2和2e.3；1.1和2a.10.2和2e.4；1.1和2a.10.2和2e.10；1.1和2a.11.1和2e.2；1.1和2a.11.1和2e.3；1.1和2a.11.1和2e.4；1.1和2a.11.1和2e.10；1.1和2a.11.6和2e.2；1.1和2a.11.6和2e.3；1.1和2a.11.6和2e.4；1.1和2a.11.6和2e.10；1.12和2a.1和2e.2；1.12和2a.1和2e.3；1.12和2a.1和2e.4；1.12和2a.1和2e.10；1.12和2a.9.1和2e.2；1.12和2a.9.1和2e.3；1.12和2a.9.1和2e.4；1.12和2a.9.1和2e.10；1.12和2a.9.2和2e.2；1.12和2a.9.2和2e.3；1.12和2a.9.2和2e.4；1.12和2a.9.2和2e.10；1.12和2a.10.1和2e.2；1.12和2a.10.1和2e.3；1.12和2a.10.1和2e.4；1.12和2a.10.1和2e.10；1.12和2a.10.2和2e.2；1.12和2a.10.2和2e.3；1.12和2a.10.2和2e.4；1.12和2a.10.2和2e.10；1.12和2a.11.12和2e.2；1.12和2a.11.12和2e.3；1.12和2a.11.12和2e.4；1.12和2a.11.12和2e.10；1.12和2a.11.6和2e.2；1.12和2a.11.6和2e.3；1.12和2a.11.6和2e.4；1.12和2a.11.6和2e.10，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
上文提及的E組的藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自下列組合化合物1.1和2c.8和2b.2；1.1和2c.8和2b.4；1.1和2c.8和2b.11；1.1和2c.8和2b.19；1.1和2c.9和2b.2；1.1和2c.9和2b.4；1.1和2c.9和2b.11；1.1和2c.9和2b.19；1.1和2c.10和2b.2；1.1和2c.10和2b.4；1.1和2c.10和2b.11；1.1和2c.10和2b.19；1.1和2c.11和2b.2；1.1和2c.11和2b.4；1.1和2c.11和2b.11；1.1和2c.11和2b.19；1.1和2c.17和2b.2；1.1和2c.17和2b.4；1.1和2c.17和2b.11；1.1和2c.17和2b.19；1.12和2c.8和2b.2；1.12和2c.8和2b.4；1.12和2c.8和2b.11；1.12和2c.8和2b.19；1.12和2c.9和2b.2；1.12和2c.9和2b.4；1.12和2c.9和2b.11；1.12和2c.9和2b.19；1.12和2c.10和2b.2；1.12和2c.10和2b.4；1.12和2c.10和2b.11；1.12和2c.10和2b.19；1.12和2c.11和2b.2；1.12和2c.11和2b.4；1.12和2c.11和2b.11；1.12和2c.11和2b.19；1.12和2c.17和2b.2；1.12和2c.17和2b.4；1.12和2c.17和2b.11；1.12和2c.17和2b.19，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
上文提及的F組的藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自下列組合化合物1.1和2d.1和2b.2；1.1和2d.1和2b.4；1.1和2d.1和2b.11；1.1和2d.1和2b.19；1.1和2d.4和2b.2；1.1和2d.4和2b.4；1.1和2d.4和2b.11；1.1和2d.4和2b.19；1.1和2d.5和2b.2；1.1和2d.5和2b.4；1.1和2d.5和2b.11；1.1和2d.5和2b.19；1.1和2d.8和2b.2；1.1和2d.8和2b.4；1.1和2d.8和2b.11；1.1和2d.8和2b.19；1.12和2d.1和2b.2；1.12和2d.1和2b.4；1.12和2d.1和2b.11；1.12和2d.1和2b.19；1.12和2d.4和2b.2；1.12和2d.4和2b.4；1.12和2d.4和2b.11；1.12和2d.4和2b.19；1.12和2d.5和2b.2；1.12和2d.5和2b.4；1.12和2d.5和2b.11；1.12和2d.5和2b.19；1.12和2d.8和2b.2；1.12和2d.8和2b.4；1.12和2d.8和2b.11；1.12和2d.8和2b.19，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
上文提及的G組的藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自包含下列組合化合物1.1和2e.2和2b.2；1.1和2e.2和2b.4；1.1和2e.2和2b.11；1.1和2e.2和2b.19；1.1和2e.3和2b.2；1.1和2e.3和2b.4；1.1和2e.3和2b.11；1.1和2e.3和2b.19；1.1和2e.4和2b.2；1.1和2e.4和2b.4；1.1和2e.4和2b.11；1.1和2e.4和2b.19；1.1和2e.10和2b.2；1.1和2e.10和2b.4；1.1和2e.10和2b.11；1.1和2e.10和2b.19；1.12和2e.2和2b.2；1.12和2e.2和2b.4；1.12和2e.2和2b.11；1.12和2e.2和2b.19；1.12和2e.3和2b.2；1.12和2e.3和2b.4；1.12和2e.3和2b.11；1.12和2e.3和2b.19；1.12和2e.4和2b.2；1.12和2e.4和2b.4；1.12和2e.4和2b.11；1.12和2e.4和2b.19；1.12和2e.10和2b.2；1.12和2e.10和2b.4；1.12和2e.10和2b.11；1.12和2e.10和2b.19，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
上文提及的H組的藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自下列組合化合物1.1和2c.8和2d.1；1.1和2c.8和2d.4；1.1和2c.8和2d.5；1.1和2c.8和2d.8；1.1和2c.9和2d.1；1.1和2c.9和2d.4；1.1和2c.9和2d.5；1.1和2c.9和2d.8；1.1和2c.10和2d.1；1.1和2c.10和2d.4；1.1和2c.10和2d.5；1.1和2c.10和2d.8；1.1和2c.11和2d.1；1.1和2c.11和2d.4；1.1和2c.11和2d.5；1.1和2c.11和2d.8；1.1和2c.17和2d.1；1.1和2c.17和2d.4；1.1和2c.17和2d.5；1.1和2c.17和2d.8；1.12和2c.8和2d.1；1.12和2c.8和2d.4；1.12和2c.8和2d.5；1.12和2c.8和2d.8；1.12和2c.9和2d.1；1.12和2c.9和2d.4；1.12和2c.9和2d.5；1.12和2c.9和2d.8；1.12和2c.10和2d.1；1.12和2c.10和2d.4；1.12和2c.10和2d.5；1.12和2c.10和2d.8；1.12和2c.11和2d.1；1.12和2c.11和2d.4；1.12和2c.11和2d.5；1.12和2c.11和2d.8；1.12和2c.17和2d.1；1.12和2c.17和2d.4；1.12和2c.17和2d.5；1.12和2c.17和2d.8，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
上文提及的I組的藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自下列組合化合物1.1和2c.8和2e.2；1.1和2c.8和2e.3；1.1和2c.8和2e.4；1.1和2c.8和2e.10；1.1和2c.9和2e.2；1.1和2c.9和2e.3；1.1和2c.9和2e.4；1.1和2c.9和2e.10；1.1和2c.10和2e.2；1.1和2c.10和2e.3；1.1和2c.10和2e.4；1.1和2c.10和2e.10；1.1和2c.11和2e.2；1.1和2c.11和2e.3；1.1和2c.11和2e.4；1.1和2c.11和2e.10；1.1和2c.17和2e.2；1.1和2c.17和2e.3；1.1和2c.17和2e.4；1.1和2c.17和2e.10；1.12和2c.8和2e.2；1.12和2c.8和2e.3；1.12和2c.8和2e.4；1.12和2c.8和2e.10；1.12和2c.9和2e.2；1.12和2c.9和2e.3；1.12和2c.9和2e.4；1.12和2c.9和2e.10；1.12和2c.10和2e.2；1.12和2c.10和2e.3；1.12和2c.10和2e.4；1.12和2c.10和2e.10；1.11和2c.11和2e.2；1.12和2c.11和2e.3；1.12和2c.11和2e.4；1.12和2c.11和2e.10；1.12和2c.17和2e.2；1.12和2c.17和2e.3；1.12和2c.17和2e.4；1.12和2c.17和2e.10，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
上文提及的J組的藥物組合的尤其優(yōu)選實(shí)例選自包含下列組合化合物1.1和2d.1和2e.2；1.1和2d.1和2e.3；1.1和2d.1和2e.4；1.1和2d.1和2e.10；1.1和2d.4和2e.2；1.1和2d.4和2e.3；1.1和2d.4和2e.4；1.1和2d.4和2e.10；1.1和2d.5和2e.2；1.1和2d.5和2e.3；1.1和2d.5和2e.4；1.1和2d.5和2e.10；1.1和2d.8和2e.2；1.1和2d.8和2e.3；1.1和2d.8和2e.4；1.1和2d.8和2e.10；1.12和2d.1和2e.2；1.12和2d.1和2e.3；1.12和2d.1和2e.4；1.12和2d.1和2e.10；1.12和2d.4和2e.2；1.12和2d.4和2e.3；1.12和2d.4和2e.4；1.12和2d.4和2e.10；1.12和2d.5和2e.2；1.12和2d.5和2e.3；1.12和2d.5和2e.4；1.12和2d.5和2e.10；1.12和2d.8和2e.2；1.12和2d.8和2e.3；1.12和2d.8和2e.4；1.12和2d.8和2e.10，在各情況下任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
根據(jù)本發(fā)明顯著重要者是本發(fā)明范圍內(nèi)揭示的含有以其R-對(duì)映異構(gòu)體形式的式1的化合物的所有那些藥物組合。
除非另外指明，烷基為具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。下列以實(shí)例方式提及甲基、乙基、丙基或丁基。在一些實(shí)例中，縮寫Me、Et、Prop或Bu用于表示基團(tuán)甲基、乙基、丙基或丁基。除非另外指明，否則定義丙基和丁基包括所述基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)體形式。因此，例如丙基包括正丙基和異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基和叔丁基等。
除非另外指明，環(huán)烷基為具有3至6個(gè)碳原子的脂環(huán)基。其為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。環(huán)丙基在本發(fā)明的范圍內(nèi)尤其重要。
除非另外指明，亞烷基為具有1至4個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈的雙鍵烷基橋。實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基。
除了另外指明，亞烷基-鹵素基團(tuán)為具有經(jīng)鹵素單-、雙-或三取代(優(yōu)選雙取代)的1至4個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈的雙鍵烷基橋。因此，除非另外指明，否則亞烷基-OH-基團(tuán)為經(jīng)羥基單-、雙-或三取代(優(yōu)選單取代)的具有1至4個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈的雙鍵烷基橋。
除非另外指明，術(shù)語烷氧基表示具有經(jīng)由氧原子連接的1至4個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈的烷基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。在一些實(shí)例中，縮寫MeO、EtO、PropO或BuO可用于表示甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。除非另外指明，否則定義丙氧基和丁氧基包括所述基團(tuán)的所有可能的異構(gòu)體形式。因此，例如丙氧基包括正丙氧基和異丙氧基，丁氧基包括異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基等。在一些實(shí)例中，術(shù)語烷氧基在本發(fā)明范圍內(nèi)可用于替代烷基氧基?；鶊F(tuán)甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基因此還可表示為名稱甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
除非另外指明，術(shù)語亞烷基-烷氧基表示具有經(jīng)由烷氧基單-、雙-或三取代(優(yōu)選單取代)的1至4個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈的雙鍵烷基橋。
除非另外指明，術(shù)語-O-CO-烷基表示具有通過酯基連接的1至4個(gè)碳原子的支鏈和非支鏈的烷基。烷基直接連接于酯基的羰基碳。術(shù)語-O-CO-烷基-鹵素應(yīng)類似理解?；鶊F(tuán)-O-CO-CF3表示三氟乙酸酯。
本發(fā)明范圍內(nèi)的鹵素表示氟、氯、溴或碘。除非另外指明，否則氟和溴為優(yōu)選的鹵素?；鶊F(tuán)CO表示羰基。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，組份1和2的藥物組合是指兩種活性物質(zhì)以單一制劑或制劑組合給藥或兩種活性物質(zhì)以獨(dú)立制劑獨(dú)立給藥。若活性物質(zhì)1和2以獨(dú)立制劑給藥，那些獨(dú)立給藥可同時(shí)或于不同時(shí)間(意即相繼)進(jìn)行。
在一方面中，本發(fā)明涉及上文提及的除了治療有效劑量的1和2之外含有可藥用的載體的藥物組合。在一方面中，本發(fā)明涉及上文提及的除了治療有效劑量的1和2之外不含有可藥用的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及治療有效劑量的活性物質(zhì)1在制備用于治療下列疾病中的藥物組合物的用途，所述組合物還含有一種或多種(優(yōu)選一種)活性物質(zhì)2，所述疾病為炎癥和阻塞性呼吸疾病、抑制助產(chǎn)學(xué)(安胎)中的早產(chǎn)、恢復(fù)房室傳導(dǎo)阻滯中心臟中的竇性心律、改善心動(dòng)過緩心律疾病(抗心律失常)、治療循環(huán)性休克(血管舒張和增加心臟容積)和治療皮膚刺激和炎癥。
在一優(yōu)選方面中，本發(fā)明涉及治療有效劑量的活性物質(zhì)1在制備用于治療下列疾病中的藥物組合物的用途，所述組合物還含有一種或多種(優(yōu)選一種)活性物質(zhì)2，所述疾病選自包含各種來源的阻塞性肺病、各種來源的肺氣腫、限制性肺病(restrictive pulmonary diseases)、間質(zhì)性肺病、囊性纖維化、各種來源的支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、ARDS(成年人呼吸窘迫綜合癥)和所有形式的肺水腫的呼吸疾病。
優(yōu)選地使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合如上文指定用于制備藥物組合物，其用于治療選自支氣管哮喘、兒科哮喘、重癥哮喘、急性哮喘發(fā)作、慢性支氣管炎和COPD(慢性阻塞性肺病)的阻塞性肺病，而尤其優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明使用其用于制備供治療支氣管哮喘和COPD的藥物組合物。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合用于制備供治療來源于COPD(慢性阻塞性肺病)或α1-蛋白酶抑制因子缺乏的肺氣腫的藥物組合物。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合用于制備供治療選自變應(yīng)性肺泡炎、通過工作相關(guān)有毒物質(zhì)觸發(fā)的限制性肺病(restrictive pulmonary disease)，例如石棉沉著病或矽肺病和通過肺部腫瘤引起的限制，例如(例如)淋巴管癌、支氣管肺泡癌和淋巴瘤的限制性肺病的藥物組合物。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合用于制備供治療間質(zhì)性肺病的藥物組合物，所述疾病選自通過感染引起的肺炎，例如(例如)通過病毒、細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物、寄生蟲或其它病原體的感染，通過各種因素引起的肺炎，例如(例如)誤吸和左心功能不全，放射誘導(dǎo)的肺炎或纖維化、膠原性疾病，例如(例如)紅斑狼瘡癥、系統(tǒng)性硬皮病或結(jié)節(jié)病，肉芽腫病，例如(例如)Boeck氏病、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎或特發(fā)性肺纖維化(IPF)。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合用于制備供治療囊性纖維化或粘液粘稠病的藥物組合物。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合用于制備供治療支氣管炎，例如(例如)通過細(xì)菌或病毒感染引起的支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎和中毒性支氣管炎的藥物組合物。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合用于制備供治療支氣管擴(kuò)張的藥物組合物。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合用于制備供治療ARDS(成年人呼吸窘迫綜合癥)的藥物組合物。
還優(yōu)選使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合用于制備供治療肺水腫，例如誤吸或吸入有毒物質(zhì)和異質(zhì)之后的中毒性肺水腫的藥物組合物。
尤其優(yōu)選使用上文詳述的化合物用于制備供治療哮喘或COPD的藥物組合物。還尤其重要者是上文提及的使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合用于制備每天一次治療炎癥和阻塞性呼吸疾病，尤其供每天一次治療哮喘或COPD的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及使用治療有效劑量的式1的活性物質(zhì)與治療有效劑量的活性物質(zhì)2組合用于制備供治療上文提及的疾病中之一的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及用于治療上文提及的疾病中之一的方法，其特征在于以治療有效劑量的式1的活性物質(zhì)與治療有效劑量的活性物質(zhì)2組合來給藥。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合的范圍內(nèi)，例如0.1-1000μg式1的化合物可單劑量給藥。優(yōu)選1-500μg，尤其優(yōu)選3-100μg式1的化合物可單劑量給藥，而根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選5-75μg(優(yōu)選7-50μg)的劑量范圍。尤其優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物以9-40μg，尤其優(yōu)選11-30μg，更優(yōu)選12-25μg式1的化合物單劑量給藥的量給藥。例如(且不限制本發(fā)明于此)5μg、7.5μg、10μg、12.5μg、15μg、17.5μg、20μg、22.5μg、25μg、27.5μg、30μg、32.5μg、35μg、37.5μg、40μg、42.5μg、45μg、47.5μg、50μg、52.5μg、55μg、57.5μg、60μg、62.5μg、65μg、67.5μg、70μg、72.5μg或75μg式1的化合物可單劑量給藥。
上文提及的劑量涉及以其游離堿形式的式1的化合物。若式1的化合物以其可藥用的酸加成鹽的形式給藥，則技術(shù)人員可自上文指明的劑量范圍考慮所用酸的分子量易于計(jì)算酸加成鹽的相應(yīng)劑量范圍。尤其優(yōu)選地，式1的化合物以上文提及的劑量范圍以對(duì)映異構(gòu)體性純化合物的形式尤其優(yōu)選以其R-對(duì)映異構(gòu)體的形式給藥。
若式1的化合物與抗膽堿能藥2a聯(lián)合(conjunction)給藥，則所用抗膽堿能藥的量將視活性物質(zhì)的選擇而很大變化。
不限制本發(fā)明于此，在噻托銨2a.1’的情況下，抗膽堿能藥(2a.1’)的量可以各單劑量含有0.1-80μg，優(yōu)選0.5-60μg，尤其優(yōu)選約1-50μg的2a.1’給藥。例如(且不限制本發(fā)明于此)2.5μg、5μg、10μg、18μg、20μg、36μg或40μg的2a.1’可單劑量給藥。在各情況下所用的鹽2a.1或任何水合物或溶劑合物的相應(yīng)量可通過熟練者視陰離子的選擇而易于計(jì)算。若例如噻托溴銨用作根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選噻托銨鹽2a.1，則通過上文實(shí)例的方式指明的單劑量給藥的活性物質(zhì)2a.1’的量對(duì)應(yīng)于單劑量給藥下列劑量的2a.13μg、6μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg和48.1μg的2a.1。在噻托銨2a.1’的情況下，上文指明的劑量優(yōu)選每天一次或兩次給藥，而每天一次給藥根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
不限制本發(fā)明于此，在陽離子2a.2’的情況下，可給藥抗膽堿能藥(2a.2’)的量以使各單劑量含有1-500μg，優(yōu)選5-300μg，尤其優(yōu)選15-200μg的2a.2’。例如(且不限制本發(fā)明于此)15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.2’可單劑量給藥。在各情況下所用的鹽2a.2或所用任何水合物或溶劑合物的相應(yīng)量可通過熟練者視陰離子的選擇而易于計(jì)算。在氧托銨2a.2’的情況下，上文指明的劑量優(yōu)選每天一至四次給藥，而每天兩至三次給藥根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
不限制本發(fā)明于此，在陽離子2a.3’的情況下，可給藥抗膽堿能藥(2a.3’)的量以使各單劑量含有1-500μg，優(yōu)選5-300μg，尤其優(yōu)選15-200μg的2a.3’。例如(且不限制本發(fā)明于此)15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.3’可單劑量給藥。在各情況下所用的鹽2a.3’或所用任何水合物或溶劑合物的相應(yīng)量可通過熟練者視陰離子的選擇而易于計(jì)算。在氟托銨(flutropium)2a.3’的情況下，上文指明的劑量優(yōu)選每天一至四次給藥，而每天兩至三次給藥根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
不限制本發(fā)明于此，在陽離子2a.4’的情況下，可給藥抗膽堿能藥(2a.4’)的量以使各單劑量含有1-500μg，優(yōu)選5-300μg，尤其優(yōu)選20-200μg的2a.4’。例如(且不限制本發(fā)明于此)20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.4’可單劑量給藥。在各情況下所用的鹽2a.4或所用任何水合物或溶劑合物的相應(yīng)量可通過熟練者視陰離子的選擇而易于計(jì)算。在異丙托銨2a.4’的情況下，上文指明的劑量優(yōu)選每天一至四次給藥，而每天兩至三次(更優(yōu)選每天三次)給藥根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
不限制本發(fā)明于此，在陽離子2a.5’的情況下，可給藥抗膽堿能藥(2a.5’)的量以使各單劑量含有1-500μg，優(yōu)選5-300μg，尤其優(yōu)選15-200μg的2a.5’。例如(且不限制本發(fā)明于此)15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.5’可單劑量給藥。在各情況下所用的鹽2a.5或所用任何水合物或溶劑合物的相應(yīng)量可通過熟練者視陰離子的選擇而易于計(jì)算。在甘羅銨2a.5’的情況下，上文指明的劑量優(yōu)選每天一至四次給藥，而每天兩至三次給藥根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
不限制本發(fā)明于此，在陽離子2a.6’的情況下，可給藥抗膽堿能藥(2a.6’)的量以使各單劑量含有1000-6500μg，優(yōu)選2000-6000μg，尤其優(yōu)選3000-5500μg，尤其優(yōu)選4000-5000μg的2a.6’。例如(且不限制本發(fā)明于此)3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg或5000μg的2a.6’可單劑量給藥。在各情況下所用的鹽2a.6或所用任何水合物或溶劑合物的相應(yīng)量可通過熟練者視陰離子的選擇而易于計(jì)算。在曲司銨2a.6’的情況下，上文指明的劑量優(yōu)選每天一至四次給藥，而每天兩至三次給藥根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
不限制本發(fā)明于此，在陽離子2a.7’的情況下，可給藥抗膽堿能藥(2a.7’)的量以使各單劑量含有50-1000μg，優(yōu)選100-800μg，尤其優(yōu)選200-700μg，尤其優(yōu)選300-600μg的2a.7’。例如(且不限制本發(fā)明于此)300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg或600μg的2a.7’可單劑量給藥。在各情況下所用的鹽2a.7或所用任何水合物或溶劑合物的相應(yīng)量可通過熟練者視陰離子的選擇而易于計(jì)算。在陽離子2a.7’的情況下，上文指明的劑量優(yōu)選每天一至三次給藥，而每天一次或兩次(更優(yōu)選每天一次)給藥根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
不限制本發(fā)明于此，在陽離子2a.9’和2a.10’的情況下，可給藥抗膽堿能藥(2a.9’或2a.10’)的量以使各單劑量含有1-500μg，優(yōu)選5-300μg，尤其優(yōu)選15-200μg的2a.9’或2a.10’。例如(且不限制本發(fā)明于此)15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.9’或2a.10’可單劑量給藥。在各情況下所用的鹽2a.9’或2a.10’或任何水合物或溶劑合物的相應(yīng)量可通過熟練者視陰離子的選擇而易于計(jì)算。在陽離子2a.9’或2a.10’的情況下，上文指明的劑量優(yōu)選每天一至三次給藥，而每天一次或兩次(更佳每天一次)給藥根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
不限制本發(fā)明于此，在陽離子2a.11’至2a.13’的情況下，可給藥抗膽堿能藥(2a.11’、2a.12’或2a.13’)的量以使各單劑量含有1-500μg，優(yōu)選5-300μg，尤其優(yōu)選10-200μg的2a.11’、2a.12’或2a.13’。例如(且不限制本發(fā)明于此)10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg或200μg的2a.11’、2a.12’或2a.13’可單劑量給藥。在各情況下所用的鹽2a.11、2a.12或2a.13或任何水合物或溶劑合物的相應(yīng)量可通過熟練者視陰離子的選擇而易于計(jì)算。在陽離子2a.11、2a.12或2a.13的情況下，上文指明的劑量優(yōu)選每天一至三次給藥，而每天一次或兩次(更優(yōu)選每天一次)給藥根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選。
若式1的化合物是與PDE IV抑制劑2b組合給藥，則優(yōu)選單劑投用約1-10000μg 2b。優(yōu)選地，給藥2b的量以使各單劑量含有10-5000μg，優(yōu)選50-2500μg，尤其優(yōu)選100-1000μg的2b。例如(且不限制本發(fā)明于此)單劑投用100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590g、595μg、600μg、605μg或610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg或1000μg的2b。在使用2b的酸加成鹽的情況下，所用的鹽的相應(yīng)量熟練者可以視酸的選擇自上文給定的值輕易地計(jì)算出來。
若式1的化合物是與甾類化合物2c組合給藥，則優(yōu)選單劑投用約1-1000μg的2c。優(yōu)選地，給藥2c的量以使各單劑量含有5-5000μg，優(yōu)選5-2500μg，尤其優(yōu)選10-1000μg的2c。例如(且不限制本發(fā)明于此)單劑投用10μg，15μg，20μg，25μg，30μg，35μg，40μg，45μg，50μg，55μg，60μg，65μg，70μg，75μg，80μg，85μg，90μg，95μg，100μg，115μg，120μg，125μg，130μg，135μg，140μg，145μg，150μg，155μg，160μg，165μg，170μg，175μg，180μg，185μg，190μg，195μg，200μg，205μg，210μg，215μg，220μg，225μg，230μg，235μg，240μg，245μg，250μg，255μg，260μg，265μg，270μg，275μg，280μg，285μg，290μg，295μg，300μg，305μg，310μg，315μg，320μg，325μg，330μg，335μg，340μg，345μg，350μg，355μg，360μg，365μg，370μg，375μg，380μg，385μg，390μg，395μg，400μg，405μg，410μg，415μg，420μg，425μg，430μg，435μg，440μg，445μg，450μg，455μg，460μg，465μg，470μg，475μg，480μg，485μg，490μg，495μg，500μg，505μg，510μg，515μg，520μg，525μg，530μg，535μg，540μg，545μg，550μg，555μg，560μg，565μg，570μg，575μg，580μg，585μg，590μg，595μg，600μg，605μg，610μg，615μg，620μg，625μg，630μg，635μg，640μg，645μg，650μg，655μg，660μg，665μg，670μg，675μg，680μg，685μg，690μg，695μg，700μg，705μg，710μg，715μg，720μg，725μg，730μg，735μg，740μg，745μg，750μg，755μg，760μg，765μg，770μg，775μg，780μg，785μg，790μg，795μg，800μg，805μg，810μg，815μg，820μg，825μg，830μg，835μg，840μg，845μg，850μg，855μg，860μg，865μg，870μg，875μg，880μg，885μg，890μg，895μg，900μg，905μg，910μg，915μg，920μg，925μg，930μg，935μg，940μg，945μg，950μg，955μg，960μg，965μg，970μg，975μg，980μg，985μg，990μg，995μg或1000μg的2c。在使用2c的鹽或衍生物的情況下，所用的鹽/衍生物的相應(yīng)量可以熟練者視鹽/衍生物的選擇自上文給定的值輕易地計(jì)算出來。
若式1的化合物是與LTD4拮抗劑2d組合給藥，則優(yōu)選單劑投用約0.01-500mg的2d。優(yōu)選地，給藥2d的量以使各單劑量含有0.1-250mg，優(yōu)選0.5-100mg，尤其優(yōu)選1-50mg的2d。例如(且不限制本發(fā)明于此)單劑投用1mg、2.5mg、5mg、5.5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg或50mg的2d。在使用2d的酸加成鹽、鹽或衍生物的情況下，所用的鹽/衍生物的相應(yīng)量可以熟練者視鹽/衍生物的選擇自上文給定的值輕易地計(jì)算出來。
若式1的化合物是與EGFR抑制劑2e組合給藥，則優(yōu)選單劑投用約100-15000μg的2e。優(yōu)選地，給藥2e的量以使各單劑量含有50-10000μg，優(yōu)選750-8000μg，尤其優(yōu)選1000-7000μg的2e。例如(且不限制本發(fā)明于此)單劑投用1000μg，1150μg，1200μg，1250μg，1300μg，1350μg，1400μg，1450μg，1500μg，1550μg，1600μg，1650μg，1700μg，1750μg，1800μg，1850μg，1900μg，1950μg，2000μg，2050μg，2100μg，2150μg，2200μg，2250μg，2300μg，2350μg，2400μg，2450μg，2500μg，2550μg，2600μg，2650μg，2700μg，2750μg，2800μg，2850μg，2900μg，2950μg，3000μg，3050μg，3100μg，3150μg，3200μg，3250μg，3300μg，3350μg，3400μg，3450μg，3500μg，3550μg，3600μg，3650μg，3700μg，3750μg，3800μg，3850μg，3900μg，3950μg，4000μg，4050μg，4100μg，4150μg，4200μg，4250μg，4300μg，4350μg，4400μg，4450μg，4500μg，4550μg，4600μg，4650μg，4700μg，4750μg，4800μg，4850μg，4900μg，4950μg，5000μg，5050μg，5100μg，5150μg，5200μg，5250μg，5300μg，5350μg，5400μg，5450μg，5500μg，5550μg，5600μg，5650μg，5700μg，5750μg，5800μg，5850μg，5900μg，5950μg，6000μg，6050μg，6100μg，6150μg，6200μg，6250μg，6300μg，6350μg，6400μg，6450μg，6500μg，6550μg，6600μg，6650μg，6700μg，6750μg，6800μg，6850μg，6900μg，6950μg或7000μg的2e。在使用2e的酸加成鹽的情況下，所用的鹽的相應(yīng)量可以熟練者視酸的選擇自上文給定的值輕易地計(jì)算出來。
兩種活性物質(zhì)組份1和2可一起或獨(dú)立地在各情況下通過吸入或通過口服、非經(jīng)腸或一些其它途徑，以已知方式，以大體常規(guī)制劑例如普通或經(jīng)包衣的片劑、丸劑、顆粒、氣霧劑、糖漿、乳液、懸浮液、散劑和溶液，使用惰性、無毒性、醫(yī)藥上適當(dāng)載體或溶劑來給藥。
用于給藥式1和2的化合物的適當(dāng)制劑包括例如片劑、膠囊劑、栓劑、溶液、散劑等。藥學(xué)活性化合物的含量可以占整個(gè)組合物的0.05-90重量％，優(yōu)選0.1-50重量％。適宜的片劑可以通過例如將活性物質(zhì)與各種已知的賦型劑進(jìn)行混和制備得到，例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或海藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或延遲釋放劑如羧甲基纖維素、醋酞纖維素、或聚乙烯乙酸酯。片劑還可以還有數(shù)層。
相應(yīng)地，包衣片劑可以通過將仿照片劑制備的片芯用通常用于片劑包衣的物質(zhì)包衣制備得到，所述物質(zhì)例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為了實(shí)現(xiàn)延遲釋放或者預(yù)防不相容，片芯還可以由多層組成。類似地，所述片劑包衣可以由幾層組成以實(shí)現(xiàn)延遲釋放，這可以采用針對(duì)片劑的上述各種賦型劑。
含有本發(fā)明活性物質(zhì)或者活性物質(zhì)組合的糖漿或酏劑，另外還可以含有甜味劑例如糖精、環(huán)己烷氨基磺酸鹽、甘油或糖，以及增香劑(flavourenhancer)例如調(diào)味劑如香草醛或桔子萃取物。它們還可以含有懸浮助劑或者增稠劑例如羧甲基纖維素鈉，潤濕劑例如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮和產(chǎn)物，或者防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯。
溶液可以按照常規(guī)方法制備，例如加入等滲劑、防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸酯或者穩(wěn)定劑例如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，同時(shí)任選使用乳化劑和/分散劑，如果使用水作為稀釋劑的話，還可以任選使用有機(jī)溶劑作為增溶劑或助溶劑，同時(shí)可以將溶液轉(zhuǎn)移至注射小瓶或安瓿或者輸注瓶中。
含有一種或多種活性物質(zhì)或者活性物質(zhì)的組合的膠囊劑可以通過例如將這些活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混和，然后將其封裝入明膠膠囊中制備得到。
適適宜的栓劑可以通過例如將實(shí)現(xiàn)上述目的的各種載體例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物進(jìn)行混和而制備得到?？梢允褂玫馁x型劑包括例如各種可藥用有機(jī)溶劑例如石蠟(如石油餾分)、植物油(如花生或芝麻油)、單或多官能醇(如乙醇或甘油)，各種載體諸如天然礦粉(如高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成礦粉(如高度分散的硅酸和硅酸鹽)、糖(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化劑(如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)以及潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和十二烷基硫酸鈉)。
對(duì)于口服而言，顯然上述片劑除了含有上述載體之外，還可以含有各種添加劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣以及各種添加物質(zhì)例如淀粉優(yōu)選馬鈴薯淀粉、明膠等。諸如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石的潤滑劑可用于制備片劑。在含水混懸劑的情形中，除了上述賦型劑之外，還可以將活性物質(zhì)與各種增香劑或著色劑混合。
優(yōu)選地，甚至當(dāng)兩組份1和2獨(dú)立給藥時(shí)，至少組份1通過吸入給藥。當(dāng)獨(dú)立攝取兩活性物質(zhì)時(shí)，若組份1通過吸入給藥，則組份2還可例如通過口服或非經(jīng)腸途徑使用本領(lǐng)域中常規(guī)的制劑例如普通或經(jīng)包衣的片劑、丸劑、顆粒、氣霧劑、糖漿、乳液、懸浮液、散劑和溶液，使用惰性、無毒性、醫(yī)藥上適當(dāng)?shù)妮d體或溶劑來給藥。
然而，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的藥物組合經(jīng)由吸入通過適于通過吸入給藥的含有活性物質(zhì)1和2兩者的單一制劑或通過各自僅含有活性物質(zhì)1和2之一的獨(dú)立制劑來給藥。
可吸入制劑包括可吸入粉末、含有推進(jìn)劑的計(jì)量氣霧劑或無推進(jìn)劑的可吸入溶液。根據(jù)本發(fā)明的含有活性物質(zhì)1和2的組合的可吸入粉末可由單獨(dú)的活性物質(zhì)本身或活性物質(zhì)與生理上可接受的賦形劑的混合物組成。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語無推進(jìn)劑的可吸入溶液還包括隨時(shí)供使用的濃縮劑或無菌可吸入溶液。根據(jù)本發(fā)明的制劑可含有活性物質(zhì)1和2一起以一種制劑或以兩種獨(dú)立制劑的組合?？捎糜诒景l(fā)明范圍內(nèi)的這些制劑在本說明書的下一部分中更詳細(xì)描述。
A)含有根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)的組合的可吸入粉末根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可含有單獨(dú)或與適當(dāng)生理上可接受的賦形劑混合的1和2。若活性物質(zhì)1和2以與生理上可接受的賦形劑的混合物存在，則下列生理上可接受的賦形劑可用于制備根據(jù)本發(fā)明的這些可吸入粉末單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖、海藻糖)、寡-和多糖(例如葡聚糖)、多元醇(例如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或這些賦形劑互相的混合物。優(yōu)選使用單-或二糖，而優(yōu)選使用乳糖、海藻糖或葡萄糖，尤其(但非獨(dú)占地)以其水合物的形式。
在根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末范圍內(nèi)，賦形劑具有高達(dá)250μm的最大平均粒徑，優(yōu)選10與150μm之間，最佳15與80μm之間。有時(shí)可看似適于添加具有1至9μm平均粒徑的更細(xì)賦形劑部分至上文提及的賦形劑中。這些更細(xì)賦形劑還可選自上文所述的可能的賦形劑。最后，為了制備根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末，優(yōu)選具有0.5至10μm，更佳1至6μm的平均粒徑的微粉化活性物質(zhì)1和2添加至賦形劑混合物中。通過研磨和微粉化且最后將成份混合于一起的用于產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末的方法自先前技術(shù)中已知。根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可以含有1和2兩者的單一粉末混合物的形式或以僅含有1或2的獨(dú)立可吸入粉末的形式來制備和給藥。
根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可使用自現(xiàn)有技術(shù)中已知的吸入器給藥。除了1和2之外含有生理上可接受的賦形劑，根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可例如通過使用如US 4570630A中所述的測(cè)量室自供應(yīng)源遞送單劑量的吸入器或通過如DE 36 25 685 A中所述的其它手段給藥。含有1和2的任選與生理上可接受的賦形劑組合的根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末可例如使用以Turbuhaler名稱已知的吸入器或使用例如EP 237507 A中揭示的吸入器來給藥。優(yōu)選除了1和2之外含有生理上可接受的賦形劑的根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末封裝成用于例如WO 94/28958中所述的吸入器中的膠囊(以產(chǎn)生所謂的吸入劑)。
使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合于吸入劑中的尤其優(yōu)選的吸入器顯示于

圖1中。
用于自膠囊中吸入粉末狀的藥物組合物的那些吸入器(Handihaler)特征如下含有兩個(gè)視窗2的外殼1、其中具有空氣進(jìn)口部且其提供通過篩外殼(screen housing)4保護(hù)的篩5的平板3、連接至那些平板3的吸入室6、其上具有提供兩個(gè)尖針7且可活動(dòng)抗衡彈簧8的按鈕9，和經(jīng)由使其翻開或關(guān)閉的軸10連接至外殼1、平板3和蓋子11的噴口12，和用于調(diào)節(jié)流動(dòng)阻力的空氣通孔13。
若根據(jù)本發(fā)明的可吸入粉末根據(jù)上文所述的優(yōu)選給藥方法封裝于膠囊中，則膠囊應(yīng)優(yōu)選各含有1至30mg。根據(jù)本發(fā)明其含有上文對(duì)1和2指明每單劑量下一起或獨(dú)立的劑量。
B)含有根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)的組合的推進(jìn)劑氣體驅(qū)動(dòng)的吸入氣霧劑含有根據(jù)本發(fā)明的推進(jìn)劑氣體的吸入氣霧劑可含有溶解于推進(jìn)劑氣體中或以分散形式的物質(zhì)1和2，1和2可以獨(dú)立制劑或以單制劑存在，其中1和2均溶解、均分散或僅一組份溶解且另一分散?？捎糜谥苽涓鶕?jù)本發(fā)明的吸入氣霧劑的推進(jìn)劑氣體自先前技術(shù)中已知。適當(dāng)推進(jìn)劑氣體選自烴例如正丙烷、正丁烷或異丁烷和鹵烴例如優(yōu)選甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氯代和氟代(chlorinated and fluorinated)衍生物。上文提及的推進(jìn)劑氣體可單獨(dú)或以其混合物使用。尤其優(yōu)選的推進(jìn)劑氣體為選自TG11、TG12、TG134a(1，1，1，2-四氟乙烷)、TG227(1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷)和其混合物的鹵代烷衍生物，推進(jìn)劑氣體TG134a、TG227和其混合物優(yōu)選。
推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的吸入氣霧劑還可以含有其它成分，例如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑和pH調(diào)節(jié)劑。所有這些成分都是本領(lǐng)域已知的。
根據(jù)本發(fā)明的含有推進(jìn)劑氣體的吸入氣霧劑可含有高達(dá)5wt.-％的活性物質(zhì)1和/或2。根據(jù)本發(fā)明的氣霧劑含有例如0.002至5wt.-％、0.01至3wt.-％、0.015至2wt.-％、0.1至2wt.-％、0.5至2wt.-％或0.5至1wt.-％的活性物質(zhì)1和/或2。
若活性物質(zhì)1和/或2以分散形式存在，則活性物質(zhì)的粒子優(yōu)選具有高達(dá)10μm，優(yōu)選0.1至6μm，更佳1至5μm的平均粒徑。
根據(jù)本發(fā)明上述的推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的吸入氣霧劑可以使用本領(lǐng)域已知的各種吸入器(MDIs＝計(jì)量吸入器)給藥。因此，在另一方面中，本發(fā)明涉及以如上文所述的推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的氣霧劑形式的藥物組合物與一種或多種適于給藥這些氣霧劑的吸入器組合。此外，本發(fā)明涉及以其含有根據(jù)本發(fā)明上文所述的含推進(jìn)劑氣體的氣霧劑為特征的吸入器。
本發(fā)明還涉及配置有適當(dāng)閥且可用于適當(dāng)吸入器中且含有一種上文提及的根據(jù)本發(fā)明的含有推進(jìn)劑氣體的吸入氣霧劑的藥筒(cartridges)。適當(dāng)濾筒和以根據(jù)本發(fā)明的含有推進(jìn)劑氣體的可吸入氣霧劑填充這些藥筒的方法自現(xiàn)有技術(shù)中已知。
C)含有根據(jù)本發(fā)明的活性物質(zhì)1和2的組合的無推進(jìn)劑的可吸入溶液或懸浮液根據(jù)本發(fā)明的無推進(jìn)劑的可吸入溶液含有例如水性或醇，優(yōu)選乙醇溶劑，可能乙醇溶劑與水性溶劑混合。在水性/乙醇溶劑混合物的情況下，不限制乙醇與水的相對(duì)比例，但最大限度為高達(dá)70體積百分比(更具體而言高達(dá)60體積百分比)的乙醇。剩余體積由水組成。獨(dú)立或一起含有1和2的溶液或懸浮液使用適當(dāng)酸調(diào)節(jié)至2至7，優(yōu)選2至5的pH。那些pH可使用選自無機(jī)或有機(jī)酸的酸來調(diào)節(jié)。尤其適當(dāng)?shù)臒o機(jī)酸的實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。尤其適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸的實(shí)例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、蟻酸和/或丙酸等。優(yōu)選無機(jī)酸為鹽酸和硫酸。還可使用已與一種活性物質(zhì)形成酸加成鹽的酸。對(duì)于有機(jī)酸，抗壞血酸、富馬酸和檸檬酸優(yōu)選。若需要，則還可使用上文酸的混合物，尤其在除了其酸化性質(zhì)之外具有其它特性(例如作為調(diào)味劑、抗氧化劑或絡(luò)合劑)的酸的情況下，例如(例如)檸檬酸或抗壞血酸。根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選使用鹽酸調(diào)節(jié)pH。
根據(jù)本發(fā)明，無需在本制劑中添加依地酸(EDTA)或一種其已知鹽依地酸鈉作為穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑。其它實(shí)施例可含有那些化合物或這些化合物。在一優(yōu)選實(shí)施例中，基于依地酸鈉的含量小于100mg/100ml，優(yōu)選小于50mg/100ml，更佳小于20mg/100ml。通常可吸入的溶液中依地酸鈉的含量優(yōu)選為0至10mg/100ml。
共溶劑和/或其它賦形劑可添加至根據(jù)本發(fā)明的無推進(jìn)劑的可吸入溶液中。優(yōu)選共溶劑為含有羥基或其它極性基團(tuán)的那些，例如醇-尤其異丙醇、二醇-尤其丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇和聚氧乙烯脂肪酸酯。本文中的術(shù)語賦型劑和添加劑是指任意的藥理學(xué)上可接受的物質(zhì)，其不是活性物質(zhì)，但是可以與活性物質(zhì)或物質(zhì)配制在生理學(xué)上適宜的溶劑中，從而改善活性物質(zhì)制劑的性質(zhì)。優(yōu)選這些物質(zhì)不具有藥理學(xué)作用，或者對(duì)于所需治療而言，不具有明顯或至少不希望的藥理學(xué)作用。這些賦形劑和添加劑包括例如表面活性劑例如大豆卵磷脂、油酸、山梨糖醇酐酯，例如聚山梨醇酯、聚乙烯吡咯烷酮、其它穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑和/或保證或延長最終醫(yī)藥制劑的存放期的防腐劑、調(diào)味劑、維生素和/或本領(lǐng)域中已知的其它添加劑。這些添加劑還包括藥理上可接受的鹽例如氯化鈉作為等滲劑。
優(yōu)選賦形劑包括抗氧化劑例如抗壞血酸(其限制條件為其未已用于調(diào)節(jié)pH)，例如維生素A、維生素E、生育酚和人體中出現(xiàn)的類似維生素和維生素前體。
可以使用防腐劑保護(hù)制劑免遭熱原污染。適宜的防腐劑是本領(lǐng)域已知的，尤其是本領(lǐng)域已知濃度的十六烷基吡啶氯化物、苯扎氯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽例如苯甲酸鈉。上述防腐劑濃度優(yōu)選為至多50mg/100ml，更優(yōu)選為5-20mg/100m。
優(yōu)選制劑除了溶劑水和活性物質(zhì)1和2的組合之外僅含有苯扎氯銨和依地酸鈉。在另一優(yōu)選實(shí)施例中，無依地酸鈉存在。
根據(jù)本發(fā)明的無推進(jìn)劑的可吸入溶液具體使用下列種類的吸入器來給藥，所述吸入器幾秒內(nèi)將少量治療劑量的液體制劑霧化以產(chǎn)生適于治療吸入的氣霧劑。在本發(fā)明范圍內(nèi)，優(yōu)選吸入器為其中量小于100μL，優(yōu)選小于50μL，更佳介于10和30μL之間的活性物質(zhì)溶液可于優(yōu)選一次噴霧動(dòng)作中霧化以形成具有小于20μm，優(yōu)選小于10μm平均粒徑的氣霧劑以使氣霧劑的可吸入部分對(duì)應(yīng)于治療有效量的那些。
用于供吸入的液體藥物組合物的定量無推進(jìn)劑遞送的那些種類的裝置描述于例如國際專利申請(qǐng)案WO 91/14468中且還在WO 97/12687中(參見詳言的圖6a和6b)。其中所述的噴霧器(設(shè)備)以名稱Respimat已知。
上文提及的活性物質(zhì)2的實(shí)例在本領(lǐng)域中已知。相比式1的化合物在本領(lǐng)域中未知。
下文所述合成的實(shí)例用于說明合成新穎式1的化合物可能的方法。然而，其僅意在作為例示本發(fā)明的程序的實(shí)例而不限制通過實(shí)例方式所述的本發(fā)明主題內(nèi)容。
實(shí)例1.16-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮將7.5g(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物(glyoxalhydrate)在70℃下添加至3.6g的1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺的100mL乙醇的溶液中且混合物攪拌15分鐘。隨后在10至20℃下在30分鐘內(nèi)添加1g硼氫化鈉。將其攪拌1小時(shí)，與10mL丙酮混合且再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物以150mL乙酸乙酯稀釋、以水洗滌、以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶解于50mL甲醇和100mL乙酸乙酯中并以濃鹽酸酸化。添加100mL乙醚之后，產(chǎn)物結(jié)晶析出。將結(jié)晶過濾出、洗滌并從50mL乙醇中重結(jié)晶。
產(chǎn)率7g(68％；鹽酸鹽)；m.p.＝232-234℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮先前獲得的6.8g芐基化合物在環(huán)境溫度和常壓下通過添加1g鈀/碳(5％)于125mL甲醇中氫化。過濾出催化劑并使濾液不含溶劑。將殘余物從50mL丙酮和一些水中重結(jié)晶之后獲得固體，該固體經(jīng)過濾并洗滌。
產(chǎn)率5.0g(89％；鹽酸鹽)；m.p.＝155-160℃。
實(shí)例1.1的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可自外消旋體例如通過手性HPLC(例如柱通過Messrs Astec制造的Chirobiotic T，250×22.1mm，5μm)來獲得。具有0.05％三乙胺和0.05％乙酸的甲醇可用作流動(dòng)相。R-或S-對(duì)映異構(gòu)體的滯留時(shí)間視流速而定介于35和65min之間，而R-對(duì)映異構(gòu)體首先洗脫。根據(jù)本發(fā)明最重要的是實(shí)例1.1的R-對(duì)映異構(gòu)體。
實(shí)例1.26-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮與實(shí)例1.1a)中所述的方法類似，標(biāo)題化合物自15g的(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物在和11.8g的1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙胺鹽酸鹽獲得。
產(chǎn)率16.5g(69％；鹽酸鹽)；m.p.＝212-214℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-苯氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮先前獲得的8g苯甲醇溶解于100mL乙醇、100mL甲醇和10mL水中并在1g鈀/碳(5％)的存在下氫化。在吸收理論上計(jì)算量的氫之后，過濾出催化劑且濾液蒸發(fā)。抽濾并洗滌經(jīng)蒸餾溶劑結(jié)晶出的產(chǎn)物。
產(chǎn)率5.5g(81％；鹽酸鹽)；m.p.＝137-140℃。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)例1.36-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-苯氧基-乙酸)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 11g的8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-芐氧基-乙酸乙酯)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮鹽酸鹽(實(shí)例4a)溶解于125mL甲醇中并在1g鈀/碳(5％)的存在下氫化。在吸收理論上計(jì)算量的氫之后，過濾出催化劑。添加溶解于20mL水中的2.6g氫氧化鈉至濾液中?；旌衔锘亓?0分鐘，蒸餾出甲醇，殘余物與10mL水、20mL正丁醇和3.9mL乙酸合并。抽濾沉淀的固體并以乙醚洗滌。
產(chǎn)率7g(87％)。鹽酸鹽通過自0.5摩爾鹽酸中重結(jié)晶獲得。M.p.＝152℃。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)例1.48-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙基亞氨基]-乙酮7.2g(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和3.6g的1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙胺于100mL乙醇中加熱至70℃達(dá)1小時(shí)。冷卻之后，過濾出沉淀的結(jié)晶并以乙醇和乙醚洗滌。產(chǎn)率8.6g(94％)；m.p.＝175℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮根據(jù)1.4a)指示的方法獲得的8.6g的Schiff堿溶解于100mL乙醇和20mLTHF中，在10-20℃下30分鐘內(nèi)與0.7g硼氫化鈉混合并攪拌1小時(shí)。添加10mL丙酮之后，混合物攪拌30分鐘并隨后以乙酸乙酯和水稀釋。過濾出在以濃鹽酸酸化過程中結(jié)晶出的產(chǎn)物并洗滌。產(chǎn)率7.4g(80％，鹽酸鹽)；m.p.＝235℃(分解)。
c)8-{2-[1，1-二甲基-2-(2，4，6-三甲基苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮方法b)中獲得的7.4g芐基化合物在環(huán)境溫度和常壓下通過添加1g鈀/碳(5％)而于125mL甲醇中氫化。隨后過濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。抽濾經(jīng)添加丙酮結(jié)晶出的產(chǎn)物并以丙酮和乙醚洗滌。產(chǎn)率5g(78％，鹽酸鹽)；m.p.160℃(分解)。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)例1.56-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮標(biāo)題化合物自10g(6-芐氧基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮)-乙二醛水合物和4.6g的1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基)-乙胺通過與實(shí)例1.1a)所述的類似方法來制備。
產(chǎn)率9.0g(64％，鹽酸鹽)；m.p.＝255-258℃。
b)8-{2-[1，1-二甲基-2-(4-羥基-苯基)-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮先前獲得的5.7g偶聯(lián)產(chǎn)物在0.6g鈀/碳(5％)的存在下于100mL甲醇中氫化。在吸收理論上計(jì)算量的氫之后，過濾出催化劑并使濾液不含溶劑。將殘余物加熱溶解于乙醇中并隨后與乙醚混合。抽濾沉積的產(chǎn)物并自水中重結(jié)晶一次。
產(chǎn)率3.6g(72％，鹽酸鹽)；m.p.＝159-162℃。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)例1.66-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-異丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇自20g(119mmol)4-異丙基芐基氯化物化物制備的格利雅(Grignard)化合物與11.4ml(155mmol)丙酮的反應(yīng)產(chǎn)生無色油狀標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率13.0g(57％)；質(zhì)譜[M+H]+＝193。
b)N-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺Ritter反應(yīng)以10.2g(53mmol)1-(4-異丙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇以實(shí)施例1.7b)所述的方式進(jìn)行。反應(yīng)混合物傾入冰水中并以氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性，在此期間沉淀固體。抽濾并干燥該固體。
產(chǎn)率9.90g(80％)；質(zhì)譜[M+H]+＝234。
c)2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺9.80g(42mmol)的N-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺的反應(yīng)與實(shí)例1.7c)所述的方法類似。
產(chǎn)率7.00g(71％，鹽酸鹽)；m.p.202-206℃。
d)6-芐氧基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮2.18g(6.1mmol)的芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.1g(5.8mmol)2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺于40mL乙醇中在50-80℃下攪拌1小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度之后，添加0.24g(6.3mmol)硼氫化鈉。混合物攪拌1小時(shí)，以5mL丙酮稀釋并再攪拌30分鐘。反應(yīng)混合物以鹽酸酸化，與100mL水和80mL乙酸乙酯混合并以氨水調(diào)成堿性。分離出有機(jī)相，以硫酸鈉干燥并使其不含溶劑。將殘余物溶解于20mL乙酸乙酯和10mL水中，以濃鹽酸酸化并以乙醚稀釋。添加結(jié)晶助劑之后，抽濾并洗滌沉淀的固體。白色固體。
產(chǎn)率1.7g(52％，鹽酸鹽)；m.p.＝220-222℃。
e)6-羥基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮1.6g(3.0mmol)6-芐氧基-8-{1-羥基-2-[2-(4-異丙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮溶解于甲醇中并以鈀/碳作為催化劑在常壓和環(huán)境溫度下氫化。抽濾催化劑，蒸餾出溶劑且殘余物自異丙醇中重結(jié)晶。白色固體。
產(chǎn)率1.1g(85％，鹽酸鹽)；m.p.＝248-250℃；質(zhì)譜[M+H]+＝399。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)例1.78-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇14.8g(90mmol)溶解于乙醚中的1-(4-乙基-苯基)-丙-2-酮逐滴添加至39mL的3摩爾溴化甲基鎂于乙醚溶液中，同時(shí)以冰浴冷卻，使溫度不超過30℃。添加結(jié)束之后，反應(yīng)混合物經(jīng)回流處理1.5小時(shí)并隨后以10％氯化銨溶液水解。分離有機(jī)相之后，含水相以乙醚萃取。合并的乙醚相以水洗滌，以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。這樣獲得的油狀物進(jìn)一步直接反應(yīng)。產(chǎn)率15.5g(90％)。
b)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺6.2mL濃硫酸15分鐘內(nèi)逐滴添加至15.5g(87mmol)1-(4-乙基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇的4.8mL(91mmol)乙腈和15mL冰乙酸溶液中，同時(shí)溫度上升至65℃。隨后混合物攪拌1小時(shí)，以冰水稀釋并以濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性。再攪拌30分鐘之后，抽濾沉淀的固體并以水洗滌。粗產(chǎn)物溶解于乙酸乙酯中，以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。油狀殘余物與石油醚混合，在此期間沉淀固體，將其過濾出并干燥。產(chǎn)率16.3g(85％)；m.p.＝90-92℃。
c)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺16.3g(74mmol)N-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺和8.0g氫氧化鉀經(jīng)15小時(shí)于60mL乙二醇中在回流溫度下加熱。反應(yīng)混合物與冰水混合并以乙醚萃取三次。合并的有機(jī)相以水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥并使其不含溶劑。為了制備鹽酸鹽，粗產(chǎn)物溶解于乙腈中并接著與含乙醚的(ethereal)鹽酸和乙醚混合。抽濾并干燥沉淀的固體。產(chǎn)率11.0g(69％，鹽酸鹽)；m.p.165-167℃。
d)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮標(biāo)題化合物用與實(shí)例1.6d)所述的類似方法自2.14g(6.0mmol)6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.6mmol)2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺來制備。白色固體。產(chǎn)率1.7g(54％，鹽酸鹽)；m.p.＝210-214℃。
e)8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮根據(jù)實(shí)例1.6e)所述方法的1.45g(2.75mmol)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氫解產(chǎn)生白色固體形式的標(biāo)題化合物。產(chǎn)率1.07g(92％，鹽酸鹽)；m.p.266-269℃；質(zhì)譜[M+H]+＝385。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)例1.88-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯100mL的0.5摩爾4-氟-3-甲基-苯基溴化鎂的THF溶液30分鐘內(nèi)與4.7mL(50mmol)異丙醛混合，同時(shí)溫度上升至45℃?；旌衔飻嚢?0分鐘，回流1小時(shí)并隨后以10％氯化銨溶液水解。分離有機(jī)相之后，混合物以乙醚萃取。合并、干燥并蒸發(fā)有機(jī)相。這樣獲得的醇溶解于100mL甲苯中，與1g對(duì)甲苯磺酸一水合物混合并使用水分離器回流3小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入水中并以濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性。分離有機(jī)相之后，后者以水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并使其不含溶劑。將殘余物的分餾得到無色液體形式的產(chǎn)物(b.p.80-85℃/10毫巴)。
產(chǎn)率4.1g(50％)。
b)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-乙酰胺4.9mL濃硫酸在5-15℃下逐滴添加至1.5g(31mmol)氰化鈉的5mL冰乙酸混合物中。隨后混合物與溶解于10mL冰乙酸中的3.9g(24mmol)1-氟-2-甲基-4-(2-甲基-丙烯基)-苯混合并在50-60℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物以冰水稀釋，濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性并以二氯甲烷萃取。有機(jī)相以硫酸鈉干燥并真空下使其不含溶劑。這樣獲得的淡黃色油狀物進(jìn)一步直接反應(yīng)。產(chǎn)率4.3g(87％)。
c)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺4.3g(20.6mmol)N-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺、20mL濃鹽酸和20mL水回流2小時(shí)。反應(yīng)混合物以水稀釋，以濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性并以二氯甲烷萃取。有機(jī)相以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶解于乙酸乙酯中，與含乙醚的鹽酸混合并冷卻。抽濾沉積的結(jié)晶并以乙醚洗滌并干燥。白色固體。
產(chǎn)率3.9g(87％，鹽酸鹽)；m.p.196-198℃。
d)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮1.10g(3.1mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.50g(2.8mmol)2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺反應(yīng)并與實(shí)施例1.6d)所述的方法類似處理。白色固體。
產(chǎn)率0.75g(47％，鹽酸鹽)；m.p.228-230℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮0.70g(1.4mmol)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氫化得到白色固體的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率0.50g(87％，鹽酸鹽)；m.p.278-280℃；質(zhì)譜[M+H]+＝389。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)例1.98-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基-乙酸酯500mL的0.5摩爾4-氟-6-甲基苯基溴化鎂的溶液和23.2mL(260mmol)異丙醛如實(shí)施例1.8a)類似反應(yīng)。以10％氯化銨溶液水解之后，分離出含水相并以乙醚萃取。合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。這樣獲得的醇隨后溶解于50mL乙酸酐中，與1mL濃硫酸混合并在回流溫度下攪拌3小時(shí)。隨后反應(yīng)混合物傾入水中，再攪拌一小時(shí)并調(diào)成堿性。其以二氯甲烷萃取，有機(jī)相以硫酸鈉干燥并蒸餾出溶劑。殘余物的分餾產(chǎn)生無色液體形式的產(chǎn)物(b.p.105-110℃/8毫巴)。
產(chǎn)率29.0g(52％)。
b)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺29.0g(130mmol)1-(4-氟-2-甲基-苯基)-2-甲基-丙基乙酸酯反應(yīng)并與實(shí)施例1.8b)所述方法類似處理。黃色油狀物。產(chǎn)率27.0g(99％)。
c)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺為了制備胺，將27.0g(130mmol)N-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺如實(shí)施例1.8c)所述方法反應(yīng)。白色固體。產(chǎn)率15.5g(55％，鹽酸鹽)；m.p.277-280℃。
d)6-芐氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基]-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮與實(shí)施例1.6d)所述類似方法，自0.95g(2.66mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.43g(2.37mmol)2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺制備。
產(chǎn)率0.75g(55％，鹽酸鹽)；m.p.＝233-236℃。
e)8-{2-[2-(4-氟-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮0.70g(1.36mmol)6-芐氧基-8-{2-[2-[4-氟-2-甲基-苯基]-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮脫芐基化作用產(chǎn)生白色固體形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率0.50g(87％，鹽酸鹽)；m.p.278-280℃；質(zhì)譜[M+H]+＝389。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.108-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇以50mL乙醚稀釋的11.0mL丙酮20分鐘內(nèi)逐滴添加至500mL的0.25摩爾的2，4-二氟芐基溴化鎂的乙醚溶液中。隨后混合物在回流溫度下攪拌1.5小時(shí)并隨后以10％氯化銨溶液水解。分離出醚相、以水洗滌、以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物的分餾得到無色液體的醇(b.p.70-73℃/2毫巴)。
產(chǎn)率20.0g(86％)。
b)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺以20g(110mmol)1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇根據(jù)1.8b)所述方法進(jìn)行Ritter反應(yīng)。黃色油狀物。產(chǎn)率22.0g(94％)。
c)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺22.0g(100mmol)N-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺的反應(yīng)與實(shí)例1.8c)所述方法類似。
產(chǎn)率16.0g(72％，鹽酸鹽)；m.p.201-203℃。
d)6-芐氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮0.89g(2.49mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.40g(2.16mmol)2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺的反應(yīng)以實(shí)施例1.6d)所述的方法進(jìn)行。
產(chǎn)率0.80g(62％，鹽酸鹽)；m.p.245-247℃。
e)8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮0.70g(1.35mmol)的6-芐氧基-8-{2-[2-(2，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氫解得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率0.48g(83％，鹽酸鹽)；m.p.279-280℃；質(zhì)譜[M+H]+＝393。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.118-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇標(biāo)題化合物通過自25.0g(121mmol)的3，5-二氟芐基溴化物制備的格利雅化合物與12.6mL(171mmol)丙酮反應(yīng)獲得。黃色油狀物。產(chǎn)率13.5g(60％)。
b)2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺5.5g(29.5mmol)的1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇和1.8g氰化鈉的Ritter反應(yīng)得到7.0g甲酰胺，其經(jīng)鹽酸處理以裂解甲酰基。淡黃色油狀物。產(chǎn)率4.6g(75％)。
c)6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮自1.73g(4.84mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.80g(4.32mmol)的2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺以常規(guī)方法制備。
產(chǎn)率1.50g(58％，鹽酸鹽)；m.p.240-244℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮1.30g(2.43mmol)的6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氫解得到白色固體的標(biāo)題化合物。
產(chǎn)率0.90g(86％，鹽酸鹽)；m.p.150-158℃；質(zhì)譜[M+H]+＝393。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.128-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯15.0g(50mmol)的[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯與7.5mL(92mmol)乙基碘和21g(150mmol)碳酸鉀在90-100℃下攪拌10小時(shí)。反應(yīng)混合物與乙酸乙酯混合，以水洗滌兩次并以硫酸鈉干燥。溶劑蒸餾出之后，殘留黃色油狀物(15.0g，92％)，其進(jìn)一步直接反應(yīng)。
b)2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺15.0g(49mmol)的[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯于100mL冰乙酸中的溶液與2g鈀/碳(10％)混合并隨后在5巴和40至50℃下氫化。過濾出催化劑并使濾液不含溶劑。將殘余物溶解于少許水中，以濃氫氧化鈉溶液調(diào)成堿性并以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相以水洗滌、以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物溶解于乙腈中并以含乙醚的鹽酸酸化。沉淀的固體在添加乙醚之后抽濾并干燥。
產(chǎn)率8.8g(鹽酸鹽，84％)；m.p.198-200℃。
c)6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮2.14g(6.0mmol)的6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和1.0g(5.2mmol)的2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在50-80℃下于40mL乙醇中攪拌1小時(shí)。冷卻至環(huán)境溫度之后添加0.23g(6.0mmol)硼氫化鈉且混合物再攪拌一小時(shí)。反應(yīng)混合物與5ml丙酮混合，攪拌30分鐘，以冰乙酸酸化并蒸發(fā)。將殘余物與水和乙酸乙酯混合并調(diào)成堿性。分離出有機(jī)相，以水洗滌，以硫酸鈉干燥并在真空下使其不含溶劑。將殘余物再溶解于乙酸乙酯和水中，與濃鹽酸混合并以乙醚稀釋。抽濾沉淀的固體并以乙醚洗滌。白色固體。
產(chǎn)率2.0g(61％，鹽酸鹽)；m.p.214-216℃。
d)8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮在80mL甲醇中的1.5g(2.8mmol)的6-芐氧基-8-{2-[2-(4-乙氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮以250mg鈀/碳(10％)作為催化劑在環(huán)境溫度和常溫下氫化。抽濾催化劑并濾液蒸發(fā)。將殘余物通過加熱溶解在5mL乙醇中，接種(inoculated)并以乙酸乙酯稀釋。過濾出沉淀的固體并洗滌。白色固體。
產(chǎn)率1.0g(83％，鹽酸鹽)；m.p.232-235℃；質(zhì)譜[M+H]+＝401。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.138-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙醇-2-醇從(3，5-二甲基-苯基)-乙酸乙酯與甲基溴化鎂反應(yīng)獲得。
b)2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺通過6.00g(34mmol)的1-(3，5-二甲基-苯基)-2-甲基-丙-2-醇和2.00g(41mmol)氰化鈉進(jìn)行Ritter反應(yīng)的反應(yīng)獲得2.40g的2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙基甲酰胺(35％產(chǎn)率)。為釋放胺，將該甲酰胺(2.40g，11.7mmol)用鹽酸處理。制備和處理如實(shí)施例1.8c)所述方法類似進(jìn)行。油狀物。
產(chǎn)率1.70g(82％)；質(zhì)譜[M+H]+＝178。
c)6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮用與實(shí)施例1.6d)所述方法類似自1.47g(4.1mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.65g(3.7mmol)的2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙胺制備。
產(chǎn)率1.1g(51％，鹽酸鹽)；m.p.220-222℃。
d)8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮標(biāo)題化合物經(jīng)下列方法獲得0.90g(1.71mmol)的6-芐氧基-8-{2-[2-(3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮的氫解和粗產(chǎn)物自異丙醇中重結(jié)晶。白色固體。
產(chǎn)率0.50g(69％，鹽酸鹽)；m.p.235-238℃；質(zhì)譜[M+H]+＝385。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.144-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸 a)4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯4.5g(15.0mmol)的[2-(4-羥基-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-氨基甲酸芐酯、2.3mL(16.0mmol)4-溴-丁酸乙酯、2.3g(16.6mmol)碳酸鉀和0.3g(1.8mmol)碘化鉀在20mL二甲基甲酰胺中的混合物加熱至120℃達(dá)13小時(shí)。反應(yīng)混合物以乙酸乙酯稀釋并依次以水、氫氧化鈉溶液和水洗滌。有機(jī)相以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物通過色譜法(洗脫劑環(huán)己烷/乙酸乙酯＝9∶1)純化。分離5.0g黃色油狀物，其溶解在50mL乙酸中并以1.0g鈀/碳作為催化劑在40℃和3巴下氫化。過濾出催化劑并使濾液不含溶劑。將殘余物溶解在乙醚中并與含乙醚的鹽酸混合。抽濾沉淀的固體并干燥。產(chǎn)率2.9g(66％經(jīng)兩方法，鹽酸鹽)；m.p.＝103-105℃。
b)4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯1.20g(3.36mmol)芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和0.90g(3.22mmol)的4-[4-(2-氨基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁酸乙酯如實(shí)施例1.6d)所述方法反應(yīng)。粗產(chǎn)物溶解在10mL乙酸乙酯和10mL水中并在攪拌下與草酸混合。溶液以乙醚稀釋并抽濾沉淀的固體并以乙醚洗滌。產(chǎn)率1.20g(54％，草酸鹽)；m.p.223-227℃。
c)4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸1.00g(1.73mmol)的4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸乙酯的25mL甲醇的溶液與2.5mL 1N氫氧化鈉溶液混合，回流30分鐘并隨后以1N鹽酸中和。蒸發(fā)溶液且油狀物殘余物加熱溶解在5mL正丁醇中。添加結(jié)晶助劑之后，沉淀固體，其抽濾并以丙酮和乙醚洗滌。產(chǎn)率0.75g(79％)；m.p.216-218℃。
d)4-(4-{2-[2-羥基-2-(6-羥基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸0.70g(1.28mmol)的4-(4-{2-[2-(6-芐氧基-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]嗪-8-基)-2-羥基-乙氨基]-2-甲基-丙基}-苯氧基)-丁酸溶解在25mL甲醇和2mL乙酸中并在150mg鈀/碳(10％)的存在下在環(huán)境溫度和常壓下氫化。過濾出催化劑并使濾液不含溶劑。產(chǎn)物通過自甲醇/丙酮混合物結(jié)晶獲得。
產(chǎn)率0.40g(68％)；m.p.201-204℃；質(zhì)譜[M+H]+＝459。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.158-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 a)1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇格利雅試劑自23.0g(111mmol)的3，4-二氟芐基溴制備并隨后與11.6ml(158mmol)丙酮反應(yīng)。淡黃色油狀物。
產(chǎn)率9.7g(47％)；Rf值0.55(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)。
b)N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺標(biāo)題化合物通過與4.0g(21.5mmol)的1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇經(jīng)Ritter反應(yīng)獲得。淡黃色油狀物。
產(chǎn)率4.0g(87％)；質(zhì)譜[M+H]+＝214。
c)2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺4.00g(18.5mmol)的N-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺溶解在乙醇中，與濃鹽酸混合并在回流溫度下加熱過夜。反應(yīng)溶液傾入冰水中，以氫氧化鈉調(diào)成堿性并以叔丁基甲基醚萃取。有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。黃色油狀物。
產(chǎn)率3.2g(92％)；質(zhì)譜[M+H]+＝186。
d)8-{2-[2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮357mg(1mmol)的6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和185mg(1mmol)的2-(3，4-二氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在環(huán)境溫度下在5mL四氫呋喃中攪拌30分鐘?；旌衔锢鋮s至0℃并在氬氣氛下，向其中逐滴添加1.5mL 2摩爾硼氫化鋰的四氫呋喃溶液。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，與10mL二氯甲烷和3mL水混合，再攪拌一小時(shí)并隨后經(jīng)Extrelut過濾。使含有乙醇胺的洗脫液不含溶劑。將殘余物溶解在甲醇中并以鈀/碳(10％)作為催化劑在2.5巴和環(huán)境溫度下氫化。隨后分離出催化劑且粗產(chǎn)物通過色譜法純化。白色固體。
產(chǎn)率31mg(6％，三氟乙酸鹽)；質(zhì)譜[M+H]+＝393。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.168-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
a)1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇自20g(97mmol)的(2-氯-4-氟-苯基)-乙酸甲酯和98mL 3摩爾甲基溴化鎂的溶液如實(shí)施例1.6a)所述方法類似制備。
b)N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺7.5g(37mmol)的1-(2-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-丙-2-醇根據(jù)實(shí)施例1.8b)所述方法反應(yīng)和處理。這樣獲得的油狀物在短硅膠柱(石油醚/乙酸乙酯＝9∶1)上色譜分離以進(jìn)一步純化。油狀物。產(chǎn)率7.4g(87％)；質(zhì)譜[M+H]+＝230/232。
c)2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺7.4g(32mmol)的N-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙基]-甲酰胺的反應(yīng)如實(shí)施例1.15c)所述方法進(jìn)行。褐色油狀物。產(chǎn)率5.14g(79％)；質(zhì)譜[M+H]+＝202/204。
d)8-{2-[2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮357mg(1mmol)的6-芐氧基-8-(2-乙氧基-2-羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和202mg(1mmol)的2-(2-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺與硼氫化鋰如實(shí)施例1.8d)所述方法類似地反應(yīng)。為了脫芐基，這樣獲得的乙醇胺溶解在3mL二氯甲烷中并冷卻至-78℃。在該溫度下，逐滴添加2ml 1摩爾三溴化硼的二氯甲烷溶液且混合物緩緩升高至環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物與10mL二氯甲烷和3mL水混合并經(jīng)Extrelut過濾。使洗脫液不含溶劑并將殘余物通過色譜法純化。白色固體。
產(chǎn)率70mg(13％，三氟乙酸鹽)；質(zhì)譜[M+H]+＝409/11。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.178-{2-[2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮
300mg(0.91mmol)的6-芐氧基-8-(2，2-二羥基-乙?；?-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和200mg(1.09mmol)的2-(4-氯-苯基)-1，1-二甲基-乙胺在3mL乙醇中的溶液與分子篩混合并在80℃下攪拌90分鐘。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，添加35mg(0.91mmol)硼氫化鈉且所得混合物攪拌1小時(shí)。隨后反應(yīng)混合物與碳酸氫鈉溶液混合并以乙酸乙酯萃取。使合并的有機(jī)相不含溶劑并將殘余物進(jìn)行色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯/甲醇)，因此得到305mg乙醇胺。其溶解在3mL二氯甲烷中并在氬氣氛下冷卻至-78℃。逐滴添加3mL 1摩爾三溴化硼的二氯甲烷溶液且混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)和環(huán)境溫度下攪拌20分鐘。隨后在-78℃下逐滴添加3mL濃氨水溶液且混合物攪拌5分鐘。反應(yīng)混合物與氯化銨溶液混合并以乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)相蒸發(fā)并將殘余物進(jìn)行色譜用于進(jìn)一步純化(硅膠；洗脫劑二氯甲烷/甲醇+1％氨水)。淺褐色固體93mg(26％)；質(zhì)譜[M+H]+＝391。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.188-{2-[2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 乙醇胺的制備和脫芐基化如實(shí)施例1.17所述，自300mg(0.91mmol)的6-芐氧基-8-(2，2-二羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和250mg(1.09mmol)的2-(4-溴-苯基)-1，1-二甲基-乙胺進(jìn)行。淺褐色固體。產(chǎn)率54mg(14％)；質(zhì)譜[M+H]+＝435，437。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
實(shí)施例1.198-{2-[2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮 300mg(0.91mmol)的6-芐氧基-8-(2，2-二羥基-乙酰基)-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮和183mg(1.09mmol)的2-(4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙胺溶解在3mL乙醇中。添加分子篩且混合物加熱至80℃達(dá)30分鐘。冷卻至環(huán)境溫度之后，添加35mg(0.91mmol)硼氫化鈉。混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)，隨后添加碳酸氫鈉溶液至反應(yīng)混合物中且其以乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機(jī)相并將殘余物色譜(洗脫劑己烷/乙酸乙酯/甲醇)。這樣獲得的乙醇胺(223mg)溶解在甲醇中以裂解芐基保護(hù)基團(tuán)并以150mg氫氧化鈀作為催化劑在環(huán)境溫度和常壓下氫化。催化劑通過經(jīng)Celite過濾分離出，使濾液不含溶劑并將殘余物進(jìn)行色譜(硅膠；洗脫劑二氯甲烷/甲醇)。淺褐色固體。
產(chǎn)率76mg(22％)；質(zhì)譜[M+H]+＝375。
該實(shí)施方案的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體可通過與本領(lǐng)域中已知的通用方法類似分離外消旋體來獲得。
根據(jù)本發(fā)明下列式1的化合物還可與前文所述的合成實(shí)施例類似來獲得實(shí)施例1.208-{2-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.218-{2-[2-(4-氟-2，6-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.228-{2-[2-(4-氯-2-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.238-{2-[2-(4-氯-3-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.248-{2-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.258-{2-[2-(3-氯-4-氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.268-{2-[2-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.278-{2-[2-(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.288-{2-[2-(4-氟-3，5-二甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.298-{2-[2-(3，5-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.308-{2-[2-(4-氯-3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.318-{2-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.328-{2-[2-(3-甲基-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮；實(shí)施例1.338-{2-[2-(3，4-二氯-苯基)-1，1-二甲基-乙氨基]-1-羥基-乙基}-6-羥基-4H-苯并[1，4]嗪-3-酮。
權(quán)利要求
1.藥物組合，其含有除了一種或多種通式1的化合物之外，還含有至少一種其它活性物質(zhì)2，通式1的化合物為 n表示1或2；R1表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4-烷基；R2表示氫、鹵素、C1-C4烷基或-O-C1-C4-烷基；R3表示C1-C4-烷基、OH、鹵素、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亞烷基-COOH、-O-C1-C4-亞烷基-CO-O-C1-C4烷基，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合，其含有除了一種或多種式1的化合物之外，還含有作為另外活性物質(zhì)2的一種或多種化合物，所述化合物選自抗膽堿能藥(2a)、PDE IV抑制劑(2b)、甾類化合物類(2c)、LTD4拮抗劑(2d)和EGFR抑制劑(2e)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合，其含有一種或多種通式1的化合物，其中n表示1或2；R1表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R2表示氫、氟、氯、甲基或甲氧基；R3表示C1-C4-烷基、OH、氟、氯、溴、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亞烷基-COOH、-O-C1-C4-亞烷基-CO-O-C1-C4-烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的藥物組合，其含有一種或多種通式1的化合物，其中n表示1；R1表示氫或C1-C4-烷基；R2表示氫或C1-C4-烷基；R3表示C1-C4-烷基、OH、-O-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-亞烷基-COOH或-O-C1-C4-亞烷基-CO-O-C1-C4-烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的藥物組合，其含有一種或多種通式1的化合物，該化合物為單獨(dú)光學(xué)異構(gòu)體、單獨(dú)對(duì)映異構(gòu)體混合物或外消旋體的形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的藥物組合，其含有一種或多種通式1的化合物，該化合物為以藥理上可接受的酸形成的酸加成鹽形式和任選為溶劑合物和/或水合物的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，其除了含有一種或多種通式1的化合物之外，還含有作為另外的活性物質(zhì)2的抗膽堿能藥(2a)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合，其除了含有一種或多種通式1的化合物之外，還包含抗膽堿能藥(2a)，所述抗膽堿能藥選自噻托銨鹽(2a.1)、氧托銨鹽(2a.2)、氟托銨鹽(2a.3)、異丙托銨鹽(2a.4)、格隆銨鹽(2a.5)、曲司銨鹽(2a.6)。
9.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合，其除了一種或多種通式1的化合物之外，還含有式2a.7的抗膽堿能藥，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式， 其中X-表示具有單負(fù)電荷的陰離子，優(yōu)選為選自氟根、氯根、溴根、碘根、硫酸根、磷酸根、甲磺酸根、硝酸根、馬來酸根、乙酸根、檸檬酸根、延胡索酸根、酒石酸根、草酸根、琥珀酸根、苯甲酸根和對(duì)甲苯磺酸根的陰離子。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合，其除了一種或多種通式1的化合物之外，還含有式2a.8的抗膽堿能藥 其中R表示甲基(2a.8.1)或乙基(2a.8.2)，且其中X-具有權(quán)利要求9中給定的含義。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合，其除了含有一種或多種通式1的化合物之外，還含有式2a.9的抗膽堿能藥 其中A表示選自基團(tuán) 的雙鍵基團(tuán)；X-表示根據(jù)權(quán)利要求9中所說明的具有單負(fù)電荷的陰離子中之一；R1和R2可相同或不同，其表示選自可任選由羥基或氟取代的甲基、乙基、正-丙基和異-丙基的基團(tuán)，優(yōu)選是未經(jīng)取代的甲基；R3、R4、R5和R6可相同或不同，其表示氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2；R7表示氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、氟、氯或溴，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合，其除了一種或多種通式1的化合物之外，還含有式2a.10的抗膽堿能藥 其中A、X-、R1和R2具有根據(jù)權(quán)利要求11中給定的含義，且其中R7、R8、R9、R10、R11和R12中可相同或不同，其表示氫、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氟、氯、溴、CN、CF3或NO2，而基團(tuán)R7、R8、R9、R10、R11和R12至少一個(gè)可不為氫，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式。
13.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合，其除了一種或多種通式1的化合物之外，還含有式2a.11的抗膽堿能藥 其中A和X-具有根據(jù)權(quán)利要求11中給定的含義，且其中R15表示氫、羥基、甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1’和R2’可相同或不同，其表示C1-C5-烷基，其可任選被C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素取代，或R1’和R2’一起表示為C3-C5-亞烷基橋；R13、R14、R13’和R14’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式。
14.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合，其除了含有一種或多種通式1的化合物之外，還含有式2a.12的抗膽堿能藥 其中X-可具有根據(jù)權(quán)利要求11中給定的含義，且其中D和B可相同或不同，優(yōu)選相同，其表示O、S、NH、CH2、CH＝CH或N(C1-C4-烷基)；R16表示氫、羥基、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、-C1-C4-亞烷基-鹵素、-O-C1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-亞烷基-C1-C4-烷氧基、-O-COC1-C4-烷基、-O-COC1-C4-亞烷基-鹵素、-C1-C4-亞烷基-C3-C6-環(huán)烷基、-O-COCF3或鹵素；R1”和R2”可相同或不同，其表示-C1-C5-烷基，其可任選被-C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素取代，或R1”和R2”一起表示-C3-C5-亞烷基橋；R17、R18、R17’和R18’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素；RX和RX’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素，或RX和RX’一起表示單鍵或雙鍵基團(tuán)O、S、NH、CH2、CH2-CH2、N(C1-C4-烷基)、CH(C1-C4-烷基)和-C(C1-C4-烷基)2中之一者，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式。
15.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合，其除了含有一種或多種通式1的化合物之外，還含有式2a.13的抗膽堿能藥 其中X-可具有根據(jù)權(quán)利要求11中給定的含義，且其中A’表示選自 的雙鍵基團(tuán)；R19表示羥基、甲基、羥甲基、乙基、-CF3、CHF2或氟；R1和R2可相同或不同，其表示C1-C5-烷基，其可任選被C3-C6-環(huán)烷基、羥基或鹵素取代，或R1和R2一起表示-C3-C5-亞烷基橋；R20、R21、R20’和R21’可相同或不同，其表示氫、-C1-C4-烷基、-C1-C4-烷氧基、羥基、-CF3、-CHF2、CN、NO2或鹵素，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或水合物的形式。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，其除了含有一種或多種通式1的化合物之外，還含有作為另外的活性物質(zhì)2的PDE IV-抑制劑(2b)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合，其中該P(yáng)DE IV抑制劑2b選自恩丙茶堿、茶堿、羅氟司特、ariflo(西洛司特)、CP-325，366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3，5-二氯-1-氧代-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-3-環(huán)丙基甲氧基苯甲酰胺、NCS-613、普馬芬群、(-)對(duì)-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-1，2，3，4，4a，10b-六氫-8-甲氧基-2-甲基苯并[s][1，6]奈啶-6-基]-N，N-二異丙基苯甲酰胺、(R)-(+)-1-(4-溴芐基)-4-[(3-環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-吡咯烷酮、3-(環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-1-(4-N’-[N-2-氰基-S-甲基-異硫脲基]芐基)-2-吡咯烷酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸]、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮、順[4-氰基-4-(3-環(huán)丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇]、(R)-(+)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯、(S)-(-)-[4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡咯烷-2-亞基]乙酸乙酯、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、阿羅茶堿、阿替唑拉、V-11294A、C1-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(2-噻吩基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶和9-環(huán)戊基-5，6-二氫-7-乙基-3-(叔丁基)-9H-吡唑并[3，4-c]-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物和/或水合物的形式。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，其除了含有一種或多種通式1的化合物之外，還含有作為另外的活性物質(zhì)2的甾類化合物(2c)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合，其中該甾類化合物2c選自潑尼松龍(2c.1)、潑尼松(2c.2)、丙酸布替可特(2c.3)、RPR-106541(2c.4)、氟尼縮松(2c.5)、倍氯米松(2c.6)、曲安西龍(2c.7)、布地奈德(2c.8)、氟替卡松(2c.9)、莫米松(2c.10)、環(huán)索奈德(2c.11)、羅氟奈德(2c.12)、ST-126(2c.13)、地塞米松(2c.14)、(S)-6α，9α-二氟-17α-[(2-呋喃基羰基)氧基]-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸氟甲酯(2c.15)、(S)-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-丙?；趸?雄甾-1，4-二烯-17β-硫羰酸(2-氧代-四氫-呋喃-3S-基)酯(2c.16)和依替潑醇-二氯乙酸酯(2c.17)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，其除了含有一種或多種通式1的化合物之外，還含有作為另外的活性物質(zhì)2的LTD4-拮抗劑(2d)。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物組合，其中該LTD4拮抗劑2d選自孟魯司特(2d.1)、1-(((R)-(3-(2-(6，7-二氟-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(2-羥基-2-丙基)苯基)硫基)甲基環(huán)丙烷-乙酸(2d.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2，3-二氯噻吩并[3，2-b]吡啶-5-基)-(E)-乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羥基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)環(huán)丙烷乙酸(2d.3)、普侖司特(2d.4)、扎魯斯特(2d.5)、[2-[[2-(4-叔丁基-2-噻唑基)-5-苯并呋喃基]氧基甲基]-苯基]乙酸(2d.6)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)和L-733321(2d.12)，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽和任選為其鹽和衍生物、其溶劑合物和/或水合物的形式。
22.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合，其含有除了一種或多種通式1的化合物之外，還含有作為另外活性物質(zhì)2的EGFR-抑制劑(2e)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的藥物組合，其中EGFR抑制劑2e選自4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二乙氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊基氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-3-基)氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-((R)-2-甲氧基甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-((S)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-乙基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-({4-[N-(四氫吡喃-4-基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)丙基甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((R)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-({4-[N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N-環(huán)丙基-N-甲基-氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-環(huán)戊氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲基氨基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6，7-二-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(嗎啉-4-基)-丙氧基]-6-[(乙烯基羰基)氨基]-喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-(4-羥基-苯基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶、3-氰基-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-{N，N-二甲基氨基}-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-乙氧基-喹啉、4-{[3-氯-4-(3-氟-芐氧基)-苯基]氨基}-6-(5-{[(2-甲磺?；?乙基)氨基]甲基}-呋喃-2-基)喹唑啉、4-[(R)-(1-苯基-乙基)氨基]-6-{[4-((R)-6-甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-1-氧代-2-丁烯-1-基}氨基)-7-[(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{[4-(5，5-二甲基-2-氧代-嗎啉-4-基)-1-氧代-2-丁烯-1-基]氨基}-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(R)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-7-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-6-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{2-[4-(2-氧代-嗎啉-4-基)-哌啶-1-基]-乙氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(甲氧基甲基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(哌啶-3-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-乙?；被?乙基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-((S)-四氫呋喃-3-基氧基)-7-羥基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(二甲基氨基)磺?；被鵠-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{反-4-[(嗎啉-4-基)磺酰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-乙酰基氨基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-(2-甲磺?；被?乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(哌啶-1-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氨基羰基甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(四氫吡喃-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(嗎啉-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-乙磺?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-乙氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-乙?；被?環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(四氫吡喃-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(哌啶-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-{N-[(4-甲基-哌嗪-1-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[(嗎啉-4-基)羰基氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-乙?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-異丙氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(順-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{順-4-[N-(2-甲氧基-乙?；?-N-甲基-氨基]-環(huán)己-1-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-(哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[1-(2-甲氧基-乙?；?-哌啶-4-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-{1-[(嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(順-2，6-二甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲基-嗎啉-4-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(S，S)-(2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(N-甲基-N-2-甲氧基乙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-乙基-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(2-甲氧基乙基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-{1-[(3-甲氧基丙基-氨基)羰基]-哌啶-4-基氧基}-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-甲磺?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[順-4-(N-乙?；?N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反-4-(N-甲磺酰基-N-甲基-氨基)-環(huán)己-1-基氧基]-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-二甲基氨基-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(反-4-{N-[(嗎啉-4-基)羰基]-N-甲基-氨基}-環(huán)己-1-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2，2-二甲基-6-氧代-嗎啉-4-基)-乙氧基]-7-[(S)-(四氫呋喃-2-基)甲氧基]-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-甲磺?；?哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(1-氰基-哌啶-4-基氧基)-7-甲氧基-喹唑啉、西妥昔單抗、曲妥單抗、ABX-EGF和Mab ICR-62，任選為其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，任選為其藥理上可接受的酸加成鹽、其溶劑合物和/或水合物的形式。
24.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，亦含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求7-15中任一項(xiàng)的抗膽堿能藥(2a)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求16和17中任一項(xiàng)的PDE IV抑制劑(2b)和任選可藥用的載劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，亦含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求7-15中任一項(xiàng)的抗膽堿能藥(2a)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求18和19中任一項(xiàng)的甾類化合物(2c)和任選可藥用的載劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，還含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求7-15中任一項(xiàng)的抗膽堿能藥(2a)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求20和21中任一項(xiàng)的LTD4-拮抗劑(2d)和任選可藥用的載體。
27.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，還含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求7-15任一項(xiàng)的抗膽堿能藥(2a)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求22和23中任一項(xiàng)的EGFR-抑制劑(2e)和任選可藥用的載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，還含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求16和17中任一項(xiàng)的PDE IV-抑制劑(2b)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求18和19中任一項(xiàng)的甾類化合物(2c)和任選可藥用的載體。
29.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，還含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求16和17中任一項(xiàng)的PDE IV-抑制劑(2b)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求20和21中任一項(xiàng)的LTD4-拮抗劑(2d)和任選可藥用的載體。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，還含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求16和17中任一項(xiàng)的PDE IV-抑制劑(2b)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求22和23中任一項(xiàng)的EGFR-抑制劑(2e)和任選可藥用的載體。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，還含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求18和19中任一項(xiàng)的甾類化合物(2c)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求20和21中任一項(xiàng)的LTD4-拮抗劑(2d)和任選可藥用的載體。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，還含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求18和19中任一項(xiàng)的甾類化合物(2c)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求22和23中任一項(xiàng)的EGFR-抑制劑(2e)和任選可藥用的載體。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1之外，還含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求20和21中任一項(xiàng)的LTD4-拮抗劑(2d)和治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求22和23中任一項(xiàng)的EGFR-抑制劑(2e)和任選可藥用的載體。
34.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1和2之外，還含有可藥用的載體。
35.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于該藥物組合除了含有治療有效劑量的1和2之外，不含有任何可藥用的載體。
36.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)的藥物組合，特征在于其為適用于吸入的制劑形式。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的藥物組合，特征在于其為選自可吸入粉末、推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的計(jì)量氣霧劑和無推進(jìn)劑的可吸入溶液或懸浮液的制劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合，特征在于該制劑為含有與適當(dāng)生理上可接受的賦形劑混合的1和2的可吸入粉，該賦形劑選自單糖、二糖、寡糖和多糖、多元醇、鹽或這些賦形劑彼此的混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合，特征在于該制劑為推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的可吸入氣霧劑，所述氣霧劑含有溶解或分散形式的1和2。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物組合，特征在于可吸入氣霧劑含有作為推進(jìn)劑氣體的烴類例如正-丙烷、正-丁烷或異丁烷或鹵烴例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氯化和/或氟化衍生物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的藥物組合，特征在于該推進(jìn)劑氣體為TG11、TG12、TG134a、TG227或其混合物，優(yōu)選為TG134a、TG227或其混合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求37的藥物組合，特征在于該制劑為不含推進(jìn)劑的可吸入溶液或懸浮液，所述溶液或懸浮液含有作為溶劑的水、乙醇或水和乙醇的混合物。
43.權(quán)利要求1至42中任一項(xiàng)的醫(yī)藥組合在制備用于治療炎癥和阻塞性呼吸疾病、抑制助產(chǎn)學(xué)(安胎)中的早產(chǎn)、恢復(fù)房室傳導(dǎo)阻滯中心臟中的竇性心律、改善心動(dòng)過緩心律疾病(抗心律失常)、治療循環(huán)性休克(血管舒張和增加心臟容積)和治療皮膚刺激和炎癥的藥物組合物中的用途。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的用途，用于制備治療選自各種來源的阻塞性肺病、各種來源的肺氣腫、限制性肺病、間質(zhì)性肺病、囊性纖維化、各種來源的支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、ARDS(成年人呼吸窘迫綜合癥)和所有形式的肺水腫的呼吸疾病的藥物組合物。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，用于制備治療選自支氣管哮喘、兒科哮喘、重癥哮喘、急性哮喘發(fā)作、慢性支氣管炎和COPD(慢性阻塞性肺病)的阻塞性肺病的藥物組合物，而尤其優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明使用其制備用于治療支氣管哮喘和COPD的藥物組合物。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，用于制備治療來源于COPD或α1-蛋白酶抑制因子缺乏的肺氣腫的藥物組合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，用于制備治療選自變應(yīng)性肺泡炎、經(jīng)工作相關(guān)有毒物質(zhì)觸發(fā)的限制性肺病例如石棉沉著病或矽肺病，和經(jīng)肺部腫瘤引起的限制，例如淋巴管癌、支氣管肺泡癌和淋巴瘤的限制性肺病的藥物組合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，用于制備治療選自經(jīng)感染，例如，經(jīng)病毒、細(xì)菌、真菌、原生動(dòng)物、寄生蟲或其它病原體的感染引起的肺炎，各種因素引起的肺炎，例如，誤吸和左心功能不全、放射誘導(dǎo)的肺炎或纖維化、膠原性疾病例如紅斑狼瘡癥，系統(tǒng)性硬皮病或結(jié)節(jié)病，肉芽腫病例如柏克氏病，特發(fā)性間質(zhì)性肺炎或特發(fā)性肺纖維化(IPF)的間質(zhì)性肺病的藥物組合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，用于制備治療囊性纖維化或粘液粘稠病的藥物組合物。
50.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，用于制備治療支氣管炎，例如經(jīng)細(xì)菌或病毒感染引起的支氣管炎、變應(yīng)性支氣管炎和中毒性支氣管炎的藥物組合物。
51.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，用于制備治療支氣管擴(kuò)張的藥物組合物。
52.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，用于制備治療ARDS(成年人呼吸窘迫綜合癥)的藥物組合物。
53.根據(jù)權(quán)利要求44的用途，用于制備治療肺水腫的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎藥物組合，其中除了至少一種，優(yōu)選一種通式1的化合物外，包含至少一種活性成分2，所述通式1中基團(tuán)R1、R2和R3具有權(quán)利要求中和本說明書中所定的含義。本發(fā)明還涉及制備所述組合的方法和其作為藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P11/06GK101035540SQ200580012621
公開日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月22日
發(fā)明者蒂里·鮑索, 英戈·科納茨基, 薩拜因·佩斯特爾, 安德烈亞斯·肖納普, 克里斯托弗·霍恩克, 菲利普·勒斯滕伯格, 克勞斯·魯?shù)婪? 邁克爾·P·皮珀, 米歇爾·佩萊特 申請(qǐng)人:貝林格爾·英格海姆國際有限公司