本披露提供作為smyd蛋白抑制劑(例如smyd3和smyd2抑制劑)的經(jīng)取代的哌啶，以及治療其中smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)的抑制提供益處的病癥和疾病的治療方法。
背景技術(shù)：
：基因表達(dá)的表觀遺傳調(diào)節(jié)是蛋白質(zhì)產(chǎn)生和細(xì)胞分化的一個重要生物決定因素并且在許多人類疾病中發(fā)揮重要的致病作用。表觀遺傳調(diào)節(jié)涉及遺傳物質(zhì)的可遺傳修飾而不改變該遺傳物質(zhì)的核苷酸序列。典型地，通過對dna和蛋白質(zhì)(例如，組蛋白)進(jìn)行選擇性的且可逆的修飾(例如，甲基化)來介導(dǎo)表觀遺傳調(diào)節(jié)，該修飾控制染色質(zhì)的轉(zhuǎn)錄活性態(tài)與非轉(zhuǎn)錄活性態(tài)之間的構(gòu)象轉(zhuǎn)變。這些共價修飾可以通過諸如甲基轉(zhuǎn)移酶(例如，smyd蛋白(例如smyd3和smyd2))的酶來控制，其中許多與可引起人類疾病的遺傳改變相關(guān)，例如增生性紊亂。因此，需要開發(fā)能夠抑制smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)的活性的小分子。技術(shù)實現(xiàn)要素：在一方面中，本披露提供了由以下化學(xué)式i-x中的任一個表示的經(jīng)取代的哌啶化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，在本文中統(tǒng)稱為“本披露的化合物”。在另一方面中，本披露提供了本披露的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在另一方面中，本披露提供了在哺乳動物中抑制smyd蛋白，例如smyd3或smyd2或兩者的方法，包括向哺乳動物給予有效量的至少一種本披露的化合物。在另一方面中，本披露提供了用于治療疾病、紊亂或病癥(例如癌癥)的方法，該疾病、紊亂或病癥對smyd蛋白如smyd3或smyd2或兩者的抑制具有響應(yīng)，該方法包括給予治療有效量的本披露的化合物。在另一個方面中，本披露提供了本披露的化合物作為smyd3的抑制劑的用途。在另一個方面中，本披露提供了本披露的化合物作為smyd2的抑制劑的用途。在另一個方面中，本披露提供了披露的化合物作為smyd蛋白質(zhì)的抑制劑的用途。在另一個方面中，本披露提供了用于治療疾病、紊亂或病癥的藥物組合物，該疾病、紊亂或病癥對smyd蛋白(例如smyd3或smyd2)或兩者的抑制具有響應(yīng)，其中該藥物組合物包含治療有效量的本披露的化合物，該化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體成混合物。在另一個方面中，本披露提供了本披露的化合物，用于在哺乳動物中治療癌癥，例如乳腺癌、宮頸癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、頭頸部癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌、食道癌、肺癌和前列腺癌。在另一個方面中，本披露提供了本披露的化合物，用于在制備用以治療哺乳動物癌癥的藥物中使用。在另一個方面中，本披露提供了包含本披露的化合物的試劑盒。本披露的另外的實施例和優(yōu)點將在以下的說明中予以部分闡明，并且將由該說明變得清楚，或者通過本披露的實踐來了解。將借助于在所附權(quán)利要求書中特別指出的元件以及組合來實現(xiàn)和獲得本披露的這些實施例和優(yōu)點。應(yīng)理解，如所聲明的前面的總結(jié)以及以下的詳細(xì)描述都只是示例性和說明性的，而不限制所要求的發(fā)明。具體實施方式本披露的一個方面是基于本披露的化合物作為smyd蛋白質(zhì)的抑制劑的用途。鑒于該性質(zhì)，本披露的化合物對于治療疾病、紊亂或病癥(例如癌癥)是有用的，該疾病、紊亂或病癥對smyd蛋白的抑制具有響應(yīng)。本發(fā)明披露的一個方面是基于本披露的化合物作為smyd3的抑制劑的用途。鑒于該性質(zhì)，本披露的化合物對于治療疾病、紊亂或病癥(例如癌癥)是有用的，該疾病、紊亂或病癥對smyd3的抑制具有響應(yīng)。本發(fā)明披露的一個方面是基于本披露的化合物作為smyd2的抑制劑的用途。鑒于該性質(zhì)，本披露的化合物對于治療疾病、紊亂或病癥(例如癌癥)是有用的，該疾病、紊亂或病癥對smyd2的抑制具有響應(yīng)。在一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中：b是：x選自下組，該組由以下各項組成：-s(＝o)2-、-s(＝o)2n(r7)-、-s(＝o)2c(r8)(h)-、-c(＝o)-、-c(＝o)n(r7)-、-c(＝o)o-、-c(＝o)c(r8)(h)-、和-s(＝o)2n(r7)c(＝o)n(r11)-；或x不存在，(即z與氮原子形成一個鍵)，其中-s(＝o)2n(r7)-、-s(＝o)2c(r8)(h)-、或-s(＝o)2n(r7)c(＝o)n(r11)-的硫原子附接到b的氮原子上，-c(＝o)n(r7)-或-c(＝o)o-的碳原子附接到b的氮原子上，并且-c(＝o)c(r8)(h)-的羰基碳原子附接b的氮原子；z選自下組，該組由以下各項組成：氫、任選地被取代的c1-6烷基、氟烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(環(huán)烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、(氨基)(羥基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羥基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、[(環(huán)烷基)烷基氨基]烷基、[(雜環(huán)基)烷基氨基]烷基、烷氧基烷基、任選地被取代的c6-14芳基、任選地被取代的4至14元雜環(huán)基、任選地被取代的5至14-元雜芳基、任選地被取代的c3-12環(huán)烷基、芳烷基和雜芳烷基；r1選自下組，該組由以下各項組成：乙基、正丙基、異丙基、異丁基、和環(huán)丙基；r2a、r2b、r3a、r3b、r4a、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、任選地被取代的c6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或r2a和r2b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r3a、r3b、r4a、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r3a和r3b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r2a、r2b、r4a、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r4a和r4b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r2a、r2b、r3a、r3b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r5a和r5b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r2a、r2b、r3a、r3b、r4a、和r4b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r2a和r5a一起形成c1-4橋；并且r2b、r3a、r3b、r4a、r4b、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r3a和r4a一起形成c1-4橋；并且r2a、r2b、r3b、r4a、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r2a和r4a一起形成c1-4橋；并且r2b、r3a、r3b、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r3a和r5a一起形成c1-4橋；并且r2a、r2b、r3b、r4a、r4b、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；r6選自下組，該組由以下各項組成：氫和c1-4烷基；r7選自下組，該組由以下各項組成：氫和c1-4烷基；r8選自下組，該組由以下各項組成：氫、c1-4烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羥基烷基、和-n(r9)c(＝o)r10；r9選自下組，該組由以下各項組成：氫和c1-4烷基；r10選自下組，該組由以下各項組成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、和(二烷基氨基)烷基；并且r11選自下組，該組由以下各項組成：氫和c1-4烷基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1選自下組，該組由以下各項組成：乙基和環(huán)丙基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z選自下組，該組由以下各項組成：任選地被取代的c1-6烷基、氟烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(環(huán)烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、(氨基)(羥基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羥基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任選地被取代的c6-14芳基、任選地被取代的4至14元雜環(huán)基、任選地被取代的5至14元雜芳基、任選地被取代的c3-12環(huán)烷基、芳烷基、和雜烷基(當(dāng)x不存在時)。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：r6選自下組，該組由以下各項組成：氫和c1-4烷基；并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，r6選自下組，該組由以下各項組成：氫和甲基。在另一個實施例中，r6是氫。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：r2a選自下組，該組由以下各項組成：鹵代、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、任選地被取代的c6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，r2a選自下組，該組由以下各項組成：甲基、乙基、苯基、-cf3、-co2et、和-ch2oh。在另一個實施例中，r2a是-ch2ph。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：r3a選自下組，該組由以下各項組成：鹵代、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、任選地被取代的c6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，r3a選自下組，該組由以下各項組成：甲基、乙基、丙基、異丙基、叔-丁基、苯基、和-ch2ph。在另一個實施例中，r3a是-ch2ph。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：r2a和r2b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：鹵代和c1-6烷基；或r2a和r2b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：并且r2a和r2b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基。在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：并且r2a和r2b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：鹵代和c1-4烷基。在另一個實施例中，r2a和r2b選自下組，該組由以下選項組成：氟和甲基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：r3a和r3b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：鹵代和c1-6烷基；或r3a和r3b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：并且r3a和r3b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基。在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：并且r3a和r3b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：鹵代和c1-4烷基。在另一個實施例中，r3a和r3b選自下組，該組由以下選項組成：氟和甲基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：r3a和r5a各自獨立地是c1-6烷基；或r3a和r5a一起形成c1-4橋；并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b是選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，r3a和r5a各自獨立地是c1-4烷基。在另一個實施例中，r3a和r5a各自是甲基或乙基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：r2a和r3a各自獨立地是c1-6烷基；并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b是：在另一個實施例中，r2a和r3a各自獨立地是c1-4烷基。在另一個實施例中，r2a和r3a各自是甲基或乙基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：r3a和r4a各自獨立地是c1-6烷基；或r3a和r4a一起形成c1-4橋；并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b是：在另一個實施例中，r3a和r4a各自獨立地是c1-4烷基。在另一個實施例中，r3a和r4a各自是甲基或乙基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b選自下組，該組由以下各項組成：并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，b選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中b是：r2a和r5a各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：c1-6烷基和烷氧基羰基；或r2a和r5a一起形成c1-4橋；并且r1、x、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，b是：在另一個實施例中，r2a和r5a各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：c1-4烷基和烷氧基羰基。在另一個實施例中，r2a和r5a各自獨立地選自下組，該組由以下選項組成：甲基和-co2me。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x是s(＝o)2-并且r1、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x是c(＝o)-并且r1、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x不存在并且r1、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x是s(＝o)2n(h)-并且r1、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x是c(＝o)n(h)-并且r1、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x是c(＝o)o-并且r1、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x是s(＝o)2ch2-并且r1、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x是c(＝o)ch2-并且r1、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x選自下組，該組由以下各項組成：r8選自下組，該組由以下各項組成：c1-4烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羥基烷基、和-n(r9)c(＝o)r10；并且r1、r9、r10、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，r8選自下組，該組由以下各項組成：-nh2、-ch2nh2、和n(h)c(＝o)r10。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中x選自下組，該組由以下各項組成：r8選自下組，該組由以下各項組成：c1-4烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、羥基烷基、和-n(r9)c(＝o)r10；并且r1、r9、r10、b、和z是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，r8選自下組，該組由以下各項組成：-nh2、-ch2nh2、和n(h)c(＝o)r10。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z選自下組，該組由以下各項組成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、任選地被取代的c6-14芳基、任選地被取代的4至14元雜環(huán)基、任選地被取代的5至14元雜芳基、和任選地被取代的c3-12環(huán)烷基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式ii的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r2a、r2b、r3a、r3b、r4a、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、任選地被取代的c6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或r2a和r2b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r3a、r3b、r4a、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r3a和r3b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r2a、r2b、r4a、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r4a和r4b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r2a、r2b、r3a、r3b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r5a和r5b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r2a、r2b、r3a、r3b、r4a、和r4b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r2a和r5a一起形成c1-4橋；并且r2b、r3a、r3b、r4a、r4b、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r3a和r4a一起形成c1-4橋；并且r2a、r2b、r3b、r4a、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r2a和r4a一起形成c1-4橋；并且r2b、r3a、r3b、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r3a和r5a一起形成c1-4橋；并且r2a、r2b、r3b、r4a、r4b、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；r6選自下組，該組由以下各項組成：氫和c1-4烷基；條件是a)r2a、r3a、r4a、和r5a中的一個或多個獨立地選自下組，該組由以下各項組成：鹵代、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、任選地被取代的c6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或b)r6是c1-4烷基；并且r1、x、和z如關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式ii的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z選自下組，該組由以下各項組成：任選地被取代的c1-6烷基、氟烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(環(huán)烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、(氨基)(羥基)烷基、(氨基)(芳基)烷基、(羥基)(芳基)烷基、(芳烷基氨基)烷基、烷氧基烷基、任選地被取代的c6-14芳基、任選地被取代的4至14元雜環(huán)基、任選地被取代的5至14元雜芳基、任選地被取代的c3-12環(huán)烷基、芳烷基、和雜烷基(當(dāng)x不存在時)。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式ii的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r2a、r2b、r3a、r3b、r4a、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、c1-6烷基、c3-12環(huán)烷基、鹵代烷基、羥基烷基、任選地被取代的c6-14芳基、芳烷基和烷氧基羰基；或r2a和r2b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r3a、r3b、r4a、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r3a和r3b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r2a、r2b、r4a、r4b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r4a和r4b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r2a、r2b、r3a、r3b、r5a、和r5b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；或r5a和r5b連同它們所附接的碳原子一起形成c3-6環(huán)烷基；并且r2a、r2b、r3a、r3b、r4a、和r4b各自獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氫、鹵代、和c1-4烷基；并且r1、r6、x、和z如關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式iii的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z和r1是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，z選自下組，該組由以下各項組成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、任選地被取代的c6-14芳基、和任選地被取代的4至14元雜環(huán)基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式iv的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z和r1是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，z選自下組，該組由以下各項組成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、任選地被取代的c6-14芳基，和任選地被取代的4至14元雜環(huán)基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式v的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z和r1是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，z選自下組，該組由以下各項組成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、任選地被取代的c6-14芳基、任選地被取代的4至14元雜環(huán)基，和任選地被取代的c3-12環(huán)烷基。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，可以以各種方式繪制具有化學(xué)式v的化合物，例如，在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式vi的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z和r1是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，z選自下組，該組由以下各項組成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、任選地被取代的c6-14芳基、任選地被取代的4至14元雜環(huán)基，和任選地被取代的c3-12環(huán)烷基。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將理解，可以以各種方式繪制具有化學(xué)式vi的化合物，例如，在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式vii的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z和r1是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，z選自下組，該組由以下各項組成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、任選地被取代的c6-14芳基、任選地被取代的4至14元雜環(huán)基，和任選地被取代的c3-12環(huán)烷基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式viii的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z和r1是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，z選自下組，該組由以下各項組成：(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、任選地被取代的c6-14芳基、任選地被取代的4至14元雜環(huán)基，和任選地被取代的c3-12環(huán)烷基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式ix的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z和r1是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式x的化合物：及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z和r1是如上文關(guān)于化學(xué)式i所定義的。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是乙基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是乙基，并且z選自下組，該組由以下各項組成：(雜環(huán)基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的環(huán)己基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是正丙基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中任何一個的化合物，以及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1式正丙基，并且z選自下組，該組由以下各項組成：(雜環(huán)基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的環(huán)己基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是異丙基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是異丙基，并且z選自下組，該組由以下各項組成：(雜環(huán)基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的環(huán)己基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是異丁基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是異丁基，并且z選自下組，該組由以下各項組成：(雜環(huán)基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的環(huán)己基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是環(huán)丙基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是環(huán)丙基，并且z選自下組，該組由以下各項組成：(雜環(huán)基)烷基、(氨基)烷基-取代的苯基、氨基取代的哌啶、烷基氨基取代的哌啶、二烷基氨基取代的哌啶、和氨基-取代的環(huán)己基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z是(雜環(huán)基)烷基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z是具有以下結(jié)構(gòu)的(雜環(huán)基)烷基：其中r12選自下組，該組由以下各項組成：氫、氟烷基、羥基烷基、芳烷基、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、和(雜芳基)烷基。在另一個實施例中，r12選自下組，該組由以下各項組成：氫、氟烷基、羥基烷基、芳烷基、烷基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、和(雜芳基)烷基。在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中z選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x中的任何一個的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物，其中r1是環(huán)丙基，并且z選自下組，該組由以下各項組成：在另一個實施例中，本披露的化合物是表1的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物、或其不同的藥學(xué)上可接受的鹽。表1的化合物的化學(xué)名稱列于表1a中。在另一個實施例中，本披露的化合物是表2的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物、或其不同的藥學(xué)上可接受的鹽。表2的化合物的化學(xué)名稱列于表2a中。在另一個實施例中，本披露的化合物是表3的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物、或其不同的藥學(xué)上可接受的鹽。表3的化合物的化學(xué)名稱列于表3a中。在另一個實施例中，本披露的化合物是表1和2的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物、或其不同的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施例中，本披露的化合物是表1、2和3的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物、或其不同的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施例中，本披露的化合物是表1、1a、2、2a、3和3a的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物、或其不同的藥學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施例中，本披露的化合物選自下組，該組由以下選項組成：n-((1r,3r,5s)-8-(((1r,4r)-4-氨基環(huán)己基)磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺；n-((2s,4s)-1-((4-氨基哌啶-1-基)磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺；n-((2s,4s)-1-((4-(2-氨基丙-2-基)苯基)磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺；n-((1r,3r,5s)-8-((4-氨基哌啶-1-基)磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺；5-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-(((1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基)甲基)磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺；和n-((1r,3r,5s)-8-((4-(2-氨基丙-2-基)苯基)磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺,及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物。在另一個實施例中，本披露的化合物選自下組，該組由以下選項組成：n-((1r,3r,5s)-8-(((1r,4r)-4-氨基環(huán)己基)磺酰基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺；n-((2s,4s)-1-((4-氨基哌啶-1-基)磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺；n-((2s,4s)-1-((4-(2-氨基丙-2-基)苯基)磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺；n-((1r,3r,5s)-8-((4-氨基哌啶-1-基)磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺；和5-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基)磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，例如其水合物。應(yīng)當(dāng)理解，在某些實施例中，本披露的化合物是游離堿、各種鹽和水合物形式，并且不限于表1、表2或表3所列的特定鹽。表1表2表3表1a.*ic50是n＝1至n＝50的平均值表2a*ic50的值是n＝1至n＝50的平均值表3a*ic50的值是n＝1至n＝50的平均值在另一個實施例中，本披露的化合物是具有化學(xué)式i-x的化合物，其條件是該化合物不是：在一些實施例中，披露涉及包含一種或多種以下化合物的藥物組合物：以及藥學(xué)上可接受的載體。在一些實施例中，本披露涉及抑制受試者中smyd蛋白例如smyd3或smyd2或兩者的方法，該方法包括向?qū)ζ溆行枰氖茉囌呓o予有效量的下列化合物中的至少一種：定義出于本披露的目的，本身或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷基”是指含有一至十二個碳原子(即c1-12烷基)或指定的碳原子數(shù)(即c1烷基如甲基，c2烷基如乙基，c3烷基如丙基或異丙基等)的直鏈或支鏈脂族烴。在一個實施例中，該烷基基團(tuán)選自直鏈c1-10烷基基團(tuán)。在另一個實施例中，該烷基基團(tuán)選自支鏈c3-10烷基基團(tuán)。在另一個實施例中，該烷基基團(tuán)選自直鏈c1-6烷基基團(tuán)。在另一個實施例中，該烷基基團(tuán)選自支鏈c3-6烷基基團(tuán)。在另一個實施例中，該烷基基團(tuán)選自直鏈c1-4烷基基團(tuán)。在另一個實施例中，該烷基基團(tuán)選自支鏈c3-4烷基基團(tuán)。在另一個實施例中，該烷基基團(tuán)選自直鏈或支鏈c3-4烷基基團(tuán)。在另一個實施例中，該烷基基團(tuán)部分或完全氘化，即烷基基團(tuán)的一個或多個氫原子被氘原子替代。非限制性示例性c1-10烷基基團(tuán)包括甲基(包括-cd3)、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔-丁基、異丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性示例性c1-4烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔-丁基、和異丁基。非限制性示例性c1-4基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、和叔-丁基。對于本披露的目的，單獨或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“任選地被取代的烷基”是指如上定義的烷基未被取代或被一個、兩個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自：硝基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、脲基、胍基、羧基、烷氧基羰基和羧基烷基。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。在一個實施例中，所述任選地被取代的烷基被兩個取代基取代。在另一個實施例中，所述任選地被取代的烷基被一個取代基取代。-非限制性示例性任選地被取代的烷基基團(tuán)包括：-ch2ch2no2、-ch2ch2co2h、-ch2ch2so2ch3、-ch2ch2coph、和-ch2c6h11。出于本披露的目的，本身或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指含有一至三個具有3至12個碳原子(即c3-12環(huán)烷基)或指定的碳數(shù)的環(huán)的飽和與部分不飽和(含有一個或兩個雙鍵)脂環(huán)族烴。在一個實施例中，環(huán)烷基基團(tuán)具有兩個環(huán)。在一個實施例中，環(huán)烷基基團(tuán)具有一個環(huán)。在另一個實施例中，環(huán)烷基基團(tuán)選自c3-8環(huán)烷基基團(tuán)。在另一個實施例中，環(huán)烷基基團(tuán)選自c3-6環(huán)烷基基團(tuán)。非限制性示例性環(huán)烷基基團(tuán)包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片基、十氫化萘、金剛烷基、環(huán)己烯基和螺[3.3]庚烷。出于本披露的目的，本身或作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“任選地被取代的環(huán)烷基”是指如上定義的環(huán)烷基未被取代或被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、雜烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；㈦寤?、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基氨基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基或(雜芳基)烷基。在一個實施例中，任選地被取代的環(huán)烷基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基、或(雜芳基)烷基。在一個實施例中，任選地被取代的環(huán)烷基被兩個取代基取代。在另一個實施例中，任選地被取代的環(huán)烷基被一個取代基取代。在一個實施例中，任選地被取代的環(huán)烷基被至少一個氨基、烷基氨基或二烷基氨基基團(tuán)取代。本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“氨基-取代的環(huán)烷基”是指如上定義的任選地被取代的環(huán)烷基被至少一個氨基基團(tuán)取代。在一個實施例中，氨基取代的環(huán)烷基是氨基取代的環(huán)己基基團(tuán)。非限制性示例性任選地被取代的環(huán)烷基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“環(huán)烯基”是指如上定義的部分不飽和環(huán)烷基基團(tuán)。在一個實施例中，環(huán)烯基具有一個碳-碳雙鍵。在另一個實施例中，該環(huán)烯基基團(tuán)選自c4-8環(huán)烯基基團(tuán)。示例性的環(huán)烯基基團(tuán)包括環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“任選地被取代的環(huán)烯基”是指如上定義的環(huán)烯基是未被取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、雜烷基、鹵代烷基、單羥基烷基、二羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；㈦寤?、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基、和(雜芳基)烷基。在一個實施例中，任選地被取代的環(huán)烯基被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、單羥基烷基、二羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基、和(雜芳基)烷基。在一個實施例中，任選地被取代的環(huán)烯基被兩個取代基取代。在另一個實施例中，任選地被取代的環(huán)烯基被一個取代基取代。在另一個實施例中，該環(huán)烯基是未被取代的。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烯基”是指含有一個、兩個或三個碳-碳雙鍵的如上所定義的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，該烯基基團(tuán)選自c2-6烯基基團(tuán)。在另一個實施例中，該烯基基團(tuán)選自c2-4烯基基團(tuán)。非限制性示例性烯基基團(tuán)包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“任選地被取代的烯基”是指如上定義的烯基是未被取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、或任選地被取代的雜環(huán)基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“炔基”是指含有一至三個碳-碳三鍵的如上所定義的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，該炔基具有一個碳-碳三鍵。在一個實施例中，該炔基基團(tuán)選自c2-6炔基基團(tuán)。在另一個實施例中，該炔基基團(tuán)選自c2-4炔基基團(tuán)。非限制性示例性炔基基團(tuán)包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基、和己炔基基團(tuán)。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“任選地被取代的炔基”是指如上定義的炔基是未被取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自以下的取代基取代：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；㈦寤?、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、或雜環(huán)基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個或多個氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，該烷基基團(tuán)被一個、兩個或三個氟和/或氯原子取代。在另一個實施例中，該鹵代烷基基團(tuán)選自：c1-4鹵代烷基基團(tuán)。非限制性示例性鹵代烷基基團(tuán)包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4三氟丁基、和三氯甲基基團(tuán)。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“氟烷基”是指被一個或多個氟原子取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，該烷基基團(tuán)被一個、兩個或三個氟原子取代。在另一個實施例中，該氟代烷基基團(tuán)選自c1-4氟烷基基團(tuán)。非限制性示例性氟烷基基團(tuán)包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、和4,4,4-三氟丁基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“羥基烷基”是指被一個或多個，例如一個、兩個或三個羥基取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，該羥基烷基基團(tuán)是單羥基烷基基團(tuán)，即被一個羥基基團(tuán)取代。在另一個實施例中，該羥基烷基基團(tuán)是二羥基烷基基團(tuán)，即被兩個羥基基團(tuán)取代。在另一個實施例中，該羥基烷基基團(tuán)選自c1-4羥基烷基基團(tuán)。非限制性示例性羥基烷基基團(tuán)包括：羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基和羥基丁基基團(tuán)，例如1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、和1,3-二羥基丙-2-基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷氧基”是指附接到末端氧原子上的任選地被取代的烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、任選地被取代的烯基或任選地被取代的炔基。在一個實施例中，該烷氧基基團(tuán)選自c1-4烷氧基基團(tuán)。在另一個實施例中，該烷氧基基團(tuán)選自附接到末端氧原子上的c1-4烷基，例如甲氧基，乙氧基和叔丁氧基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷硫基”是指被任選地被取代的烷基基團(tuán)取代的硫原子。在一個實施例中，該烷硫基基團(tuán)選自c1-4烷硫基基團(tuán)。非限制性示例性烷硫基基團(tuán)包括：-sch3、和-sch2ch3。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷氧基烷基”是指被烷氧基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。非限制性示例性烷氧基烷基基團(tuán)包括：甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔-丁氧基甲基、異丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、和苯氧基甲基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“鹵代烷氧基”是指附接到末端氧原子上的鹵代烷基。非限制性示例性鹵代烷氧基基團(tuán)包括：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、和2,2,2-三氟乙氧基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“雜烷基”是指含有1至10個碳原子和至少兩個可以相同或不同的、選自o、n或s的雜原子的穩(wěn)定的直鏈或支鏈烴基，其中：1)氮原子和硫原子可以任選地被氧化；和/或2)氮原子可以任選地被季銨化。雜原子可以位于雜烷基基團(tuán)的任何內(nèi)部位置或位于雜烷基基團(tuán)附接到分子剩余部分的位置處。在一個實施例中，該雜烷基基團(tuán)含有兩個氧原子。在一個實施例中，該雜烷基含有一個氧原子和一個氮原子。在一個實施例中，該雜烷基含有兩個氮原子。非限制性示例性雜烷基基團(tuán)包括：-ch2och2ch2och3、-och2ch2och2ch2och3、-ch2nhch2ch2och2、-och2ch2nh2、-nhch2ch2n(h)ch3、-ch2ch2ch2n(h)ch2ch2nh2、-ch2ch2ch2n(h)ch2ch2n(h)ch3、-nhch2ch2och3、-n(ch3)ch2ch2ch2och3、和-och2ch2och3。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指具有6至14個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)體系(即c6-14芳基)。非限制性示例性芳基基團(tuán)包括：苯基(縮寫為“ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯(lián)苯基、亞聯(lián)苯基和芴基基團(tuán)。在一個實施例中，該芳基基團(tuán)選自苯基或萘基。在一個實施例中，該芳基基團(tuán)是苯基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“任選地被取代的芳基”是指如上定義的芳基是未被取代的或被一至五個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、雜烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基、(環(huán)烷基氨基)烷基、(c1-4鹵代烷氧基)烷基、(雜芳基)烷基、-n(r43)(r44)、和-n(h)c(＝o)-r45，其中r43是氫或c1-4烷基；r44是烷氧基烷基、(雜環(huán)基)烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、或(二烷基氨基)烷基；并且r45是烷基、任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基。在一個實施例中，任選地被取代的芳基被一至五個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基、芳烷基氧基、烷基硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基、(環(huán)烷基氨基)烷基、(c1-4鹵代烷氧基)烷基、(雜芳基)烷基、n(r43)(r44)、和n(h)c(＝o)r45。在一個實施例中，任選地被取代的芳基是任選地被取代的苯基。在一個實施例中，任選地被取代的苯基具有四個取代基。在另一個實施例中，任選地被取代的苯基具有三個取代基。在另一個實施例中，任選地被取代的苯基具有兩個取代基。在另一個實施例中，任選地被取代的苯基具有一個取代基。在另一個實施例中，任選地被取代的苯基具有至少一個氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、或(二烷基氨基)烷基取代基。本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(氨基)烷基-取代的苯基”是指如上定義的任選地被取代的苯基被至少一個(氨基)烷基基團(tuán)取代。-非限制性示例性被取代的芳基基團(tuán)包括：2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二-氟苯基、2,6-二-氯苯基、2-甲基、3-甲氧基苯基、2-乙基、3-甲氧基苯基、3,4-二-甲氧基苯基、3,5-二-氟苯基、3,5-二-甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-苯基丙-2-胺，術(shù)語任選地被取代的芳基是指包括具有稠合的任選地被取代的環(huán)烷基和稠合的任選地被取代的雜環(huán)的基團(tuán)。實例包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳氧基”是指附接到末端氧原子上的任選地被取代的芳基。非限制性示例性芳氧基是pho-。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“雜芳氧基”是指附接到末端氧原子上的任選地被取代的雜芳基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳烷氧基”或“芳基烷氧基”是指附接到末端氧原子上的芳烷基基團(tuán)。非限制性示例性芳烷氧基基團(tuán)是phch2o-。出于本披露的目的，術(shù)語“雜芳基”或“雜芳族”是指具有5至14個環(huán)原子(即，5至14元雜芳基)和1、2、3或4個獨立地選自氧、氮或硫的單環(huán)和雙環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)。在一個實施例中，該雜芳基具有三個雜原子。在另一個實施例中，該雜芳基具有兩個雜原子。在另一個實施例中，該雜芳基具有一個雜原子。在另一個實施例中，該雜芳基是5至10元雜芳基。在另一個實施例中，該雜芳基具有5個環(huán)原子，例如噻吩基、具有4個碳原子和1個硫原子的5元雜芳基。在另一個實施例中，該雜芳基具有6個環(huán)原子，例如吡啶基、具有5個碳原子和1個氮原子的6元雜芳基。非限制性示例性雜芳基基團(tuán)包括：噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基，苯并吡喃基、呫噸基、2h-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3h-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4ah-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基、吩嗪基、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基。在一個實施例中，雜芳基選自噻吩基(例如噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1h-吡咯-2-基和1h-吡咯-3-基)、咪唑基(例如2h-咪唑-2-基和2h-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1h-吡唑-3-基，1h-吡唑-4-基和1h-吡啶-5-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、異噻唑基(例如異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基)、噁唑基(例如噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)和異噁唑基(例如異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基)。術(shù)語“雜芳基”也意在包括可能的n-氧化物。示例性的n-氧化物包括吡啶基n-氧化物。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“任選地被取代的雜芳基”是指如上定義的雜芳基是未被取代的或被一至四個取代基取代，例如一個或兩個取代基，該取代基獨立地選自：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基、(雜芳基)烷基、-n(r43)(r44)、或-n(h)c(＝o)-r45，其中r43是氫或c1-4烷基；r44是烷氧基烷基、(雜環(huán)基)烷基、(氨基)烷基、(烷基氨基)烷基、或(二烷基氨基)烷基；并且r45是烷基、任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基。在另一個實施例中，任選地被取代的雜芳基被一至四個取代基取代，例如一個或兩個取代基，該取代基獨立地選自：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；?、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基、(雜芳基)烷基、n(r43)(r44)、或n(h)c(＝o)r45。在一個實施例中，任選地被取代的雜芳基具有一個取代基。在一個實施例中，該取代基是氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基、-n(r43)(r44)、或-n(h)c(＝o)-r45。在一個實施例中，任選地被取代的是任選地被取代的吡啶基，即2-、3-或4-吡啶基。任何可用的碳或氮原子可以被取代。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指飽和和部分不飽和(例如，含有一個或兩個雙鍵)的環(huán)狀基團(tuán)，其含有一個、兩個或三個具有3至14個環(huán)成員(即，3至14元雜環(huán)基)和至少一個雜原子。每個雜原子獨立地選自下組，該組由以下各項組成：氧，硫，包括亞砜和砜，和/或氮原子，該雜原子可被季銨化。術(shù)語“雜環(huán)基”是指包括環(huán)狀脲基基團(tuán)，如咪唑烷基-2-酮，環(huán)狀酰胺基，例如β-內(nèi)酰胺，γ-內(nèi)酰胺，δ-內(nèi)酰胺和ε-內(nèi)酰胺、和環(huán)狀氨基甲酸酯基團(tuán)，例如噁唑烷基-2-酮。術(shù)語“雜環(huán)基”還意味著包括具有稠合的、任選地被取代的芳基的基團(tuán)，例如吲哚啉基、吲哚啉基-2-酮、苯并[d]噁唑基-2(3h)-酮。在一個實施例中，該雜環(huán)基基團(tuán)選自含有一個環(huán)和一個或兩個氧和/或氮原子的4-、5-、6-、7-或8-元環(huán)狀基團(tuán)。在一個實施例中，該雜環(huán)基基團(tuán)選自含有一個環(huán)和一個或兩個氮原子的5-或6-元環(huán)狀基團(tuán)。在一個實施例中，該雜環(huán)基基團(tuán)選自8-、9-、10-、11-、或12-元環(huán)狀基團(tuán)，其含有兩個環(huán)和一個或兩個氮原子。該雜環(huán)可以任選地通過碳或氮原子連接到分子的其余部分。非限制性示例性雜環(huán)基基團(tuán)包括：2氧代吡咯烷-3-基、2咪唑烷酮、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基8氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(降莨菪堿)、6氮雜螺環(huán)[2.5]辛烷、6-氮雜螺環(huán)[3.4]辛烷、吲哚啉基、吲哚啉基-2-酮、1,3二氫-2h-苯并[d]咪唑-2-酮。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“任選地被取代的雜環(huán)基”是指如上定義的雜環(huán)基是未被取代的或被一至四個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、雜烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、任選地被取代的環(huán)烷基、烯基、炔基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(雜環(huán)基)烷基氨基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基、和(雜芳基)烷基。任何可能的碳或氮原子可能發(fā)生取代，并且可形成螺環(huán)。在另一個實施例中，任選地被取代的雜環(huán)基被一至四個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：鹵代、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、亞磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、脲基、胍基、羧基、羧基烷基、烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、羥基烷基氨基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(氰基)烷基、(甲酰氨基)烷基、巰基烷基、(雜環(huán)基)烷基、和(雜芳基)烷基。在一個實施例中，任選地被取代的雜環(huán)基被至少一個氨基、烷基氨基、或二烷基氨基基團(tuán)取代。本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“氨基取代的雜環(huán)”是指如上定義的任選地被取代的雜環(huán)基被至少一個氨基基團(tuán)取代。同樣地，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷基氨基取代的雜環(huán)”是指如上定義的任選地被取代的雜環(huán)基被至少一個烷基氨基基團(tuán)取代。在一個實施例中，氨基取代或烷基氨基取代的雜環(huán)基是氨基取代的或烷基氨基取代的哌啶。非限制性示例性任選地被取代的雜環(huán)基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“氨基”是指-nh2。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷基氨基”是指-nhr22，其中r22是c1-6烷基。在一個實施例中，r22是c1-4烷基。非限制性示例性烷基氨基基團(tuán)包括：-n(h)ch3和-n(h)ch2ch3。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“二烷基氨基”是指-nr23ar23b，其中r23a和r23b各自獨立地是c1-6烷基。在一個實施例中，r23a和r23b各自獨立地是c1-4烷基。非限制性示例性二烷基氨基基團(tuán)包括：-n(ch3)2和-n(ch3)ch2ch(ch3)2。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“羥基烷基氨基”是指-nhr24，其中r24是羥基烷基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“環(huán)烷基氨基”是指-nr25ar25b，其中r25a任選地被取代的環(huán)烷基并且r25b是氫或c1-4烷基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳烷基氨基”是指-nr26ar26b，其中r26a是芳烷基和r26b是氫或c1-4烷基。非限制性示例性芳烷基氨基基團(tuán)包括：-n(h)ch2ph、-n(h)chph2、和-n(ch3)ch2ph。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(環(huán)烷基)烷基氨基”是指-nr26cr26d，其中r26c是(環(huán)烷基)烷基并且r26d是氫或c1-4烷基。非限制性示例性(環(huán)烷基)烷基氨基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(雜環(huán)基)烷基氨基”是指-nr26er26f，其中r26e是(雜環(huán)基)烷基并且r26f是氫或c1-4烷基。非限制性示例性(雜環(huán)基)烷基氨基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(氨基)烷基”是指被氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。非限制性示例性(氨基)烷基基團(tuán)包括：ch2nh2、-c(ch3)nh2、c(nh2)(h)ch3、ch2ch2nh2、ch2c(nh2)(h)ch3、ch2ch2ch2nh2、ch2ch2ch2ch2nh2、和ch2c(ch3)2ch2nh2。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(烷基氨基)烷基”是指被烷基氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。非限制性示例性(烷基氨基)烷基基團(tuán)是-ch2ch2n(h)ch3。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(二烷基氨基)烷基”是指被二烷基氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。非限制性示例性(二烷基氨基)烷基基團(tuán)是-ch2ch2n(ch3)2。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(環(huán)烷基氨基)烷基”是指被環(huán)烷基氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。非限制性示例性(環(huán)烷基氨基)烷基基團(tuán)包括：-ch2n(h)環(huán)丙基、-ch2n(h)環(huán)丁基、和-ch2n(h)環(huán)己基。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“[(環(huán)烷基)烷基氨基]烷基”是指被(環(huán)烷基)烷基氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。非限制性示例性([(環(huán)烷基)烷基氨基]烷基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“[(雜環(huán)基)烷基氨基]烷基”是指被(雜環(huán)基)烷基氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。非限制性示例性([(雜環(huán)基)烷基氨基]烷基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(芳烷基氨基)烷基”是指被芳烷基氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。-非限制性示例性(芳烷基氨基)烷基基團(tuán)包括：-ch2ch2ch2n(h)ch2ph和-ch2ch2ch2n(h)ch2(4-cf3-ph)。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(氰基)烷基”是指被一個或多個氰基(例如-cn)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。非限制性示例性(氰基)烷基基團(tuán)包括：-ch2ch2cn、-ch2ch2ch2cn、和-ch2ch2ch2ch2cn。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(氨基)(羥基)烷基”是指被一個氨基、烷基氨基、或二烷基氨基基團(tuán)和一個羥基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-6烷基。在另一個實施例中，烷基是c1-4烷基。非限制性示例性(氨基)(羥基)烷基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(氨基)(芳基)烷基”是指被一個氨基、烷基氨基、或二烷基氨基基團(tuán)和一個任選地被取代的芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-6烷基。在一個實施例中，任選地被取代的芳基基團(tuán)是任選地被取代的苯基。非限制性示例性(氨基)(芳基)烷基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(環(huán)烷基)烷基”是指被一個任選地被取代的環(huán)烷基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-4烷基。在一個實施例中，環(huán)烷基是c3-6環(huán)烷基。在一個實施例中，任選地被取代的環(huán)烷基基團(tuán)被氨基或(氨基)烷基基團(tuán)取代。非限制性示例性(環(huán)烷基)烷基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(羥基)(芳基)烷基”是指被一個羥基基團(tuán)和一個任選地被取代的芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，烷基是c1-6烷基。在一個實施例中，任選地被取代的芳基基團(tuán)是任選地被取代的苯基。非限制性示例性(羥基)(芳基)烷基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“甲酰氨基”是指具有化學(xué)式c(＝o)nr26ar26b的基團(tuán)，其中r26a和r26b各自獨立地是氫、任選地被取代的烷基、任選地被取代的芳基、或任選地被取代的雜芳基、或r26a和r26b與它們所附接的氮一起形成3-至8-元雜環(huán)基基團(tuán)。在一個實施例中，r26a和r26b各自獨立地是氫或任選地被取代的烷基。非限制性示例性甲酰氨基基團(tuán)包括：-conh2、-con(h)ch3、con(ch3)2、和-con(h)ph。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(甲酰氨基)烷基”是指被甲酰氨基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。非限制性示例性(甲酰氨基)烷基基團(tuán)包括：ch2conh2、c(h)ch3conh2、和-ch2con(h)ch3。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“磺酰氨基”是指具有化學(xué)式so2nr27ar27b的基團(tuán)，其中r27a和r27b各自獨立地是氫、任選地被取代的烷基、或任選地被取代的芳基、或r27a和r27b與它們所附接的氮一起形成3-至8-元雜環(huán)基。非限制性示例性磺酰氨基基團(tuán)包括：-so2nh2、-so2n(h)ch3、和-so2n(h)ph。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷基羰基”是指被烷基基團(tuán)取代的羰基基團(tuán)，即，-c(＝o)-。非限制性示例性烷基羰基基團(tuán)是-coch3。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳基羰基”是指被任選地被取代的芳基取代的羰基基團(tuán)，即，-c(＝o)-。非限制性示例性芳基羰基基團(tuán)是-coph。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷基磺?；笔侵副蝗魏紊鲜鋈芜x地被取代的烷基基團(tuán)取代的磺酰基基團(tuán)，即，-so2-。非限制性示例性烷基磺酰基基團(tuán)是-so2ch3。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳基磺?；笔侵副蝗魏紊鲜鋈芜x地被取代的芳基基團(tuán)取代的磺?；鶊F(tuán)，即，-so2-。非限制性示例性芳基磺?；鶊F(tuán)是-so2ph。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“巰基烷基”是指被-sh基團(tuán)取代的任何上述烷基基團(tuán)。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“羧基”是指具有化學(xué)式-cooh的基團(tuán)。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“羧基烷基”是指被-cooh取代的任何上述烷基基團(tuán)。非限制性示例性羧基烷基基團(tuán)是ch2co2h。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷氧基羰基”是指被烷氧基基團(tuán)取代的羰基基團(tuán)，即，-c(＝o)-。在一個實施例中，該烷氧基基團(tuán)是c1-4烷氧基。非限制性示例性烷氧基羰基基團(tuán)是-co2me和-co2et。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一個、兩個或三個任選地被取代的芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，芳烷基是被一個任選地被取代的芳基取代的c1-4烷基。非限制性示例性芳烷基基團(tuán)包括：芐基、苯乙基、-chph2、-ch2(4-oh-ph)、和-ch(4-f-ph)2。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“脲基”是指具有化學(xué)式-nr30a-c(＝o)-nr30br30c的基團(tuán)，其中r30a是氫、烷基、或任選地被取代的芳基，并且r30b和r30c各自獨立地是氫、烷基、或任選地被取代的芳基、或r30b和r30c與它們所附接的氮一起形成4-至8-元雜環(huán)基。非限制性示例性脲基基團(tuán)包括：-nh-c(c＝o)-nh2和-nh-c(c＝o)-nhch3。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“胍基”是指具有化學(xué)式nr28a-c(＝nr29)-nr28br28c的基團(tuán)，其中r28a、r28b，和r28c各自獨立地是氫、烷基、或任選地被取代的芳基，并且r29是氫、烷基、氰基、烷基磺?；?、烷基羰基、甲酰氨基、或磺酰氨基。-非限制性示例性胍基基團(tuán)包括：-nh-c(c＝nh)-nh2、-nh-c(c＝ncn)-nh2、和-nh-c(c＝nh)-nhch3。出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(雜環(huán)基)烷基”是指被一個、兩個或三個任選地被取代的雜環(huán)基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，該(雜環(huán)基)烷基是被一個任選地被取代的雜環(huán)基基團(tuán)取代的c1-4烷基。該雜環(huán)基可以通過碳或氮原子與烷基基團(tuán)連接。非限制性示例性(雜環(huán)基)烷基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“(雜芳基)烷基”或“雜芳烷基”是指被一個、兩個或三個任選地被取代的雜芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。在一個實施例中，(雜芳基)烷基基團(tuán)是被一個任選地被取代的雜芳基基團(tuán)取代的c1-4烷基。非限制性示例性(雜芳基)烷基基團(tuán)包括：出于本披露的目的，本身或作為另一個基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷基羰基氨基”是指與氨基附接的烷基羰基。非限制性示例性烷基羰基氨基基團(tuán)是-nhcoch3。出于本披露的目的，術(shù)語“c1-4橋”指連接哌啶的兩個碳原子以形成氮雜雙環(huán)基的-ch2-、(ch2)2-、-(ch2)3-、或-(ch2)4-基團(tuán)。例如，在化學(xué)式i中，b的r3a和r4a可以一起形成6氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷、8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷，9氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷或10氮雜雙環(huán)[4.3.1]癸烷基。c1-4橋的每個亞甲基單元可以任選地被一個或兩個獨立地選自下組的取代基取代，該組由以下各項組成：c1-4烷基和鹵代。本披露包括被同位素標(biāo)記(即，放射性標(biāo)記)的本披露的化合物中的任一種，這是通過使一個或多個原子被具有不同原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代進(jìn)行的?？梢园诒九痘衔镏械耐凰貙嵗?、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，諸如分別為2h(或氘(d))、3h、11c、13c、14c、15n、18o、17o、31p、32p、35s、18f、和36cl，例如3h、11c、和14c。在一個實施例中，提供了一種組合物，其中在本披露的化合物內(nèi)的位置處的基本上全部的原子被具有不同原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子替代。在另一個實施例中，提供了一種組合物，其中在本披露的化合物內(nèi)的位置處的原子的一部分被替代，即本披露的化合物在具有不同原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子的位置處被富集。本披露的同位素-標(biāo)記的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。本披露的化合物可以包含一個或多個不對稱中心并且因此可以產(chǎn)生對映異構(gòu)體、非對映體和其他立體異構(gòu)形式。本披露旨在涵蓋所有這些可能形式，以及它們的外消旋和拆分形式及其混合物的使用。鑒于本披露，可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法分離各個對映異構(gòu)體。當(dāng)此處描述的這些化合物含有烯烴雙鍵或幾何不對稱的其他中心時，并且除非另外指明，否則意圖是它們包括e和z幾何異構(gòu)體兩者。所有互變異構(gòu)體也旨在被本披露涵蓋。如本文所用，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是單個分子的所有異構(gòu)體的通用術(shù)語，其僅在原子的空間取向上不同。它包括具有多于一個手性中心的化合物的對映異構(gòu)體和異構(gòu)體，這些手性中心彼此不成鏡像(非對映體)。術(shù)語“手性中心”或“不對稱碳原子”是指與四個不同基團(tuán)附接的碳原子。術(shù)語“對映異構(gòu)體”和“對映異構(gòu)體的”是指不能在其鏡像上疊加的分子，因此是光學(xué)活性的，其中對映異構(gòu)體在一個方向上旋轉(zhuǎn)偏振光平面，并且其鏡像化合物在相反的方向上旋轉(zhuǎn)偏振光平面。術(shù)語“外消旋”是指等份的對映異構(gòu)體的混合物，該混合物是無光學(xué)活性的。在一個實施例中，本披露的化合物是外消旋的。術(shù)語“絕對構(gòu)型”是指手性分子實體(或基團(tuán))的原子及其立體化學(xué)描述的空間排列(例如r或s)。本說明書中使用的立體化學(xué)術(shù)語和約定意在與純粹與應(yīng)用化學(xué)(pure&appl.chem.)68：2193(1996)一致，除非另有說明。術(shù)語“對映異構(gòu)體過量”或“ee”是指一種對映異構(gòu)體與另一種相比存在的量的量度。對于r和s對映異構(gòu)體的混合物，對映異構(gòu)體過量百分比被定義為│r-s│*100，其中r和s各自是混合物中對映異構(gòu)體的摩爾或重量分?jǐn)?shù)，使得r+s＝1。通過了解手性物質(zhì)的旋光度，對映異構(gòu)體過量百分比被定義為([α]obs/[α]max)*100，其中[α]obs是對映異構(gòu)體混合物的旋光度，并且[α]max是純對映異構(gòu)體的旋光度。使用各種分析技術(shù)(包括nmr光譜，手性柱色譜或光學(xué)偏振法)可以確定對映異構(gòu)體過量。術(shù)語“對映異構(gòu)體純”或“對映體純”是指手性物質(zhì)的樣品，其所有分子(在檢測限內(nèi))具有相同的手性。在一個實施例中，本披露的化合物是對映異構(gòu)體純的。術(shù)語“對映異構(gòu)體富集的”或“對映體富集的”是指對映異構(gòu)體比大于50:50的手性物質(zhì)樣品。在一個實施例中，本披露的化合物是對映異構(gòu)體富集的，例如，對映異構(gòu)體比為約60:40或更高、約70:30或更高、約80:20或更高、約90:10或更高、約95:5或更高、約98:2或更高、或約99:1或更高。對映異構(gòu)體富集的化合物可以是對映異構(gòu)體純的。術(shù)語“一個/一種”(a和an)是指一個/一種或多個/多種。如本文所使用的術(shù)語“約”包括所列數(shù)值±10％。因此，“約10”表示9到11。本披露包括本披露的化合物的鹽的制備和使用，包括無毒的藥學(xué)上可接受的鹽。藥學(xué)上可接受的加成鹽的實例包括無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽和堿式鹽。藥學(xué)上可接受的鹽包括但不限于金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿土金屬如鈣鹽、鎂鹽等；有機(jī)胺鹽如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、n,n’-二芐基乙二胺鹽等；無機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等；有機(jī)酸鹽如檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽等；磺酸鹽如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等；和氨基酸鹽如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指在目標(biāo)患者(例如，哺乳動物，例如，人)中生理上耐受的本披露的化合物。酸加成鹽可以通過將本披露的具體化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的無毒酸(如鹽酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等)的溶液混合來形成。堿性鹽可以通過將本披露的化合物的溶液與藥學(xué)上可接受的無毒堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化膽堿、碳酸鈉等)的溶液混合來形成。本披露包括本披露的化合物的溶劑化物的制備和使用。溶劑化物通常不會顯著改變化合物的生理活性或毒性，因此可用作藥理學(xué)等同物。本文所用的術(shù)語“溶劑化物”是本披露化合物與溶劑分子的組合、物理締合和/或溶劑化，例如像二溶劑化物、單溶劑化物或半溶劑化物，其中溶劑分子與本披露的化合物的比分別為約2:1，約1:1或約1:2。這種物理締合涉及不同程度的離子鍵結(jié)合和共價鍵結(jié)合，包括氫鍵結(jié)合。在某些情況下，該溶劑化物可以分離，例如，當(dāng)一種或多種溶劑分子被摻在晶態(tài)固體的晶格里時。因此，“溶劑化物”涵蓋溶液相以及可分離的溶劑化物兩者。本披露的化合物可以作為與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、甲醇、乙醇等的溶劑化形式存在，并且本披露旨在包括本披露化合物的溶劑化和非溶劑化形式兩者。溶劑化物的一種類型是水合物。“水合物”涉及溶劑分子是水的特定的溶劑化物亞組。溶劑化物通?？捎米魉幚韺W(xué)等同物。溶劑化物的制備是本領(lǐng)域已知的。參見，例如，m.caira(凱拉)等人，j.pharmaceut.sci.(藥用鹽科學(xué)雜志)93(3)：601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和水制備氟康唑的溶劑化物。溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的類似制備由e.c.vantonder(范托尼)等人，aapspharm.sci.tech.(aaps藥物科學(xué)技術(shù)雜志)，5(1)：第12(2004)號和a.l.bingham(賓漢姆)等人，chem.commun(化學(xué)通訊)603-604(2001)描述。制備溶劑化物的典型的非限制性方法將涉及將本披露的化合物在高于20℃至約25℃的溫度下在所需溶劑(有機(jī)、水或其混合物)中溶解，然后以足以形成晶體的速率冷卻溶液，并通過已知方法(例如過濾)分離晶體?？梢允褂弥T如紅外光譜的分析技術(shù)來確認(rèn)溶劑以溶劑化物的晶體形式的存在。由于本披露的化合物是smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)的抑制劑，可以通過使用這些化合物來治療由smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)介導(dǎo)的許多疾病、病癥或紊亂。因此，本披露總體上針對用于在患有紊亂或處于患紊亂風(fēng)險的動物中治療疾病、病癥或紊亂的方法，該疾病、病癥或紊亂對smyd蛋白(如smyd3和smyd2)的抑制具有響應(yīng)，該方法包括向該動物給予有效量的本披露的一種或多種化合物。本披露進(jìn)一步涉及在對其有需要的動物中抑制smyd蛋白的方法，所述方法包括向所述動物給予治療有效量的至少一種本披露的化合物。本披露進(jìn)一步涉及在對其有需要的動物中抑制smyd3的方法，所述方法包括向所述動物給予治療有效量的至少一種本披露的化合物。本披露進(jìn)一步涉及在對其有需要的動物中抑制smyd2的方法，所述方法包括向所述動物給予治療有效量的至少一種本披露的化合物。如本文所用，術(shù)語“治療”(treat、treating或treatment)等是指消除、減少、或改善一種疾病或病癥、和/或與其相關(guān)的癥狀。雖然未排除，治療一種疾病或病癥不要求將該疾病、病癥或與其相關(guān)的癥狀完全消除。如在此使用的，術(shù)語“治療”(treat、treating或treatment)等可以包括“預(yù)防性治療”，“預(yù)防性治療”是指在一個不具有疾病或病癥的但處于重新發(fā)展疾病或病癥或該疾病或病癥的復(fù)發(fā)風(fēng)險中的或者易于重新發(fā)展疾病或病癥或該疾病或病癥復(fù)發(fā)的受試者中，降低重新發(fā)展一種疾病或病癥或者先前控制的疾病或病癥的復(fù)發(fā)的可能性。術(shù)語“治療”(treat)和同義詞考慮向需要這種治療的個體給予治療有效量的本披露的化合物。在本披露的意義之內(nèi)，“治療”還包括復(fù)發(fā)預(yù)防或階段預(yù)防，以及急性或慢性體征、癥狀和/或機(jī)能障礙的治療。例如，治療可以根據(jù)癥狀定向，從而抑制癥狀。它可以經(jīng)過短的時期實現(xiàn)，被定向為經(jīng)過中等期限，或例如在維持療法的背景下可以是長期治療。本文所用的術(shù)語“治療有效量”或“有效劑量”是指當(dāng)通過本披露的方法給予時足以將用于治療感興趣的病癥或疾病的一種或多種活性成分有效地遞送至對其有需要的個體的一種或多種活性成分的量。在癌癥或其他增殖紊亂的情況下，藥劑的治療有效量可以減少(即，在一定程度減慢并優(yōu)選停止)不期望的細(xì)胞增殖；減少癌細(xì)胞數(shù)量；減少腫瘤大?。灰种?即在一定程度減慢并優(yōu)選停止)癌細(xì)胞浸潤到周圍器官中；抑制(即在一定程度減慢并優(yōu)選停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；在一定程度上抑制腫瘤生長；調(diào)節(jié)靶細(xì)胞中的蛋白質(zhì)甲基化；和/或在一定程度上緩解與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀。給予的化合物或組合物在一定程度上預(yù)防現(xiàn)存的癌細(xì)胞的生長和/或殺死現(xiàn)存的癌細(xì)胞，它可以是細(xì)胞抑制性的和/或細(xì)胞毒性的。術(shù)語“容器”是指任何適合于儲存、運輸、分配和/或處理藥品的容器和封閉件。術(shù)語“說明書(insert)”表示伴隨藥物產(chǎn)品的信息，該信息提供如何給予該產(chǎn)品的說明連同允許醫(yī)師、藥劑師、和患者做出關(guān)于該產(chǎn)品的使用方面的知情決定所需要的安全性和有效性數(shù)據(jù)。包裝說明書通常被認(rèn)為是對于藥物產(chǎn)品的“標(biāo)簽”。術(shù)語“疾病”或“病癥”或“紊亂”表示紊亂和/或異常，這些紊亂和/或異常一般說來被認(rèn)為是正處于病理狀態(tài)或功能，并且可以將它們自己表現(xiàn)為特定體征、癥狀、和/或機(jī)能障礙的形式。如下所述，本披露的化合物抑制smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)，并且可以用于治療其中smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)的抑制提供了益處的疾病和病癥，諸如增生性疾病。在一些實施例中，本披露的化合物可用于治療“smyd蛋白介導(dǎo)的紊亂”(例如，smyd3介導(dǎo)的紊亂或smyd2-介導(dǎo)的紊亂)。smyd蛋白介導(dǎo)的紊亂是已知smyd蛋白在其中發(fā)揮作用的任何病理狀態(tài)。在一些實施例中，smyd介導(dǎo)的紊亂是增生性紊亂。在一些實施例中，抑制smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)是smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)的一種或多種活性的活性抑制。在一些實施例中，smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)的活性是smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)將甲基轉(zhuǎn)移到靶蛋白(例如組蛋白)的能力。應(yīng)當(dāng)理解，一種或多種smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)的活性可以在體外或體內(nèi)被抑制。一個或多個smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)的活性抑制的示例性水平包括至少10％的抑制、至少20％的抑制、至少30％的抑制、至少40％的抑制、至少50％的抑制、至少60％的抑制、至少70％的抑制、至少80％的抑制、至少90％的抑制和多達(dá)100％的抑制。賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶(kmt)的smyd(set和mynd結(jié)構(gòu)域)家族在各種細(xì)胞過程中起關(guān)鍵作用，包括基因表達(dá)調(diào)控和dna損傷反應(yīng)。人smyd蛋白家族由smyd1、smyd2、smyd3、smyd4和smyd5組成。smyd1、smyd2和smyd3具有高度的序列同源性，除smyd5外，人smyd蛋白擁有至少一個c末端四肽重復(fù)(tpr)結(jié)構(gòu)域。(參見例如abu-farha(阿布法拉)等人，分子細(xì)胞生物學(xué)(molcellbiol.)(2011)3(5)301-308)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)smyd蛋白與各種癌癥有關(guān)(參見例如，hamamoto(濱本)等人，自然細(xì)胞生物學(xué)(natcell.biol.)2004，6：731-740)，胡等人，癌癥研究(cancerresearch)2009，4067-4072和komatsu(小松)等人，致癌作用(carcinogenesis)2009，301139-1146。)smyd3是在許多不同癌癥中發(fā)現(xiàn)以高水平表達(dá)的蛋白質(zhì)甲基轉(zhuǎn)移酶(hamamoto(濱本)，r，等人，自然細(xì)胞生物學(xué)(natcell.biol.)，6(8)：731-40(2004))。smyd3可能在調(diào)控對乳腺癌、肝癌、前列腺癌和肺癌細(xì)胞系存活至關(guān)重要的基因轉(zhuǎn)錄和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起作用(hamamoto(濱本)，r，等人，自然細(xì)胞生物學(xué)(natcell.biol.)，6(8)：731-40(2004)；hamamoto(濱本)，r，等人，自然細(xì)胞生物學(xué)(natcell.biol.)癌癥科學(xué)(cancersci)，97(20)：113-8(2006)；vanaller,g.s(范艾爾，g.s.)，等人，表觀遺傳學(xué)(epigenetics)，7(4)：340-3(2012)；liu,c.(liu,c.(劉，c))，等人，國家癌癥研究所雜志(j.natl.cancerinst.)，105(22)：1719-28(2013)；mazur,p.k.(馬祖爾，p.k)，等人，自然，510(7504)：283-7(2014))。smyd3的遺傳敲低導(dǎo)致各種癌細(xì)胞系的增殖減少(hamamoto,r(濱本，r)，等人，自然細(xì)胞生物學(xué)(natcell.biol.)，6(8)：731-40(2004)；hamamoto,r(濱本，r)，等人，自然細(xì)胞生物學(xué)(natcell.biol.)癌癥科學(xué)(cancersci)，97(2)：113-8(2006)；vanaller,g.s(范艾爾，g.s.)，表觀遺傳學(xué)，7(4)：340-3(2012)；liu,c.(劉，c)，等人，國家癌癥研究所雜志(j.natl.cancerinst.)，105(22)：1719-28(2013)；mazur,p.k.(馬祖爾，p.k)，等人，自然，510(7504)：283-7(2014))。使用基于rnai的技術(shù)的幾項研究表明，smyd3在肝細(xì)胞癌細(xì)胞系中的消融大大降低了細(xì)胞活力，并且其促存活作用取決于其催化活性(hamamoto,r(濱本，r)，等人，自然細(xì)胞生物學(xué)(natcell.biol.)，6(8)：731-40(2004)；vanaller,g.s(范艾爾，g.s.)，表觀遺傳學(xué)，7(4)：340-3(2012))。此外，smyd3也被證明是由癌基因(小鼠模型中胰腺和肺腺癌的kras)功能突變的增強(qiáng)導(dǎo)致的轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵介質(zhì)。kras對smyd3的依賴性也被證明取決于其催化活性(mazur,p.k.(馬祖爾，p.k)，等人，自然，510(7504)：283-7(2014))。smyd3功能也涉及結(jié)腸直腸癌，且smyd3的rnai介導(dǎo)的敲低已被證明損害結(jié)腸直腸細(xì)胞增殖。(peserico(佩西里科)等人，細(xì)胞生理學(xué)雜志(cell.physiol.)2015年2月28日，doi：10.1002/jcp.24975.[電子版先于印刷版]。此外，smyd3功能也被證明在免疫學(xué)和發(fā)育中發(fā)揮作用。例如，dealmeida(de阿爾梅達(dá))報道，smyd3在產(chǎn)生誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)性t細(xì)胞(itreg)細(xì)胞中起作用。在呼吸道合胞病毒(rsv)感染的小鼠模型(itreg細(xì)胞在調(diào)節(jié)肺發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用的模型)中，smyd3-/-小鼠表現(xiàn)出與增強(qiáng)的促炎反應(yīng)相關(guān)的rsv誘導(dǎo)的疾病的惡化和肺內(nèi)的惡化病理(dealmeida(de阿爾梅達(dá))等人，粘膜免疫學(xué)(mucosalimmunol)2015年2月11日，doi：10.1038/mi.2015.4.[電子版先于印刷版]。另外，關(guān)于發(fā)育，proserpio(塞爾皮奧)等人已經(jīng)顯示了smyd3在調(diào)節(jié)骨骼肌萎縮中的重要性(proserpio(塞爾皮奧)等人基因與發(fā)育(genesdev.)2013年6月1日；27(11)：1299-312)，而fujii(藤飯)等人已經(jīng)闡明了smyd3在心臟和骨骼肌發(fā)育中的作用(fujii(藤飯)等人，公共科學(xué)圖書館期刊(plosone)2011；6(8)：e23491)。首先將smyd2(含set和mynd結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)2)表征為如下蛋白質(zhì)，其是含有set結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)的亞族的成員，所述蛋白質(zhì)催化甲基向底物蛋白質(zhì)的位點特異性轉(zhuǎn)移。smyd2最先被證明具有對在組蛋白h3(h3k36)上賴氨酸36的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，但隨后已被證明具有組蛋白和非組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶活性兩者。smyd2已涉及多種癌癥的發(fā)病機(jī)制。與乳房、子宮頸、結(jié)腸、腎臟、肝臟、頭頸部、皮膚、胰腺、卵巢、食道和前列腺的腫瘤中匹配的正常樣品相比，已經(jīng)顯示過度表達(dá)，以及血液惡性腫瘤(例如，aml、b-all和t-all、cll和mcl，表明了smyd2在這些癌癥的生物學(xué)中的作用。更具體地說，使用smyd2的遺傳敲低進(jìn)行的研究已經(jīng)證實了在食管鱗狀細(xì)胞癌(escc)、膀胱癌和子宮頸癌細(xì)胞系中的抗增生性作用。(參見例如，小松等人，致癌作用(carcinogenesis)2009，30，1139，和cho(喬)等人，瘤變2012年6月；14(6)：476-86)。此外，smyd2的高表達(dá)已被證明是escc和兒科all兩者中的不良預(yù)后因素。(參見例如，小松等人，英國癌癥雜志(brjcancer)2015年1月20日；112(2)：357-64，和sakamoto(坂本)等人，白血病研究(leukres.)2014年4月；38(4)：496-502)。最近，nguyen(阮)等人已經(jīng)表明，smyd2(lly-507)的小分子抑制劑以劑量依賴的方式抑制幾種食道癌、肝癌和乳腺癌細(xì)胞系的增殖。(nguyen(阮)等人，生物化學(xué)雜志(jbiol.chem.)2015年3月30日.pii:jbc.m114.626861.[電子版先于印刷版]。smyd2也涉及免疫學(xué)。例如，xu(徐)等人已經(jīng)表明，smyd2是抑制白細(xì)胞介素-6和tnf-α產(chǎn)生的巨噬細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子。(xu(徐)等人生物化學(xué)雜志(jbiol.chem.)2015年2月27日；290(9)：5414-23)。在一方面中，本披露提供了一種治療患者的癌癥的方法，該方法包括給予治療有效量的本披露的化合物。雖然不限于特定機(jī)制，但在一些實施方案中，本披露的化合物可以通過抑制smyd蛋白(例如smyd3和smyd2)來治療癌癥?？芍委煱┌Y的實例包括但不限于，腎上腺癌、腺泡細(xì)胞癌、聽神經(jīng)瘤、肢端雀斑樣黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸粒細(xì)胞白血病、急性紅細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性巨核細(xì)胞白血病、急性單核細(xì)胞白血病、急性早幼粒細(xì)胞白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、腺瘤樣牙源性腫瘤、腺鱗癌、脂肪組織腫瘤、腎上腺皮質(zhì)癌、成人t細(xì)胞白血病/淋巴瘤、侵襲性nk細(xì)胞白血病、艾滋病相關(guān)淋巴瘤、肺泡橫紋肌肉瘤、肺泡軟組織肉瘤、成釉細(xì)胞纖維瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、間變性甲狀腺癌、血管免疫母細(xì)胞性t細(xì)胞淋巴瘤、血管平滑肌脂肪瘤、血管肉瘤、星形細(xì)胞瘤、非典型畸胎瘤樣橫紋肌樣瘤、b細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病、b細(xì)胞幼淋巴細(xì)胞白血病、b細(xì)胞淋巴瘤、基底細(xì)胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細(xì)胞瘤、骨癌、布倫納瘤、棕色腫瘤、伯基特氏淋巴瘤、乳腺癌、腦癌、癌、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、牙骨質(zhì)瘤、髓系肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡(luò)叢乳頭狀瘤、腎透明細(xì)胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、子宮頸癌、結(jié)腸直腸癌、德戈斯病、促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤、彌漫性大b細(xì)胞淋巴瘤、胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤、無性細(xì)胞瘤、胚胎癌、內(nèi)分泌腺腫瘤、內(nèi)胚層竇腫瘤、腸病相關(guān)t細(xì)胞淋巴瘤、食道癌、寄生胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經(jīng)節(jié)瘤、胃腸癌、生殖細(xì)胞瘤、妊娠絨毛膜癌、巨細(xì)胞成纖維細(xì)胞瘤、骨巨細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膠質(zhì)瘤、胰高血糖素瘤、性腺母細(xì)胞瘤、顆粒細(xì)胞瘤、兩性母細(xì)胞瘤、膽囊癌、胃部癌、毛細(xì)胞白血病、血管母細(xì)胞瘤、頭頸癌、血管外皮細(xì)胞瘤、血液惡性腫瘤、肝母細(xì)胞瘤、肝脾t細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、侵襲性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性雀斑樣痣、致死性中線癌、白血病、萊迪希細(xì)胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病、肝癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、malt淋巴瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤周圍神經(jīng)鞘瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤蠑螈瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、邊緣區(qū)b細(xì)胞淋巴瘤、肥大細(xì)胞白血病、縱隔生殖細(xì)胞腫瘤、乳腺髓樣癌、甲狀腺髓樣癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、默克爾細(xì)胞癌、間皮瘤、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、中胚葉混合瘤、粘液性腫瘤、多胚瘤、肌肉組織腫瘤、蕈樣真菌病、粘液性脂肉瘤、粘液瘤、粘液性肉瘤、鼻咽癌、神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤、神經(jīng)瘤、結(jié)節(jié)性黑素瘤、眼癌、少突星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤、嗜酸細(xì)胞瘤、視神經(jīng)鞘膜腦膜瘤、視神經(jīng)腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上溝瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經(jīng)節(jié)瘤、松果體母細(xì)胞瘤、松細(xì)胞瘤、垂體細(xì)胞瘤、垂體腺瘤、垂體腫瘤、漿細(xì)胞瘤、多胚瘤、前體t淋巴細(xì)胞淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、原發(fā)性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假粘液瘤、腎細(xì)胞癌、腎髓樣癌、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、里氏轉(zhuǎn)移(richter'stransformation)、直腸癌、肉瘤、神經(jīng)鞘瘤、精原細(xì)胞瘤、支持細(xì)胞瘤、性索-性腺間質(zhì)瘤、印戒細(xì)胞癌、皮膚癌、小圓藍(lán)細(xì)胞瘤、小細(xì)胞癌、軟組織肉瘤、生長抑素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌、滑膜肉瘤、西扎氏病(sezary'sdisease)、小腸癌、鱗狀細(xì)胞癌、胃癌、t細(xì)胞淋巴瘤、睪丸癌、泡膜細(xì)胞瘤、甲狀腺癌、移行細(xì)胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宮癌、疣狀癌、視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、外陰癌、陰道癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、沃辛瘤(warthin'stumor)和威爾姆斯氏腫瘤(wilms'tumor)。在另一個實施例中，癌癥是乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、頭頸癌、皮膚癌、胰腺癌、卵巢癌、食道癌或前列腺癌。在另一個實施例中，癌癥是血液惡性腫瘤，如急性骨髓性白血病(aml)、b和t型急性淋巴細(xì)胞白血病(all)、慢性淋巴細(xì)胞白血病(cll)或套細(xì)胞淋巴瘤(mcl)。在另一個實施例中，癌癥是食管鱗狀細(xì)胞癌(escc)、膀胱癌或子宮頸癌。在另一個實施例中，癌癥是白血病，例如選自急性單核細(xì)胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細(xì)胞白血病和混合型白血病(mll)的白血病。在另一個實施例中，癌癥是nut中線癌。在另一個實施例中，癌癥是多胚瘤。在另一個實施例中，癌癥是肺癌，如小細(xì)胞肺癌(sclc)。在另一個實施例中，癌癥是神經(jīng)母細(xì)胞瘤。在另一個實施例中，癌癥是伯基特氏淋巴瘤。在另一個實施例中，癌癥是子宮頸癌。在另一個實施例中，癌癥是食道癌。在另一個實施例中，癌癥是卵巢癌。在另一個實施例中，癌癥是結(jié)腸直腸癌。在另一個實施例中，癌癥是前列腺癌。在另一個實施例中，癌癥是乳腺癌。在另一個實施例中，本披露提供了通過將治療有效量的本披露的化合物給予至需要這樣的治療的受試者的方式來調(diào)節(jié)上述癌癥中的蛋白質(zhì)甲基化、基因表達(dá)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化和/或凋亡的治療方法。本披露的化合物可以以原料化學(xué)品(不存在任何其他成分)的形式給予至哺乳動物。本披露的化合物還可以作為包含化合物(與合適的藥學(xué)上可接受的載體組合)的藥物組合物的一部分給予至哺乳動物。這樣的載體可以選自藥學(xué)上可接受的賦形劑和助劑。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”或“藥學(xué)上可接受的運載體”包括任何標(biāo)準(zhǔn)藥物載體、溶劑、表面活性劑或運載體。適合的藥學(xué)上可接受的運載體包括水性運載體和非水性運載體。標(biāo)準(zhǔn)藥物載體及其配制品描述于“雷明頓氏藥物科學(xué)(remington’spharmaceuticalsciences)”，麥克出版公司(mackpublishingco.)，伊斯頓(easton)，賓夕法尼亞州(pa)，19thed.1995中。本披露范圍內(nèi)的藥物組合物包括其中本披露的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體組合的所有組合物。在一個實施例中，本披露的化合物以有效實現(xiàn)其預(yù)期治療目的的量存在于組合物中。雖然個體需求可能變化，但每種化合物的有效量的最佳范圍的確定在本領(lǐng)域的技術(shù)范圍內(nèi)。典型地，本披露的化合物可以以從約0.0025至約1500mg/kg哺乳動物體重或其相同當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的劑量每天口服給予至哺乳動物，例如人，以治療特定的疾病。給予至哺乳動物的本披露化合物的有用口服劑量為從約0.0025至約50mg/kg哺乳動物體重，或其相同當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。對于肌肉內(nèi)注射，劑量通常約為口服劑量的一半。單位口服劑量可以包含從約0.01mg至約1g的本披露的化合物，例如約0.01mg至約500mg，約0.01mg至約250mg，約0.01mg至約100mg，0.01mg至約50mg，例如約0.1mg至約10mg的化合物。單位劑量可以每天一次或多次給予，例如作為一種或多種片劑或膠囊，各自含有從約0.01mg至約1g的化合物，或其相同當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。本披露的藥物組合物可以給予至可能體驗本披露的化合物的有益作用的任何患者。這些患者中最重要的是哺乳動物，例如人類和伴侶動物，盡管本披露并不限于此。在一個實施例中，該患者是人類。本公披露的藥物組合物可以通過實現(xiàn)其預(yù)期目的的任何方式給予。例如，可以通過口服、腸胃外、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、鼻內(nèi)、經(jīng)粘膜、直腸、陰道內(nèi)或口腔途徑或通過吸入給予。給予的劑量和給予途徑將根據(jù)特定受試者的情況而變化，并且考慮了受治療者的年齡、性別、健康和體重、待治療的病情或紊亂、同時治療的種類(如果有的話)、治療頻率以及所需效果的性質(zhì)。在一個實施例中，本披露的藥物組合物可以口服給予。在另一個實施例中，本披露的藥物組合物可以口服給予并配制成片劑、糖衣丸、膠囊或口服液體制劑。在一個實施例中，口服配制品包含含有本披露的化合物的擠出多顆粒?？商娲?，本披露的藥物組合物可以經(jīng)直腸給予，并配制成栓劑?？商娲?，本披露的藥物組合物可以通過注射給予?？商娲?，本披露的藥物組合物可以經(jīng)皮給予?？商娲?，本披露的藥物組合物可以通過吸入或通過鼻內(nèi)或經(jīng)粘膜給予給予?？商娲?，本披露的藥物組合物可以通過陰道內(nèi)途徑給予。本披露的藥物組合物可以含有按重量計從約0.01％至99％、例如按重量計從約0.25％至75％的本披露的化合物，例如按重量計約1％、約5％、約10％、約15％、約20％、約25％、約30％、約35％、約40％、約45％、約50％、約55％、約60％、約65％、約70％、或約75％的本披露的化合物。考慮到當(dāng)前披露，本披露的藥物組合物以本身已知的方式制造，例如通過常規(guī)的混合、制粒、制糖衣、溶解、擠出、或凍干方法。因此，口服用的藥物組合物可通過以下方法而獲得，將這些活性化合物與固體賦形劑相組合(可任選地將所得的混合物磨碎)，并加工顆?；旌衔?如果希望或需要的話，可在添加適宜的助劑之后)，從而獲得片劑或糖衣丸芯。適合的賦形劑包括諸如糖類(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纖維素制劑、磷酸鈣(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)的填料，以及粘合劑如淀粉糊(例如使用玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉或馬鈴薯淀粉)、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可添加一種或多種崩解劑，例如上述淀粉以及還有羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。輔助劑通常是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其鹽(例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)和聚乙二醇。糖衣丸芯提供有耐胃液的合適的涂層。出于這個目的，可以使用濃縮的糖溶液，這些糖溶液可以任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液，以及多種適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了生產(chǎn)耐胃液的涂層，可以使用適合的纖維素制劑如鄰苯二甲酸乙酰纖維素或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的溶液?？蓪⑷玖匣蛑珓┨砑又疗瑒┗蛱且峦柰繉又?，例如，用于鑒別或表征活性化合物劑量的組合。可口服使用的其他藥物制劑的實例包括由明膠制成的插接式膠囊(push-fitcapsule)或由明膠與一種增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的密封式軟膠囊。插接式膠囊可含有處于顆粒形式(其可以與填充劑(如乳糖)、粘合劑(如淀粉)、和/或潤滑劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)以及任選地與穩(wěn)定劑相混合)，或處于擠壓多顆粒形式的化合物。在軟膠囊中，活性化合物優(yōu)選地溶解或懸浮于合適的液體中，例如脂肪油、液體石蠟中。此外，還可添加穩(wěn)定劑。能用于直腸給予的藥物制劑包括例如栓劑，其由一種或多種活性化合物與栓劑基質(zhì)的組合組成。適合的栓劑基質(zhì)包括天然和合成的甘油三酸酯，以及鏈烷烴等。還可以使用由活性化合物與基礎(chǔ)材料(例如像液體甘油三酯、聚乙二醇或鏈烷烴)的組合組成的明膠直腸膠囊。用于腸胃外給予的適合配制品包括呈水溶性形式(例如水溶性鹽、堿性溶液或酸性溶液)的活性化合物的水性溶液?？商娲?，可以將活性化合物的懸浮液制備為油性懸浮液。適合的親脂性溶劑或諸如懸浮液的運載體可包括脂肪油(例如芝麻油)、合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯)、甘油三酯或聚乙二醇如聚乙二醇400(peg-400)。水性懸浮液可以含有一種或多種個使該懸浮液的粘度增加的物質(zhì)，包括例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或右旋糖酐。該懸浮液還可以任選地含有穩(wěn)定劑。在另一個實施例中，本披露提供了包含本披露的化合物(或包含本披露的化合物的組合物)的試劑盒，這些試劑盒以促進(jìn)其用于實施本披露的方法的方式包裝。在一個實施例中，試劑盒包括包裝在諸如密封瓶或密封管的容器中的本披露的化合物(或包含本披露的化合物的組合物)，該試劑盒具有附著到該容器上或包含在該試劑盒中的標(biāo)簽，該標(biāo)簽描述該化合物或組合物用以實施本披露的方法的用途。在一個實施例中，化合物或組合物以單位劑型包裝。試劑盒還可以包括適合于根據(jù)預(yù)期給予途徑給予組合物的裝置?；衔锏耐ㄓ煤铣设b于本披露，或通過以下通用方案中所示的說明性方法，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備本披露的化合物。在通用方案中，化學(xué)式a-d的r1、r2a、r3b、r3b、r4a、r5a、和z是如關(guān)于化學(xué)式i所定義的，除非另有說明。在任何通用方案中，合適的保護(hù)可以用于合成中，例如當(dāng)z是(氨基)烷基或可能需要保護(hù)的任何其他基團(tuán)時，或當(dāng)r8是氨基、(氨基)烷基或可能需要保護(hù)的任何其他基團(tuán)時。(參見，wutsp.g.m.和t.w.greene，“格林氏有機(jī)合成中的保護(hù)基”，第4版，約翰威利父子公司(j.wiley&sons)，紐約，2007)。通用方案1通過在合適的堿例如tea或dipea的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷、乙腈或dmf中，與合適的磺酰氯(z-so2cl)偶聯(lián)，將化合物a轉(zhuǎn)化為化合物b(即，具有化學(xué)式i的化合物，其中r2b、r3b、r4b、r5b、和r6各自為氫，x為-s(＝o)2-)。通用方案2通過在合適的堿例如tea或dipea的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷、乙腈或dmf中，與合適的酰氯(z-cocl)偶聯(lián)，或通過在合適的偶聯(lián)劑如hatu和合適的堿如tea或dipea存在下，與合適的羧酸(z-co2h)偶聯(lián)，將化合物a轉(zhuǎn)化為化合物c(即，具有化學(xué)式i的化合物，其中r2b、r3b、r4b、r5b、和r6各自為氫，并且x為-c(＝o)-)。通用方案3通過在合適的偶聯(lián)劑如hatu和合適的堿如tea或dipea的存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷、乙腈或dmf中，與合適的羧酸(z-c(h)r8-co2h)偶聯(lián)，將化合物a轉(zhuǎn)化為化合物d(即，具有化學(xué)式i的化合物，其中r2b、r3b、r4b、r5b、和r6各自為氫，并且x為-c(＝o)c(r8)(h)-)。實例通用合成方法制備和表征表1-3的化合物的通用方法和實驗程序在上述通用方案和下列實例中闡述。在任何需要的地方，使用常規(guī)熱板裝置或加熱套或微波輻射設(shè)備加熱反應(yīng)。在開放或封閉管中在大氣壓或升高的壓力下在有或無攪拌下進(jìn)行反應(yīng)。使用下面描述的儀器和方法，使用常規(guī)技術(shù)(如tlc、hplc、uplc或lcms)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。使用如在此處提供的具體實例中所描述的常規(guī)方法淬滅反應(yīng)和分離粗化合物。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器或離心蒸發(fā)器，在大氣壓或減壓下在有或無加熱下除去溶劑。必要時，使用正相或反相hplc或快速柱或prep-tlc板，使用多種傳統(tǒng)方法(包括但不限于制備型色譜法)在酸性、中性或堿性條件下進(jìn)行化合物純化。使用標(biāo)準(zhǔn)hplc和/或uplc和/或ms分光計和/或lcms和/或gc設(shè)備進(jìn)行化合物純度和質(zhì)量確認(rèn)(即，包括但不限于以下儀器：具有與zq檢測器和esi源相連的2996pda檢測器的沃特斯(waters)alliance2695；島津(shimadzu)ldms-2020；具有與sq檢測器和esi源相連的pda檢測器的沃特斯acquityh型；具有pda檢測器的安捷倫1100系列；具有2998pda檢測器的沃特斯alliance2695；具有esi源的absciexapi2000；安捷倫7890gc)。將示例性化合物溶解在meoh或mecn中至約1mg/ml的濃度，并使用下表中提供的方法將0.5-10μl注入適當(dāng)?shù)膌cms系統(tǒng)進(jìn)行分析。在每種情況下，流速為1ml/min。lcms數(shù)據(jù)顯示在表1a、2a和3a中。使用標(biāo)準(zhǔn)300或400mhznmr光譜儀進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)確認(rèn)，必要時，進(jìn)行noe。在此使用以下縮寫：縮寫含義acn乙腈atm.大氣壓dcm二氯甲烷dhp二氫吡喃dibal二異丁基氫化鋁diea二異丙基乙胺dmf二甲基甲酰胺dmf-dma二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛dmso二甲亞砜dppf1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵ea乙酸乙酯esi電噴射離子化etoh乙醇fa甲酸gc氣相色譜法h小時hex己烷hmds六甲基二硅氮烷hplc高效液相色譜法ipa異丙醇lcms液相色譜/質(zhì)譜法meoh甲醇min分鐘nbsn-溴代琥珀酰亞胺ncsn-氯代琥珀酰亞胺nisn-碘代琥珀酰亞胺nmr核磁共振noe核歐沃豪斯(overhauser)效應(yīng)prep.制備型ptsa對甲苯磺酸rf阻滯因數(shù)rt室溫rt保留時間sat.飽和的sgc硅膠色譜法tbaf四丁基氟化銨tea三乙胺tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃tlc薄層色譜法uplc超高效液相色譜法實例15-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酸的合成步驟1：乙基4-環(huán)丙基-2,4-二氧代丁酸酯的合成在用氮氣惰性氣氛吹掃并維持的10l三頸圓底燒瓶中，分部分將na(164g，1.20當(dāng)量)添加到乙醇(5l)中。在0-20℃下、在攪拌下，滴加(co2et)2(869g，1.00當(dāng)量)和1-環(huán)丙烷-1-酮(500g，5.94mol，1.00當(dāng)量)的溶液。將所得溶液在20℃-30℃下攪拌1h并且在80℃下攪拌另外1h。將所得溶液用15l的h2o稀釋。用鹽酸(12n)將ph調(diào)節(jié)至2。將所得溶液用乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并，并用nahco3(飽和水性溶液)洗滌。將萃取物真空濃縮，產(chǎn)生呈黃色油的820g(粗制)4-環(huán)丙基-2,4-二氧代丁酸乙酯。tlc(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)：rf＝0.5。步驟2：乙基5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酸酯的合成向10l圓底燒瓶中放置4-環(huán)丙基-2,4-二氧代丁酸乙酯(177g)在乙醇(1.1l)和nh2oh-hcl(200g)中的溶液。將所得溶液在20℃-30℃下攪拌1h。允許所得溶液在攪拌下在80℃下再反應(yīng)1h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10)進(jìn)行純化。這形成呈黃色油的143g(兩步產(chǎn)率為66.3％)乙基5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酸酯。tlc(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)：rf＝0.2。步驟3：5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酸的合成向10l圓底燒瓶中放置乙基5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酸酯(280g，1.55mol，1.00當(dāng)量)、和氫氧化鈉(74.3g，1.20當(dāng)量)在水(4l)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌1h。將所得的混合物用乙醚洗滌。用鹽酸(12n)將該水性溶液的ph值調(diào)節(jié)至2-3。將所得溶液用乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并并在真空下濃縮。這形成呈灰白色固體的220g(93％)5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酸。lcms(方法a,esi):rt＝1.99min,m/z＝153.9[m+h]+。1h-nmr(300mhzcdcl3):8.42(brs,1h),6.37(s,1h),2.16-2.05(m,1h),1.29-1.12(m,2h),1.12-0.99(m,2h)ppm。實例25-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽和5-環(huán)丙基-n-((2s,4r)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成步驟1：(2s)-叔-丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成向10l圓底燒瓶中放置甲醇(5l)、hcoonh4(190g，3.01mol，37.80當(dāng)量)、乙酸(5g，83.26mmol，1.04當(dāng)量)和叔-丁基(2s)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(17g，79.71mmol，1.00當(dāng)量)。然后分批添加nabh3cn(10g，159.13mmol，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用500ml的乙酸乙酯稀釋。將所得溶液用3x500ml的鹽水(飽和)洗滌。這形成呈灰白色油的15.5g(91％)叔-丁基(2s)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.21min,m/z＝215.1[m+h]+。步驟2：(2s)-叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成在用氮惰性氣氛吹掃并保持的1l圓底燒瓶中放置二氯甲烷(500ml)、hobt(15g，111.01mmol，1.53當(dāng)量)、edci(20g，104.33mmol，1.44當(dāng)量)、5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(13.3g，86.85mmol，1.20當(dāng)量)和叔-丁基(2s)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(15.5g，72.33mmol，1.00當(dāng)量)。然后滴加三乙胺(36g，355.77mmol，4.92當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用500ml的乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用3x500ml的水洗滌。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10)進(jìn)行純化。這形成呈淡黃色油的14g(55％)叔-丁基(2s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝2.05min,m/z＝350.2[m+h]+。步驟3：叔-丁基(2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯和叔-丁基(2s,4r)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成粗產(chǎn)物通過手性hplc純化，條件如下：柱名：chiralpakad-h，4.6*150mm，5μm，共溶劑：etoh(0.1％dea)，％共溶劑：己烷，25.000，檢測器：220nm。將所得的溶液在真空下濃縮。這形成呈白色固體的9.8g(70％)叔-丁基(2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。1h-nmr(400mhz,dmso):δ8.54-8.52(m,1h),6.47(s,1h),3.94-3.87(m,2h),3.57-3.53(m,1h),3.32-3.26(m,1h),2.20-2.16(m,1h),1.80-1.63(m,4h),1.39(s,9h),1.16-1.15(m,3h),1.10-1.06(m,2h),0.93-0.89(m,2h)ppm。和呈淡黃色固體的3.3g(24％)叔-丁基(2s,4r)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。1h-nmr(400mhz,dmso):δ8.54-8.52(m,1h),6.46(s,1h),4.54-4.30(m,1h),4.28-4.04(m,1h),4.00-3.68(m,1h),3.10-2.70(m,1h),2.19-2.15(m,1h),1.76-1.73(m,1h),1.63-1.59(m,2h),1.39-1.35(m,10h),1.13-1.08(m,5h),1.00-0.82(m,2h)ppm。步驟4：5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽和5-環(huán)丙基-n-((2s,4r)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向250ml圓底燒瓶中放置二氯甲烷(100ml)、叔-丁基(2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(9.8g，28.05mmol，1.00當(dāng)量)。向以上中引入氯化氫。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈白色固體的8.6g5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。1hnmr(400mhz,meod):δ6.40(s,1h),4.24-4.10(m,1h),3.55-3.45(m,1h),3.40-3.35(m,1h),3.19-3.15(m,1h),2.24-2.15(m,3h),1.82-1.77(m,1h),1.63-1.60(m,1h),1.93-1.37(m,3h),1.21-1.13(m,2h),1.00-0.96(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.13min，m/z＝250.1[m-hcl+h]+。向100ml圓底燒瓶中放置二氯甲烷(50ml)、叔-丁基(2s,4r)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(3.3g，9.44mmol，1.00當(dāng)量)。向以上中引入氯化氫。將所得溶液在室溫下攪拌2h。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈淡黃色固體的3g(粗制)5-環(huán)丙基-n-[(2s,4r)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。1hnmr(400mhz,meod):δ6.41(s,1h),4.36-4.34(m,1h),3.62-3.59(m,1h),3.40-3.35(m,2h),2.21-2.03(m,4h),1.90-1.82(m,1h),1.39-1.37(m,3h),1.18-1.14(m,2h),1.00-0.96(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.03min,m/z＝250.1[m-hcl+h]+。實例35-環(huán)丙基-n-((2r,4r)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽和5-環(huán)丙基-n-((2r,4s)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成步驟1：(2r)-叔-丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成向5000ml圓底燒瓶中放置叔-丁基(2r)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(8.53g，40.00mmol，1.00當(dāng)量)、hcoonh4(100.8g，1.60mol，39.97當(dāng)量)、甲醇(4l)和乙酸(2.4g，39.97mmol，1.00當(dāng)量)。然后分批添加nabh3cn(5.04g，80.00mmol，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌15h。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用200ml的鹽水(飽和)稀釋。將所得溶液用3x100ml的乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并。將所得混合物用3x100ml的鹽水洗滌，并且在真空下進(jìn)行濃縮。這形成呈白色固體的10.5g(98％)叔-丁基(2r)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.06min,m/z＝159.0[m-56+h]+。步驟2：(2r,4r)-叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯和(2r,4s)-叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成向500-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(6.12g，39.96mmol，1.00當(dāng)量)、叔-丁基(2r)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(8.57g，39.99mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(300g)、tea(12.12g，120.00mmol，3.00當(dāng)量)和hatu(22.8g，60.00mmol，1.50當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌15h。然后將所得混合物用2x100ml的na2co3(1m，水性溶液)洗滌。將該有機(jī)相經(jīng)na2so4干燥并且在真空下濃縮。殘余物通過柱色譜法(c18凝膠，ch3cn/h2o＝1:1)純化，以給出10.8g非對映體叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。然后通過制備型sfc分離純化的產(chǎn)物，條件如下(制備型sfc350)：柱，chiralpakad-hsfc，5x25cm，5um；流動相、co2(50％)、甲醇(50％)；檢測器，uv220nm。這形成呈淡黃色油的7.48g(54％)叔-丁基(2r,4r)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。1h-nmr(300mhz,cdcl3):6.86(d,j＝6.9hz,1h),6.33(s,1h),4.30-4.15(m,2h),3.93-3.80(m,1h),3.22-3.07(m,1h),2.20-1.90(m,3h),1.79-1.65(m,2h),1.46(s,9h),1.26(d,j＝6.9hz,3h),1.17-1.06(m,2h),1.06-0.94(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.46min,m/z＝372.2[m+h]+。和呈淡黃色固體的2.52g(18％)叔-丁基(2r,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ6.55(d,j＝8.1hz,1h),6.33(s,1h),4.63-4.39(m,1h),4.39-4.15(m,1h),4.15-3.95(m,1h),3.0-2.85(m,1h),2.15-1.98(m,2h),1.92-1.78(m,1h),1.65-1.50(m,1h),1.46(s,9h),1.42-1.26(m,1h),1.23(d,j＝6.9hz,3h),1.17-1.06(m,2h),1.06-0.94(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.46min,m/z＝372.2[m+h]+。步驟3：5-環(huán)丙基-n-((2r,4r)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基(2r,4r)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(7.48g，21.41mmol，1.00當(dāng)量)和1,4-二噁烷(50ml)。然后將氯化氫引入混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌15h。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈白色固體的6.03g(99％)5-環(huán)丙基-n-[(2r,4r)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。lcms(方法d,esi):rt＝0.58min,m/z＝250.0[m+h]+。步驟4：5-環(huán)丙基-n-((2r,4s)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向100-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基(2r,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(2.52g，7.21mmol，1.00當(dāng)量)和1,4-二噁烷(15ml)。然后將氯化氫引入混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌15h。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈淡黃色固體的2.0g(97％)5-環(huán)丙基-n-[(2r,4s)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。lcms(方法a,esi):rt＝1.12min,m/z＝250.0[m+h]+。實例4n-((2s,4s)-2-芐基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成步驟1：叔-丁基4-氨基-2-芐基哌啶-1-甲酸酯的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的5-l圓底燒瓶中放置叔-丁基2-芐基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(5g，17.28mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(4l)、乙酸(2.076g，34.57mmol，2.00當(dāng)量)和hcoonh4(43.599g)。將所得溶液在室溫下攪拌0.5h。然后分批添加nabh3cn(2.180g，34.69mmol，2.01當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用200ml的ea稀釋。將所得混合物用4x100ml的鹽水(飽和)洗滌。收集有機(jī)相，并在真空下濃縮。將該固體在烘箱中在減壓下干燥。這形成呈淡黃色油的5g(100％)叔-丁基4-氨基-2-芐基哌啶-1-甲酸酯。lcms(方法c,esi):rt＝0.89min,m/z＝235.0[m-56+h]+。步驟2：(2r4r)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯的合成(2s,4s)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(2s，4r)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯以及(2r,4s)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯向用氮惰性氣氛吹掃并保持的250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基4-氨基-2-芐基哌啶-1-甲酸酯(5g，17.22mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(100ml)、tea(8.707g，86.05mmol，5.00當(dāng)量)、5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(3.957g，25.84mmol，1.50當(dāng)量)、hatu(19.655g，51.69mmol，3.00當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用200ml的ea稀釋。將所得混合物用3x200ml的鹽水(飽和)洗滌。收集有機(jī)相并用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將該殘余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:10)的硅膠柱上。將收集的級分合并并且在真空下濃縮。將2.9g粗產(chǎn)物通過制備型sfc純化，條件如下(制備型sfc350-2)：柱，chiralpakad-h，5×25cm，5μm；流動相、co2(70％)、ipa(30％)和dcm/meoh＝1/3:100；檢測器，uv210nm產(chǎn)生兩個級分：第一峰-順式對映異構(gòu)體1.7g，第二峰反式對映異構(gòu)體0.6g。這些產(chǎn)品通過sfc進(jìn)一步純化。將順式混合物通過制備型sfc純化，條件如下(制備型sfc350-2)：柱，chiralpakas-h，5*25cm，5μm；流動相、co2(70％)、ipa(30％)和meoh(50％)；檢測器，uv210nm。這形成呈黃色油的820mg(2r,4r)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯和呈黃色油的870mg(2s,4s)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯。(2r,4r)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯：1h-nmr(300mhz,cd3cl)δ:7.26-7.17(m,5h),6.88(d,j＝6.9hz,1h),6.32(d,j＝0.6hz,1h),4.38-4.28(m,1h),4.27-4.16(m,1h),4.09-3.98(m,1h),3.18-2.99(m,2h),2.82-2.75(m,1h),2.12-1.98(m,2h),1.91-1.66(m,3h),1.37(d,j＝2.7hz,9h),1.18-1.09(m,2h),1.02-0.92(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.59min,m/z＝326.0[m-boc+h]+。(2r,4r)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯：1h-nmr(300mhz,cd3cl)δ:7.26-7.17(m,5h),6.88(d,j＝6.9hz,1h),6.32(d,j＝0.6hz,1h),4.38-4.28(m,1h),4.27-4.16(m,1h),4.09-3.98(m,1h),3.18-2.99(m,2h),2.82-2.75(m,1h),2.12-1.98(m,2h),1.91-1.66(m,3h),1.37(d,j＝2.7hz,9h),1.18-1.09(m,2h),1.02-0.92(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.59min,m/z＝326.0[m-boc+h]+。將反應(yīng)混合物通過制備型sfc純化，條件如下(制備型sfc350)：柱，phenomenexlux5ucellulose-4250*50mm00g-4491-v0-ax664184-1；流動相、co2(50％)和meoh(50％)、檢測器，uv220nm。這形成呈黃色油的250mg(2s,4r)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯和呈黃色油的260mg(2r,4s)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯。(2r,4r)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯：1h-nmr(300mhz,cd3cl)δ:7.26-7.17(m,5h),6.88(d,j＝6.9hz,1h),6.32(s,1h),4.81-3.91(m,3h),3.08(t,j＝13.5hz,1h),2.96-2.81(m,2h),2.11-2.02(m,2h),1.95(d,j＝10.5hz,1h),1.52-1.22(m,11h),1.15-1.05(m,2h),1.02-0.92(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.58min,m/z＝448.0[m+na]+。(2r,4r)-叔-丁基2-芐基-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)哌啶-1-甲酸酯：1h-nmr(300mhz,cd3cl)δ:7.26-7.17(m,5h),6.88(d,j＝6.9hz,1h),6.32(s,1h),4.81-3.91(m,3h),3.08(t,j＝13.5hz,1h),2.96-2.81(m,2h),2.11-2.02(m,2h),1.95(d,j＝10.5hz,1h),1.52-1.22(m,11h),1.15-1.05(m,2h),1.02-0.92(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.58min,m/z＝448.0[m+na]+。步驟3：n-((2r,4r)-2-芐基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽n-((2s，4s)-2-芐基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽n-((2s,4r)-2-芐基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽以及n-((2r,4s)-2-芐基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基(2r,4r)-2-芐基-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(820mg，1.93mmol，1.00當(dāng)量)和1,4-二噁烷(20ml)。然后將氯化氫引入混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈白色固體的670mg(96％)n-[(2r,4r)-2-芐基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。lcms(方法a,esi):rt＝1.11min,m/z＝326.0[m+h]+。向用氮惰性氣氛吹掃并保持的250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基(2s,4s)-2-芐基-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(870mg，2.05mmol，1.00當(dāng)量)和1,4-二噁烷(20ml)。然后將氯化氫引入混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈白色固體的710mg(96％)n-[(2s,4s)-2-芐基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。lcms(方法a,esi):rt＝1.10min,m/z＝326.0[m+h]+。向用氮惰性氣氛吹掃并保持的250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基(2s,4r)-2-芐基-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(250mg，0.59mmol，1.00當(dāng)量)和1,4-二噁烷(10ml)。然后將氯化氫引入混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈白色固體的190mg(91％)n-[(2s,4r)-2-芐基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。lcms(方法a,esi):rt＝1.11min,m/z＝326.0[m+h]+。向用氮惰性氣氛吹掃并保持的250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基(2r,4s)-2-芐基-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-甲酸酯(260mg，0.61mmol，1.00當(dāng)量)和1,4-二噁烷(10ml)。然后將氯化氫引入混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈白色固體的200mg(91％)n-[(2r,4s)-2-芐基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。lcms(方法a,esi):rt＝1.11min,m/z＝326.0[m+h]+。實例5n-((1r,3s,5s)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺以及n-((1r,3r,5s)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成步驟1：(1r，5s，e)-叔-丁基3-(肟基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的合成在室溫下，向用氮惰性氣氛吹掃并保持的2000-ml圓底燒瓶中放置(1r,5s)-叔-丁基3-氧代-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(25g，104.03mmol，1.00當(dāng)量)在乙醇(500ml)中的溶液。隨后在室溫下添加鹽酸羥胺(14.5g，208.66mmol，2.01當(dāng)量)在室溫下，向其中邊攪拌邊滴加氫化鈉(8.4g，210.00mmol，2.02當(dāng)量)在水(250ml)中的溶液。將所得溶液在95℃下攪拌8h。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用250ml的h2o稀釋。將所得溶液用3x250ml的二氯甲烷萃取并且合并有機(jī)層。將所得的溶液在真空下濃縮。這形成呈白色固體的26g(98％)(1r,5s,e)-叔-丁基3-(肟基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1hnmr(300mhz,dmso)δ:10.40(s,1h),4.29(s,2h),3.04(d,1h),2.44-2.27(m,2h),1.99(d,1h),1.79-1.58(m,5h),1.49-1.45(m,1h),1.41(s,9h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.76min,m/z＝240.0[m-15+h]+。步驟2：(1r,3s,5s)-叔-丁基3-氨基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1r,3r,5s)-叔-丁基3-氨基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的合成室溫下，向5000-ml圓底燒瓶中放置(1r,5s,e)-叔-丁基3-(肟基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(26g，101.83mmol，1.00當(dāng)量)在甲醇(4500ml)中的溶液。隨后在室溫下添加拉尼鎳(13g)。將燒瓶抽真空并用氮氣沖洗三次，然后用氫氣沖洗。將混合物在氫氣氣氛(保持2atm壓力)下在室溫下攪拌7小時。將固體濾掉。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈白色固體的21.2g(86％)(1r,3s,5s)-叔-丁基3-氨基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1r,3r,5s)-叔-丁基3-氨基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.55-4.21(m,2h),3.66-3.58(m,0.27h),2.73-2.62(m,0.73h),2.31-2.18(m,1h),2.01-1.89(m,1h),1.89-1.75(m,3h),1.70-1.52(m,3h),1.52-1.49(m,1h),1.46(s,9h),1.45-1.35(m,1.5h),1.21-1.09(m,1.5h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.28min,m/z＝282.0[m+h+ch3cn]+。步驟3：(1r,3s,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1r,3r,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的合成向1000-ml圓底燒瓶中放置(1r,3s,5s)-叔-丁基3-氨基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1r,3r,5s)-叔-丁基3-氨基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(20.5g，84.94mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(410ml)、5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(19.6g，127.99mmol，1.51當(dāng)量)、edci(32.6g，170.06mmol，2.00當(dāng)量)、hobt(17.3g，128.03mmol，1.51當(dāng)量)、tea(43.1g，425.93mmol，5.01當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌3h。將所得溶液用400ml的dcm稀釋。將所得混合物用2x400ml的h2o洗滌。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(20:1)進(jìn)行純化。這形成呈白色固體的30.3g(95％)(1r,3s,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1r,3r,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1hnmr(300mhz,cd3od)δ:6.40(d,1h),5.01-4.90(m,0.33h),4.55-4.29(m,2h),3.92-3.78(m,0.67h),2.37-2.21(m,1.4h),2.21-1.99(m,2.6h),1.95-1.70(m,2h),1.68-1.54(m,5h),1.50(s,9h),1.20-1.10(m,2h),1.01-0.91(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝2.22min,m/z＝361.0[m-15+h]+。步驟4：(1r,3s,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯和(1r,3r,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯的合成非對映異構(gòu)體(30g)的混合物通過制備型sfc純化，條件如下：柱：phenomenexlux5ucellulose-35*25cm，5umchiral-p(lux-3)001608862-1；檢測器：紫外線220nm；流動相：co2(70％)、meoh(30％)。將所得的溶液在真空下濃縮。這形成呈白色固體的20.6g(95％)(1r,3r,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1hnmr(300mhz,cd3od)δ:6.35(s,1h),4.47(d,2h),3.90-3.75(m,1h),2.35-2.23(m,2h),2.21-2.02(m,2h),1.69-1.52(m,7h),1.50(s,9h),1.18-1.10(m,2h),0.98-0.90(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝2.20min,m/z＝320.0[m-56+h]+。和呈白色固體的8.0g(86％)(1r,3s,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯。1hnmr(300mhz,cd3od)δ:6.36(s,1h),5.02-4.91(m,1h),4.34(s,2h),2.22-2.10(m,1h),2.09-1.97(m,3h),1.93-1.64(m,7h),1.48(s,9h),1.18-1.10(m,2h),0.98-0.90(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝2.19min,m/z＝320.0[m-56+h]+。步驟5：n-((1r,3r,5s)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向250-ml圓底燒瓶中放置(1r,3r,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(20.6g，54.72mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(150ml)。向以上中引入氯化氫。將所得溶液在室溫下攪拌2h。將所得溶液用400ml的h2o稀釋。將該溶液的ph值用碳酸鉀調(diào)節(jié)至9。將所得溶液用3x250ml的二氯甲烷進(jìn)行萃取，并且將有機(jī)層合并，并且在真空下濃縮。這形成呈白色固體的14.2g(94％)n-((1r,3r,5s)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(400mhz,cd3od)δ:6.38(s,1h),4.29-4.20(m,1h),3.36(d,2h),2.28-2.11(m,3h),2.10-2.00(m,1h),1.79-1.69(m,2h),1.58-1.37(m,5h),1.19-1.11(m,2h),0.98-0.92(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.23min,m/z＝317.0[m+h+ch3cn]+。步驟6：n-((1r,3s,5s)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向250-ml圓底燒瓶中放置(1r,3s,5s)-叔-丁基3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-甲酸酯(8.0g，21.25mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(100ml)。向以上中引入氯化氫。將所得溶液在室溫下攪拌2h。將所得溶液用300ml的h2o稀釋。將該溶液的ph值用碳酸鉀調(diào)節(jié)至9。將所得溶液用3x100ml的二氯甲烷進(jìn)行萃取，并且將有機(jī)層合并，并且在真空下濃縮。這形成呈白色固體的5.5g(94％)n-((1r,3s,5s)-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(400mhz,cd3od)δ:6.38(s,1h),4.89-4.80(m,1h),3.22(s,2h),2.21-2.13(m,1h),2.09-1.88(m,5h),1.85-1.70(m,5h),1.19-1.11(m,2h),0.98-0.92(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.20min,m/z＝276.0[m+h]+。實例6n-((1r,3r,5s)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽以及n-((1r,3s,5s)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成步驟1：叔-丁基3-氨基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯的合成向2000-ml3頸圓底燒瓶中放置hcoonh4(42g，666.03mmol，30.00當(dāng)量)、乙酸(1.3g，21.65mmol，1.00當(dāng)量)和甲醇(1.5l)。然后分批添加nabh3cn(2.8g，44.56mmol，2.00當(dāng)量)。隨后在25℃下邊攪拌邊滴加叔-丁基3-氧代-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(5g，22.19mmol，1.00當(dāng)量)在甲醇(100ml)中的溶液。將所得溶液在25℃下攪拌12h。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用200ml的h2o稀釋。將所得溶液用3x200ml乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并。將所得混合物用1x200ml的鹽水(飽和)洗滌。將混合物用無水硫酸鈉干燥。將殘余物施用到硅膠柱上(用二氯甲烷/甲醇(9:1))。這形成呈無色油的4.8g(90％)叔-丁基3-氨基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯。lcms(方法d,esi):rt＝0.97min,m/z＝227.0[m+h]+。步驟2：叔-丁基(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯和叔-丁基(1r,3s,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯的合成向250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基3-氨基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(4g，17.67mmol，1.00當(dāng)量)、5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(2.7g，17.63mmol，1.00當(dāng)量)、hatu(10g，26.30mmol，1.50當(dāng)量)、diea(5.7g，44.10mmol，2.50當(dāng)量)、dmf(100ml)。將所得溶液在25℃下攪拌12h。然后將反應(yīng)通過添加100ml的水淬滅。將所得溶液用3x100ml乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并。將所得混合物用1x100ml的鹽水洗滌。將混合物用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:4)進(jìn)行純化。將產(chǎn)品(4.0g)通過制備型sfc進(jìn)一步純化，條件如下(制備型sfc350)：柱，phenomenexlux5ucellulose-3,5*25cm，5μm；流動相，co2(80％)、甲醇(20％)；檢測器，uv220nm。這形成呈黃色固體的800mg(13％)叔-丁基(1r,3s,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.53(d,j＝8.0hz,1h),6.33(s,1h),4.41-4.58(m,1h),4.24-4.32(m,2h),1.95-2.11(m,5h),1.80-1.84(m,2h),1.57-1.63(m,2h),1.50(s,9h),1.16-1.28(m,2h),0.95-1.06(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi)：rt＝2.33min，m/z＝362.0[m+h]+和呈黃色固體的1.4g(22％)叔-丁基(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.21-7.23(d,j＝7.6hz,1h),6.34(s,1h),4.27-4.33(m,3h),2.25-2.31(m,2h),2.07-2.14(m,3h),1.91-1.95(m,2h),1.76-1.80(m,2h),1.49(s,9h),1.16-1.28(m,2h),0.95-1.06(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝2.43min,m/z＝362.0[m+h]+。步驟3：n-((1r,3r,5s)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽和n-((1r,3s,5s)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向兩個50-ml圓底燒瓶中分別添加叔-丁基(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(600mg，1.66mmol，1.00當(dāng)量)和叔-丁基(1r,3s,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(600mg，1.66mmol，1.00當(dāng)量)。隨后向每個燒瓶中添加10ml1,4-二噁烷。然后將氯化氫引入兩種混合物中。將所得的溶液在25℃下攪拌2h。將所得的混合物在真空下濃縮。這形成呈淡黃色固體的480mg(97％)n-((1r,3r,5s)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。lcms(方法d，esi)：rt＝0.97min，m/z＝262.0[m+h]+和480mg(97％)n-((1r,3s,5s)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。lcms(方法d,esi):rt＝0.95min,m/z＝262.0[m+h]+。實例7n-[1-[(2s)-3-氨基-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙?；鵠哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號121)的合成步驟1：乙基(2e)-2-氰基-3-(4-羥基苯基)丙-2-烯酸酯的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的500-ml圓底燒瓶中放置4-羥基苯甲醛(6g，49.13mmol，1.00當(dāng)量)和乙醇(200ml)。然后添加乙基2-氰基乙酸酯(6.7g，59.23mmol，1.21當(dāng)量)和哌啶(2ml)。將所得溶液在90℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將該殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:2)進(jìn)行純化。這形成呈黃色固體的8.5g(80％)乙基(2e)-2-氰基-3-(4-羥基苯基)丙-2-烯酸酯。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ8.19(s,1h),7.97(d,j＝8.7hz,2h),6.99(d,j＝8.7hz,2h),6.11(brs,1h),4.41-4.31(m,2h),1.40(t,j＝7.2hz,3h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.34min,m/z＝217.9[m+h]+。步驟2：乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羥基苯基)甲基]丙酸酯的合成向500-ml圓底燒瓶中放置乙基(2e)-2-氰基-3-(4-羥基苯基)丙-2-烯酸酯(8.5g，39.13mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(200ml)和二碳酸二叔丁酯(9.4g，43.07mmol，1.10當(dāng)量)。然后分批添加拉尼鎳(3g)。然后將h2引入混合物中并保持在2atm壓力。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將固體濾掉。將所得混合物在真空下濃縮。將該殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:3)進(jìn)行純化。這形成呈淡黃色固體的12g(95％)乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羥基苯基)甲基]丙酸酯。lcms(方法c,esi):rt＝0.95min,m/z＝324.2[m+h]+。步驟3：乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羥基-3-碘苯基)甲基]丙酸酯的合成向250-ml圓底燒瓶中放置乙基3-[[(叔-丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羥基苯基)甲基]丙酸酯(5g，15.46mmol，1.00當(dāng)量)、tsoh(266mg，1.54mmol，0.10當(dāng)量)和二氯甲烷(80ml)。然后在室溫下添加nis(3.48g，15.47mmol，1.00當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:3)進(jìn)行純化。這形成呈淡黃色固體的4.2g(60％)乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羥基-3-碘苯基)甲基]丙酸酯。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.46(d,j＝2.1hz,1h),7.06-7.02(m,1h),6.89(d,j＝9.6hz,1h),4.15-4.07(m,2h),3.32-3.24(m,2h),2.84-2.72(m,3h),1.43(s,9h),1.19(t,j＝6.9hz,3h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.70min,m/z＝349.9[m-boc+h]+。步驟4：乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羥基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]丙酸酯的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的250-ml圓底燒瓶中放置乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[(4-羥基-3-碘苯基)甲基]丙酸酯(4g，8.90mmol，1.00當(dāng)量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(1.8g，10.71mmol，1.20當(dāng)量)、pd(dppf)cl2(650mg)、cs2co3(8.7g，26.62mmol，2.99當(dāng)量)、和n,n-二甲基甲酰胺(50ml)。將所得溶液在100℃下攪拌過夜。將所得溶液用40ml的(飽和水性)nh4cl稀釋。將所得溶液用4x40ml的乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并。將所得混合物用4x50ml的(飽和水性)nh4cl洗滌。將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:5)進(jìn)行純化。這形成呈淺棕色油的1g(31％)乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羥基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]丙酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.74min,m/z＝264.0[m-boc+h]+。步驟5：乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羥基-3-(丙烷-基)苯基]甲基]丙酸酯的合成向250-ml圓底燒瓶中放置乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羥基-3-(丙-1-烯-2-基)苯基]甲基]丙酸酯(1.3g，3.58mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸乙酯(40ml)和10％鈀-碳(0.7g)。然后將h2引入混合物中并保持在2atm壓力。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將固體濾掉。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈淡黃色油的1.0g(76％)乙基3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸酯。lcms(方法d,esi):rt＝1.57min,m/z＝366.0[m+h]+。步驟6：3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸的合成向250-ml圓底燒瓶中放置乙基3-[[(叔-丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸酯(1g，2.74mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(40ml)、水(0.5ml)、氫氧化鈉(0.45g)。將所得溶液在室溫下攪拌6h。將所得混合物在真空下濃縮。用鹽酸(12n)將該溶液的ph值調(diào)節(jié)至4。將所得溶液用5x30ml的乙酸乙酯進(jìn)行萃取，并且將有機(jī)層合并，并且在真空下濃縮。這形成呈無色油的0.6g(65％)3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸。lcms(方法a,esi):rt＝1.56min,m/z＝360.1[m+na]+。步驟7：叔-丁基n-[3-[4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯的合成向250-ml圓底燒瓶中放置3-[[(叔-丁氧基)羰基]氨基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙酸(600mg，1.78mmol，1.00當(dāng)量)、5-環(huán)丙基-n-(哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(750mg，2.76mmol，1.55當(dāng)量)、edci(0.85g)、hobt(0.6g)和二氯甲烷(60ml)。然后在0℃下逐滴添加tea(0.9g)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10)進(jìn)行純化。將產(chǎn)物通過制備型hplc進(jìn)一步純化，條件如下(2#-沃特斯2767-2(hplc-08))：柱，xbridgeprepphenyl，5um，19x150mm；流動相，水與50mmol碳酸氫銨和乙腈(在2min內(nèi)10.0％乙腈至33.0％，在8min內(nèi)至53.0％，在1min內(nèi)至100.0％，在1min內(nèi)降至10.0％)；檢測器，uv254nm。這形成呈白色固體的650mg(66％)叔-丁基n-[3-[4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.69min,m/z＝455.2[m-boc+h]+。步驟8：叔-丁基n-[(2s)-3-[4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯的合成叔-丁基n-[3-[4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯(600mg，1.08mmol，1.00當(dāng)量)通過手性hplc使用以下條件分離：(chiral-p(lux-4)003667995-2)：柱，phenomenexlux5ucellulose-4，axiapacked250*21.2mm，5um，，a相：hex-hplc和b相：etoh-hplc梯度；檢測器，uv254/220nm。這形成呈白色固體的256mg(43％)叔-丁基n-[(2s)-3-[4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.68min,m/z＝455.3[m-boc+h]+。步驟9：n-[1-[(2s)-3-氨基-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙?；鵠哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向100-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基n-[(2s)-3-[4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]-3-氧代丙基]氨基甲酸酯(256mg，0.46mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(20ml)。然后將氯化氫引入混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌4h。將固體通過過濾收集。將所得的濾液在真空下濃縮。這形成呈白色固體的152.2mg(67％)n-[1-[(2s)-3-氨基-2-[[4-羥基-3-(丙-2-基)苯基]甲基]丙?；鵠哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。1h-nmr(300mhz,cd3od):δ6.99(dd,j＝20.4和2.1hz,1h),6.86-6.81(m,1h),6.73-6.69(m,1h),6.36(d,j＝0.6hz,1h),4.60-4.37(m,1h),4.05-3.88(m,1h),3.87-3.63(m,1h),3.50-3.36(m,1h),3.30-2.98(m,3.5h),2.88-2.72(m,3h),2.62-2.45(m,0.5h),2.21-2.11(m,1h),1.96-1.62(m,2h),1.62-1.42(m,1h),1.40-1.24(m,0.5h),1.23-1.18(m,6h),1.18-1.09(m,2h),1.02-0.90(m,2h),0.78-0.60(m,0.5h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.96min,m/z＝455.1[m+h]+。ee＝100％。實例8n-((2r,4s,5r)-1-((1r,4r)-4-氨基環(huán)己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號420)的合成步驟1：叔-丁基2,5-二甲基吡啶-4-基氨基甲酸酯的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的100-ml3頸圓底燒瓶中放置2,5-二甲基吡啶-4-胺(488mg，3.99mmol，1.00當(dāng)量)在四氫呋喃(10ml)、二碳酸二叔丁酯(959.2mg，4.40mmol，1.10當(dāng)量)中的溶液。隨后在0℃下邊攪拌邊滴加lihmds((7.98ml，7.98mmol，2.00當(dāng)量，1m在thf溶液中)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。然后，將反應(yīng)通過添加50ml的nh4cl(飽和水性)淬滅。將所得溶液用3x20ml的二氯甲烷萃取并且將有機(jī)層合并并用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(100:1)進(jìn)行純化。這形成呈黃色油的740mg(83％)叔-丁基2,5-二甲基吡啶-4-基氨基甲酸酯。lcms(方法c,esi):rt＝0.83min,m/z＝223.0[m+h]+。步驟2：叔-丁基2,5-二甲基哌啶-4-基氨基甲酸酯的合成向30-ml耐壓斧式反應(yīng)器中(70atm)中放置叔-丁基n-(2,5-二甲基吡啶-4-基)氨基甲酸酯(1.11g，4.99mmol，1.00當(dāng)量)在乙醇(25ml)、和5％rh/al2o3中的溶液。然后將氫氣引入混合物中并保持在70atm。將所得溶液在70℃下攪拌2天。將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃。將固體濾掉。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈黑色油的440mg叔-丁基2,5-二甲基哌啶-4-基氨基甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.12min,m/z＝229.0[m+h]+。步驟3：叔-丁基1-((1r,4r)-4-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)環(huán)己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基氨基甲酸酯的合成向25-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基n-(2,5-二甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(183.7mg，0.80mmol，1.10當(dāng)量)、(1r,4r)-4-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環(huán)己烷-1-甲酸(200mg，0.73mmol，1.00當(dāng)量)、hatu(334mg，0.88mmol，1.20當(dāng)量)。隨后邊攪拌邊滴加tea(370mg，3.66mmol，5.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌16小時。將所得溶液用100ml的二氯甲烷稀釋。將所得混合物用3x30ml的鹽水(飽和水性)洗滌。將混合物用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(100:1)進(jìn)行純化。這形成呈黃色油的700mg叔-丁基1-((1r,4r)-4-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)環(huán)己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基氨基甲酸酯。lcms(方法d,esi):rt＝0.91min,m/z＝484.0[m+h]+。步驟4：2-((1r,4r)-4-(4-氨基-2,5-二甲基哌啶-1-羰基)環(huán)己基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽的合成向100-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基n-(2,5-二甲基-1-[[(1r,4r)-4-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環(huán)己基]羰基]哌啶-4-基)氨基甲酸酯(700mg，1.45mmol，1.00當(dāng)量)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。向以上中引入氯化氫。將所得溶液在25℃下攪拌30min。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈黃色油的490mg2-((1r,4r)-4-(4-氨基-2,5-二甲基哌啶-1-羰基)環(huán)己基)異吲哚啉-1,3-二酮鹽酸鹽。lcms(方法c,esi):rt＝1.11min,m/z＝384.0[m+h]+。步驟5：5-環(huán)丙基-n-(1-((1r,4r)-4-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)環(huán)己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向100-ml圓底燒瓶中放置2-[(1r,4r)-4-[(4-氨基-2,5-二甲基哌啶-1-基)羰基]環(huán)己基]-2,3-二氫-1h-異吲哚-1,3-二酮(838mg，2.19mmol，1.10當(dāng)量)、5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(306mg，2.00mmol，1.00當(dāng)量)、hatu(912mg，2.40mmol，1.20當(dāng)量)。這之后伴隨攪拌逐滴添加三乙胺(1g，9.88mmol，5.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。將所得溶液用100ml的二氯甲烷稀釋。將所得混合物用3x30ml的鹽水(飽和)洗滌。將混合物用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(100:1)進(jìn)行純化。這形成呈黃色油的500mg5-環(huán)丙基-n-(2,5-二甲基-1-[[(1r,4r)-4-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環(huán)己基]羰基]哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺。lcms(方法c,esi):rt＝0.99min,m/z＝519.0[m+h]+步驟6：n-(1-((1r,4r)-4-氨基環(huán)己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向100-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-(2,5-二甲基-1-[[(1r,4r)-4-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)環(huán)己基]羰基]哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(518mg，1.00mmol，1.00當(dāng)量)、水(1ml)和丙-2-醇(6ml)。然后分批添加nabh4(380mg，10.05mmol，10.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌16小時。隨后在攪拌下滴加乙酸(0.2ml，0.10當(dāng)量)。允許所得溶液攪拌下反應(yīng)2小時，同時在油浴中將溫度保持在80℃。然后，將該反應(yīng)系統(tǒng)冷卻。該溶液的ph值用碳酸鈉(50％，水性)調(diào)節(jié)至8。將所得溶液用3x15ml的二氯甲烷萃取并且將有機(jī)層合并并用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(100:1)進(jìn)行純化。這形成呈白色固體的72.9mg(19％)5-環(huán)丙基-n-(2,5-二甲基-1-[[(1r,4r)-4-氨基環(huán)己基]羰基]哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(400mhz,cd3od):δ6.40(s,1h),4.89-3.70(m,3h),3.32-2.68(m,3h),2.27-2.09(m,4h),1.95-1.90(m,4h),1.68-1.47(m,4h),1.34-1.11(m,5h),0.92-1.01(m,5h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.32min,m/z＝389.0[m+h]+。步驟7：n-((2r,4s,5r)-1-((1r,4r)-4-氨基環(huán)己烷羰基)-2,5-二甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成將粗產(chǎn)物通過手性hplc純化，條件如下：柱，shimadzu-pda(lc-08)；流動相、hex(0.2％ipa)：etoh＝70:30；檢測器，uv254/220nm。這形成呈白色固體的9.6mg(24％)(2s,4r,5s)-芐基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸酯和獲得呈白色固體的9.3mg(23％)(2r,4s,5r)-芐基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2,5-二甲基哌啶-1-甲酸酯。1h-nmr(400mhz,cd3od):δ6.30(s,1h),4.76-3.60(m,3h),3.10-2.90(m,1h),2.85-2.75(m,1h),2.61-2.45(m,1h),2.10-2.03(m,2h),1.93-1.73(m,6h),1.57-1.31(m,2h),1.31-1.02(m,7h),0.89-0.84(m,5h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.31min,m/z＝389.0[m+h]+。實例9n-((3s,4r)-1-(3-氨基丙基磺?；?-3-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號386)的合成步驟1：叔-丁基4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成向4-l圓底燒瓶中放置甲醇(3l)、甲酸(0.5ml)、hcoonh4(84g，1.33mol，40.00當(dāng)量)和叔-丁基3-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(7g，32.82mmol，1.00當(dāng)量)。然后分批添加nabh3cn(4.1g，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時。將該溶液的ph值用碳酸鈉(5m在水)調(diào)節(jié)至9。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用50ml的h2o稀釋。將所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并。這形成呈白色固體的7.0g(99％粗制)叔-丁基4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸酯。1hnmr(300mhz,dmso):6.39(brs,2h),3.95-3.75(m,1.5h),3.70-3.60(m,0.5h),3.35-3.25(brs,0.5h),3.05-2.95(m,0.5h),2.90-2.63(m,1.5h),2.45-2.25(brs,0.5h),2.10-2.00(brs,0.5h),1.95-1.85(m,0.5h),1.65-1.45(m,1.5h),1.35-1.25(m,0.5h),1.38(s,9h),1.20-1.10(m,3h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.02min,m/z＝215.0[m+h]+。步驟2：叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成向250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基4-氨基-3-甲基哌啶-1-甲酸酯(7g，32.66mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(100ml)、5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(6.5g，42.45mmol，1.30當(dāng)量)、hatu(25.1g，104.13mmol，2.00當(dāng)量)。然后將tea(16.7g，165.04mmol，5.00當(dāng)量)滴加到混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌2h。將所得的溶液在真空下濃縮。將所得溶液用50ml的h2o稀釋。將所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并。將所得混合物用3x150ml的鹽水(飽和)洗滌。將混合物用無水硫酸鈉干燥。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/5)進(jìn)行純化。這形成呈黃色固體的6g(52％)叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯。1hnmr(400mhz,cd3od):6.38(s,1h),4.30-4.20(m,1h),4.20-4.05(m,1h),3.80-3.76(m,1h),3.56-3.45(m,1h),3.29-3.20(m,1h),2.15-2.10(m,2h),1.90-1.80(m,1h),1.70-1.60(m,1h),1.52(s,9h),1.20-1.16(m,2h),1.05-0.85(m,5h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.47min,m/z＝294.0[m+h-56]+。步驟3：(3s,4r)-叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成將1.5g的叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯通過chrial-制備型sfc純化，條件如下：柱：chiralceloj-3(0.46*15cm，3um)；流動相，hex:etoh＝90:10；檢測器，254nm。這形成呈白色固體的240mg(16％)(3s,4r)-叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯。1hnmr(400mhz,cd3od):6.40(s,1h),4.25-4.22(m,1h),4.00-3.88(brs,1h),3.77-3.55(brs,1h),3.24-3.23(m,2h),2.20-2.15(m,2h),1.85-1.81(m,1h),1.67-1.64(m,1h),1.48(s,9h)1.17-1.16(m,2h),1.05-0.98(m,5h)ppm。步驟4：5-環(huán)丙基-n-((3s,4r)-3-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向100-ml圓底燒瓶中放置(3s,4r)-叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-3-甲基哌啶-1-甲酸酯(240mg，0.688mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(30ml)。向以上中引入氯化氫。將所得溶液在室溫下攪拌1h。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用10ml的水稀釋。將該溶液的ph值用碳酸鈉(5m在水中)調(diào)節(jié)至9。將所得溶液用3x10ml的乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并。這形成呈白色固體的150mg(71％)5-環(huán)丙基-n-[(3s,4r)-3-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(400mhz,cd3od):6.40(s,1h),4.28-4.26(m,1h),3.05-2.90(brs,1h),2.90-2.70(m,3h),2.20-2.05(m,2h),1.90-1.70(m,2h),1.20-1.10(m,2h),1.05-0.95(m,5h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝0.97min,m/z＝250.0[m+h]。步驟5：5-環(huán)丙基-n-((3s,4r)-1-(3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙基磺?；?-3-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-((3s,4r)-3-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺(150mg，0.60mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(20ml)和tea(180mg，3.00當(dāng)量)。然后在-20℃下將3-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-茚-2-基)丙烷-1-磺酰氯(207mg，0.72mmol，1.30當(dāng)量)滴加到混合物中。將所得的溶液在-20℃下攪拌24小時。將所得混合物在真空下濃縮。將所得混合物用3x10ml的ea洗滌。將固體通過過濾收集。這形成呈白色固體的300mg(100％)5-環(huán)丙基-n-[(3s,4r)-1-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)丙烷]磺酰基]-3-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。lcms(方法a,esi):rt＝1.40min,m/z＝501.0[m+h]。步驟6：n-((3s,4r)-1-(3-氨基丙基磺酰基)-3-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-[(3s,4r)-1-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)丙烷]磺?；鵠-3-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(300mg，0.60mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(10ml)和水合肼(1ml，80％在水中)。將所得溶液在室溫下攪拌1h。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物(100mg)通過制備型hplc純化，條件如下：柱：xbridgec18，19×150mm，5μm；流動相a：水/nh4hco310mmol、流動相b：acn；流速：0.3ml/min；梯度：在10min內(nèi)30％b至85％b；檢測器，254nm。這形成呈白色固體的66.4mg(30％)n-[(3r,4s)-1-[(3-氨基丙烷)磺?；鵠-3-甲基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(300mhz,cd3od)δ:6.40(s,1h),4.24-4.20(m,1h),3.61-3.57(m,1h),3.50-3.32(m,1h),3.25-3.08(m,4h),2.85-2.75(m,2h),2.30-2.14(m,2h),2.00-1.89(m,3h),1.80-1.70(m,1h),1.20-1.15(m,2h),1.10-0.95(m,5h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝2.11min,m/z＝371.0[m+h]+。實例10n-[9-[(3-氨基丙烷)磺?；鵠-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號181)的合成步驟1：5-環(huán)丙基-n-(9-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)丙烷]磺?；鵠-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的50-ml、4-頸圓底燒瓶中放置n-[9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(250mg，0.91mmol，1.00當(dāng)量)、四氫呋喃(20ml)，將溶液冷卻至-30℃，然后添加lihmds(3ml)并且在-30℃下攪拌30min，并且緩慢添加3-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)丙烷-1-磺酰氯(340mg，1.18mmol，1.30當(dāng)量)在四氫呋喃(3ml)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得溶液用10ml的乙酸乙酯稀釋。將固體濾掉。將所得的濾液在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)進(jìn)行純化。這形成呈白色固體的200mg(42％)5-環(huán)丙基-n-(9-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)丙烷]磺?；鵠-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ8.50(d,j＝8.0hz,1h),7.89-7.82(m,4h),6.47(s,1h),4.78-4.77(m,1h),4.00-3.98(m,2h),3.70(t,j＝7.2hz,2h),3.20(t,j＝7.2hz,2h),2.20-2.16(m,1h),2.01-1.97(m,2h),1.87-1.81(m,7h),1.68(d,j＝8.4hz,3h),1.13-1.06(m,2h),0.93-0.89(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.48min,m/z＝527.1[m+h]+。步驟2：n-[9-[(3-氨基丙烷)磺?；鵠-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向250-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-(9-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)丙烷]磺酰基]-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(200mg，0.38mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(30ml)和水合肼(4ml)。將所得溶液在室溫下攪拌1h。將所得混合物在真空下濃縮。所述殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯來進(jìn)行純化。將粗產(chǎn)物(200mg)通過制備型hplc進(jìn)一步純化，條件如下：柱，xbridgec18，19*150mm，5μm；流動相、流動相a：水/0.05％tfa、流動相b：acn；流速：20ml/min；檢測器，254nm。這形成呈白色固體的118.7mg(72％)n-[9-[(3-氨基丙烷)磺?；鵠-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。1h-nmr(300mhz,cd3od):δ6.40(s,1h),5.04-4.89(m,1h),4.14(brs,2h),3.24(t,j＝7.5hz,2h),3.13(t,j＝7.8hz,2h),2.20-1.77(m,13h),1.17-1.12(m,2h),0.99-0.94(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.35min,m/z＝397.0[m+h]+。實例115-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(化合物編號279)的合成向50-ml3頸圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(200mg，0.70mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10ml)和tea(353mg，3.49mmol，4.98當(dāng)量)。隨后在-20℃下添加4-甲基哌嗪-1-磺酰氯(166mg，0.84mmol，1.19當(dāng)量)。在室溫下攪拌得到的溶液過夜。通過lcms監(jiān)測反應(yīng)過程。將所得混合物用2x5ml的h2o洗滌。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(20:1)進(jìn)行純化。這形成呈白色固體的136.3mg(47％)5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-磺?；?哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(300mhz,cd3od)δ:6.37(s,1h),4.14-4.11(m,1h),3.76-3.63(m,2h),3.27-3.24(m,1h),3.21(t,4h),2.51(t,4h),2.32(s,3h),2.19-2.13(m,1h),2.01-1.95(m,2h),1.85-1.65(m,2h),1.41(d,3h),1.17-1.10(m,2h),0.99-0.94(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.74min,m/z＝412.0[m+h]+。實例12n-((2s,4s)-2-芐基-1-(2-(哌啶-4-基)乙?；?哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號348)的合成步驟1：叔-丁基4-[2-[(2s,4s)-2-芐基-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸酯的合成向250-ml圓底燒瓶中放置n-[(2s,4s)-2-芐基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(100mg，0.31mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(50ml)、hatu(353mg，0.93mmol，3.02當(dāng)量)、tea(157mg，1.55mmol，5.05當(dāng)量)、2-[1-[(叔-丁氧基)羰基]哌啶-4-基]乙酸(75mg，0.31mmol，1.00當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)進(jìn)行純化。這形成呈黃色固體的130mg(77％)叔-丁基4-[2-[(2s,4s)-2-芐基-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.13min.m/z＝451.0[m-boc]+。步驟2：n-((2s,4s)-2-芐基-1-(2-(哌啶-4-基)乙?；?哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向100-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基4-[2-[(2s,4s)-2-芐基-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)哌啶-1-基]-2-氧代乙基]哌啶-1-甲酸酯(130mg，0.24mmol，1.00當(dāng)量)和1,4-二噁烷(20ml)。然后將氯化氫引入混合物中。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈白色固體的64.0mg(56％)n-[(2s,4s)-2-芐基-1-[2-(哌啶-4-基)乙?；鵠哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。1hnmr(400mhz,d2o):δ:7.22-7.06(m,5h),6.30(s,1h),4.70(s,0.5h),4.38-4.30(m,0.5h),4.30-4.15(m,0.5h),4.15-3.95(m,1h),3.75-3.65(m,0.5h),3.65-3.45(m,0.5h),3.30-3.01(m,3h),3.01-2.90(m,0.5h),2.90-2.70(m,3h),2.45-2.35(m,0.5h),2.20-2.01(m,2h),2.01-1.81(m,4h),1.81-1.65(m,1.5h),1.65-1.51(m,1h),1.51-1.41(m,1h),1.41-1.39(m,1.5h),1.10-1.01(m,2h),0.98-0.83(m,2.5h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.98min.m/z＝451.0[m-hcl]+。實例13n-((1s,3r,5r)-8-(3-氨基丙基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號485)的合成步驟1：n-((1r,3r,5s)-8-(3-氯丙基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置n-[(1r,3r,5s)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(200mg，0.62mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5ml)、tea(189mg，1.87mmol，3.00當(dāng)量)。隨后在0℃下滴加3-氯丙烷-1-磺酰氯(143mg，0.81mmol，1.30當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。將該溶液在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)進(jìn)行純化。這形成呈黃色油的240mg(96％)n-[(1r,3r5s)-8-[(3-氯丙烷)磺酰基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。lcms(方法d,esi):rt＝0.97min,m/z＝402.0[m+h]+。步驟2：5-環(huán)丙基-n-((1s,3r,5r)-8-(3-(1,3-二氧代異吲哚啉-2-基)丙基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置n-[(1r,3s,5s)-8-[(3-氯丙烷)磺?；鵠-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(100mg，0.25mmol，1.00當(dāng)量)、n,n-二甲基甲酰胺(5ml)、2-鉀-2,3-二氫-1h-異吲哚-1,3-二酮(92mg，0.50mmol，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在80℃下攪拌2h。將所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并。將所得混合物用3x70ml的水洗滌。將混合物用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。這形成呈白色固體的120mg(94％)5-環(huán)丙基-n-[(1r,3r,5s)-8-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)丙烷]磺?；鵠-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。lcms(方法d,esi):rt＝0.98min,m/z＝513.0[m+h]+。步驟3：n-((1s,3r,5r)-8-(3-氨基丙基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-[(1r,3r,5s)-8-[[3-(1,3-二氧代-2,3-二氫-1h-異吲哚-2-基)丙烷]磺?；鵠-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(120mg，0.23mmol，1.00當(dāng)量)和n2h4.h2o(0.2ml)、甲醇(7ml)。將所得溶液在25℃下攪拌4h。然后將混合物在真空下濃縮并且溶解于50ml乙酸乙酯中。將固體濾掉。將濾液在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物(100mg)通過制備型hplc純化，條件如下(1#-沃特斯2767-1)：柱，x-bridgeprepphenyl5um，19*150mmhprepc012(t)186003581138241113.01；流動相，a相：含有0.5％nh4hco3的水，b相：ch3cn水，含有0.5％nh4hco3和ch3cn(30％ch3cn，12min內(nèi)達(dá)60％，1min內(nèi)保持95％，1min內(nèi)降至30％)；檢測器，uv254nm。這形成呈白色固體的50.7mg(57％)n-[(1r,3r,5s)-8-[(3-氨基丙烷)磺酰基]-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(400mhz,cd3od):6.28(s,1h),4.13(s,2h),4.07-4.04(m,1h),3.07-3.03(m,2h),2.69-2.66(m,2h),2.21-2.15(m,2h),2.08-1.80(m,9h),1.06-1.01(m,2h),0.89-0.85(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.30min,m/z＝383.0[m+h]+。實例145-環(huán)丙基-n-((1r,3s,5s)-8-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號436)的合成步驟1：5-環(huán)丙基-n-((1r,3s,5s)-8-(乙烯磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向50-ml圓底燒瓶中放置n-[(1r,3s,5s)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(100mg，0.34mmol，1.00當(dāng)量)、tea(102mg，1.01mmol，3.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5ml)。隨后在0℃下添加乙烯磺酰氯(61mg，0.48mmol，1.30當(dāng)量)。將所得的溶液在25℃下攪拌2h。將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(3:1)進(jìn)行純化。這形成呈淺棕色固體的100mg(85％)5-環(huán)丙基-n-[(1r,3s,5s)-8-(乙烯磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。lcms(方法d,esi):rt＝0.59min,m/z＝383.1[m+na]+。步驟2：5-環(huán)丙基-n-((1r,3s,5s)-8-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向50-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-[(1r,3s,5s)-8-(乙烯磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(90mg，0.26mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(10ml)、和吡咯烷(0.2ml)。將所得溶液在25℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物(89mg)通過制備型hplc純化，條件如下：(1#-沃特斯2767-1)：柱，x-bridgeprepphenyl5um，19*150mmhprepc012(t)186003581138241113.01；流動相，a相：含有0.5％nh4hco3的水，b相：ch3cn水，含有0.5％nh4hco3和ch3cn(80％ch3cn，13min內(nèi)達(dá)95％，1min內(nèi)保持95％，1min內(nèi)降至80％)；檢測器，uv254nm。這形成呈白色固體的60.3mg(56％)5-環(huán)丙基-n-[(1r,3s,5s)-8-[[2-(吡咯烷-1-基)乙烷]磺?；鵠-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(400mhz,cd3od):δ6.27(s,1h),4.21-4.11(m,2h),4.02-4.08(m,1h),3.22-3.18(m,2h),2.84-2.79(m,2h),2.52-2.49(m,4h),2.19-2.14(m,2h),2.08-1.72(m,11h),1.06-1.01(m,2h),0.89-0.85(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.36min,m/z＝423[m+h]+。實例15n-((2s,4s)-1-(3-(芐基氨基)丙基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號500)的合成步驟1：(2s)-叔-丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成向10-l圓底燒瓶中放置甲醇(5l)、hcoonh4(190g，3.01mol，37.80當(dāng)量)、乙酸(5g，83.26mmol，1.04當(dāng)量)和叔-丁基(2s)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸酯(17g，79.71mmol，1.00當(dāng)量)。然后將nabh3cn(10g，159.13mmol，2.00當(dāng)量)緩慢添加到混合物中。將所得溶液在5℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用500ml的乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用3x500ml的鹽水(飽和)洗滌。將所得的有機(jī)相在真空下濃縮。這形成呈灰白色油的15.5g(91％)叔-丁基(2s)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.21min,m/z＝215.1[m+h]+。步驟2：(2s)-叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的1l圓底燒瓶中放置二氯甲烷(500ml)、hobt(15g，111.01mmol，1.53當(dāng)量)、edci(20g，104.33mmol，1.44當(dāng)量)、5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(13.3g，86.85mmol，1.20當(dāng)量)和叔-丁基(2s)-4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(15.5g，72.33mmol，1.00當(dāng)量)。然后逐滴添加三乙胺(36g，355.77mmol，4.92當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。將所得溶液用500ml的乙酸乙酯稀釋。將所得混合物用3x500ml的水洗滌。將所得的有機(jī)相在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10)進(jìn)行純化。這形成呈淡黃色油的14g(55％)叔-丁基(2s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝2.05min,m/z＝350.2[m+h]+。步驟3：(2s，4s)-叔-丁基4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成非對映體產(chǎn)物通過chiral-hplc進(jìn)一步純化，條件如下：柱名稱：chiralpakad-h，4.6*150mm，5um，共溶劑：etoh(0.1％dea)，％共溶劑：己烷，25.000，檢測器：220nm。將所得的溶液在真空下濃縮。這形成呈無色油的9.8g(70％)叔-丁基(2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯。1h-nmr(400mhz,dmso):δ8.54-8.52(m,1h),6.47(s,1h),3.94-3.87(m,2h),3.57-3.53(m,1h),3.32-3.26(m,1h),2.20-2.16(m,1h),1.80-1.63(m,4h),1.39(s,9h),1.16-1.15(m,3h),1.10-1.06(m,2h),0.93-0.89(m,2h)ppm和3.3g(24％)叔丁基l(2s,4r)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯，為淡黃色固體。1h-nmr(400mhz,dmso):δ8.54-8.52(m,1h),6.46(s,1h),4.54-4.30(m,1h),4.28-4.04(m,1h),4.00-3.68(m,1h),3.10-2.70(m,1h),2.19-2.15(m,1h),1.76-1.73(m,1h),1.63-1.59(m,2h),1.39-1.35(m,10h),1.13-1.08(m,5h),1.00-0.82(m,2h)ppm。步驟4：5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向250-ml圓底燒瓶中放置二氯甲烷(100ml)和叔-丁基(2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(9.8g，28.05mmol，1.00當(dāng)量)。向以上混合物中引入氯化氫(氣體)。將所得溶液在25℃下攪拌2小時。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈白色固體的8.6g5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。1hnmr(400mhz,meod):δ6.40(s,1h),4.24-4.10(m,1h),3.55-3.45(m,1h),3.40-3.35(m,1h),3.19-3.15(m,1h),2.24-2.15(m,3h),1.82-1.77(m,1h),1.63-1.60(m,1h),1.93-1.37(m,3h),1.21-1.13(m,2h),1.00-0.96(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.13min,m/z＝250.1[m-hcl+h]+。步驟5：n-((2s,4s)-1-(3-氯丙基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置二氯甲烷(5ml)、三乙胺(121mg，1.20mmol，2.98當(dāng)量)和5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(100mg，0.40mmol，1.00當(dāng)量)。然后在0℃下滴加3-氯丙烷-1-磺酰氯(106mg，0.60mmol，1.49當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷(1:1)進(jìn)行純化。這形成呈白色固體的85mg(54％)n-[(2s,4s)-1-[(3-氯丙烷)磺?；鵠-2-甲基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(400mhz,cd3od):δ6.38(s,1h),4.13-4.01(m,1h),3.80-3.72(m,3h)，3.66-3.65(m,1h)，3.26-3.19(m,3h),2.19-2.00(m,3h)，2.04-1.98(m,2h)，1.77-1.70(m,2h),1.43(d,j＝6.8hz,3h),1.00-0.97(m,2h),1.16-1.12(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.37min,m/z＝390.0[m+h]+。步驟6：n-((2s,4s)-1-(3-(芐基氨基)丙基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向10ml圓底燒瓶中放置1,4-二噁烷(3ml)、n-[(2s,4s)-1-[(3-氯丙烷)磺?；鵠-2-甲基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(84mg，0.22mmol，1.00當(dāng)量)、和苯基甲胺(274mg，2.56mmol，11.87當(dāng)量)。將所得溶液在100℃下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷(1:1)進(jìn)行純化。這形成呈白色固體的30.1mg(30％)n-[(2s,4s)-1-[[3-(芐基氨基)丙烷]磺?；鵠-2-甲基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(400mhz,cd3od):δ7.37-7.29(m,5h),6.38(s,1h),4.13-4.01(m,1h),3.82(s,2h),3.80-3.78(m,1h),3.62(d,j＝3.2hz,1h),3.18-3.11(m,3h),2.78(t,j＝3.2hz,2h),2.18-2.16(m,1h),2.04-1.97(m,4h),1.77-1.70(m,2h),1.43(d,j＝6.8hz,3h),1.00-0.97(m,2h),1.16-1.12(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.48min,m/z＝461.3[m+h]+。實例165-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基-1-(6-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-3-基磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽(化合物編號458)的合成步驟1：n-((2s,4s)-1-(6-氯吡啶-3-基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的50-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(200mg，0.69mmol，1.00當(dāng)量)。然后逐滴添加三乙胺(210mg，2.09mmol，3.00當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，然后逐滴添加6-氯吡啶-3-磺酰氯(220mg，1.04mmol，1.50當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌15h，將所得混合物用水(3x10ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥并且真空下濃縮。這形成呈淡黃色固體的296mg(97％)n-((2s,4s)-1-(6-氯吡啶-3-基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。lcms(方法d,esi):rt＝1.47min,m/z＝425[m+h]+。步驟2：5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基-1-(6-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-3-基磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽的合成向50-ml圓底燒瓶中放置n-((2s,4s)-1-(6-氯吡啶-3-基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(296mg，0.69mmol，1.00當(dāng)量)、2-嗎啉代乙胺(226mg，1.74mmol，2.4當(dāng)量)和1,4-二噁烷(5ml)。將所得溶液在80℃下攪拌15h，將所得混合物通過制備型hplc純化。柱：xselectc18，19x150mm，5um；流動相a：水/0.05％tfa、流動相b：acn；流速：30ml/min；梯度：在11.5min內(nèi)5％b至45％b；254nm。將所得的洗脫液用鹽酸(6n)酸化并濃縮，得到呈淡黃色固體的102.80mg(28％)5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基-1-(6-(2-嗎啉代乙基氨基)吡啶-3-基磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺二鹽酸鹽。1h-nmr(300mhz,d2o):δ8.44(s,1h),7.94(d,j＝9.0hz,1h),6.85(d,j＝9.0hz,1h),6.29(s,1h),4.14-3.08(m,16h),2.12-2.08(m,1h),1.97-1.86(m,2h),1.64-1.79(m,2h),1.26-1.24(d,j＝6.0hz,3h),1.08-1.05(m,2h),0.99-0.74(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝2.37min,m/z＝519.0[m+h]+。實例175-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號417)和5-環(huán)丙基-n-((2r,4r)-2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號418)步驟1：叔-丁基4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯的合成向叔-丁基4-氨基-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(1g，4.67mmol)和dipea(2.44ml，14mmol)在dmf(25ml)中的溶液中添加5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酸(0.86g，5.6mmol)隨后添加hatu(2.31g，6.07mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌。約1h后的lcms分析顯示出微量的sm以及主要產(chǎn)物(72％，1.33min，mna+.＝371.95)。將反應(yīng)物傾倒入水中(100ml)并且將產(chǎn)物用etoac萃取(3x50ml)。將合并的有機(jī)層用水(2x50ml)、鹽水(50ml)洗滌，經(jīng)na2so4干燥，過濾并且濃縮。將紅色油狀殘余物經(jīng)sio2(100g)通過isolera純化，用在庚烷中的etoac的梯度為5至50％洗脫，得到1.55g(95％)琥珀色粘稠的酰胺。tlc(25％etoac在庚烷中)，rf：0.30。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ6.85(d,j＝6.8hz,1h),6.31(s,1h),4.21(七重峰,j＝6.8,6.1hz,2h),3.85(ddd,j＝14.0,5.5,3.1hz,1h),3.13(ddd,j＝14.3,11.9,3.9hz,1h),2.06(ddd,j＝8.4,4.9,3.4hz,1h),2.02-1.91(m,2h),1.74-1.66(m,2h),1.45(s,9h),1.25(d,j＝7.2hz,3h),1.13-1.08(m,2h),1.00-0.94(m,2h)。lcms分析(metcr1673通用2分鐘)，100％，1.33min，[mna]+.＝372.00。步驟2：5-環(huán)丙基-n-(2-甲基哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成在室溫下經(jīng)約4h，將叔-丁基4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-甲酸酯(1.55g，4.44mmol)在dcm(50ml)中的溶液用在二噁烷(15ml)中的4mhcl處理。lcms分析顯示完全反應(yīng)。將溶劑蒸發(fā)至干燥，以產(chǎn)生呈白色固體的、為hcl鹽的1.12g(88％)胺。1hnmr(250mhz,甲醇-d4)δ6.38(s,1h),4.17(tt,j＝11.9,4.1hz,1h),3.53-3.34(m,2h),3.14(td,j＝13.3,3.1hz,1h),2.28-2.08(m,3h),1.94-1.52(m,2h),1.37(d,j＝6.5hz,3h),1.20-1.09(m,2h),1.00-0.91(m,2h)。lcms分析(metcr1673通用2分鐘)，100％，約0.45min，[mh-hcl]+.＝250.00。步驟3：芐基4-({[4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-基]磺酰基}甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成向5-環(huán)丙基-n-(2-甲基哌啶-4-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(920mg，3.22mmol)在dcm(40ml)中的溶液中添加dipea(3.37ml，19.3mmol)，隨后添加芐基4-[(氯磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(1175mg，3.54mmol)(為在dcm(10ml)中的溶液)，并且將反應(yīng)在室溫下靜置過夜。將反應(yīng)用dcm(100ml)稀釋，并且用水(50ml)和鹽水(50ml)洗滌。將合并的水層用etoac(2x25ml)反萃取。將合并的有機(jī)層用na2so4干燥，過濾并濃縮。將殘余物經(jīng)sio2(100g)通過isolera純化，干燥負(fù)載并且用etoac在庚烷中的從12％至100％梯度洗脫，然后用在etoac中的meoh的從0至20％梯度洗脫，以產(chǎn)生呈白色固體的0.92g(47％)磺酰胺。tlc(2.5％meoh在dcm中)、rf：0.30。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ7.40-7.28(m,5h),6.77(d,j＝7.4hz,1h),6.32(s,1h),5.12(s,2h),4.20(ddt,j＝16.0,7.7,4.5hz,3h),3.76-3.63(m,2h),3.21(ddd,j＝13.5,7.4,3.8hz,1h),2.83(七重峰,j＝6.4hz,4h),2.24-1.90(m,6h),1.79-1.69(m,2h),1.44(d,j＝6.9hz,3h),1.33-1.22(m,2h),1.16-1.09(m,2h),1.01-0.96(m,2h)。lcms分析(metcr1673通用2分鐘)，100％，1.38min，[mh]+.＝545.00。步驟4：5-環(huán)丙基-n-[2-甲基-1-(哌啶-4-基甲烷磺?；?哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺的合成在室溫下經(jīng)1h，向芐基4-({[4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-基]磺酰基}甲基)哌啶-1-甲酸酯(90％，917mg，1.52mmol)在mecn(50ml)和dcm(5ml)中的溶液里添加tms-i(647μl，4.55mmol)。然后將溶液添加到50ml在meoh中的0.5mhcl中，并且將混合物在室溫下再攪拌另外的約2h。將溶劑蒸發(fā)并且將殘余物用isolutescx-2(10g筒)純化，用meoh(15x10ml)洗脫，然后用7nnh3(在meoh中)洗脫，以產(chǎn)生呈白色固體的636mg(96％)5-環(huán)丙基-n-(2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(500mhz,氯仿-d)δ6.79(d,j＝7.2hz,1h),6.32(s,1h),4.20(ddq,j＝12.0,7.7,4.6hz,1h),3.74-3.64(m,2h),3.21(ddd,j＝13.4,7.4,3.8hz,1h),3.09(d,j＝12.3hz,2h),2.83(h,j＝6.9,6.3hz,2h),2.70-2.63(m,2h),2.06(dddt,j＝17.4,13.0,8.2,5.1hz,4h),1.94(d,j＝12.5hz,2h),1.73(dt,j＝13.7,6.3hz,5h),1.45(d,j＝6.9hz,3h),1.37-1.26(m,2h),1.14-1.09(m,2h),1.00-0.96(m,2h)。lcms分析(metcr1673通用2分鐘)，94％，0.90min，[mh]+.＝411.00。步驟5：5-環(huán)丙基-n-[2-甲基-1-(哌啶-4-基甲烷磺酰基)哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺的手性分離將5-環(huán)丙基-n-(2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺(94％，636mg，1.46mmol)順式異構(gòu)體的外消旋混合物使用以下條件通過手性分離純化：25％甲醇+0.1％dea：80％co2(采用chiralpakad-h25cm柱以15ml/min中進(jìn)行)?；厥?54mg(43％)的外消旋混合物。1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ6.36(s,1h),4.10(tt,j＝9.1,4.6hz,1h),3.77(ddd,j＝13.4,6.7,4.0hz,1h),3.63-3.55(m,1h),3.15(ddd,j＝13.2,8.5,3.7hz,1h),3.07-3.02(m,2h),3.01-2.93(m,2h),2.63(td,j＝12.5,2.7hz,2h),2.15(tt,j＝8.5,5.0hz,1h),2.12-1.90(m,5h),1.77-1.67(m,2h),1.41(d,j＝6.7hz,3h),1.33(qd,j＝12.0,3.6hz,2h),1.16-1.10(m,2h),0.98-0.94(m,2h)。lcms分析(metcr1416hires7min),100％,2.74min,[mh]+.＝411.00。119mg(19％)的5-環(huán)丙基-n-((2r,4r)-2-甲基-1-((哌啶-4-基甲基)磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺(任意分配為(r,r)異構(gòu)體)以96％ee分離，手性柱上的保留時間為4.77min。.1hnmr(500mhz,甲醇-d4)δ6.36(s,1h),4.10(tt,j＝9.1,4.6hz,1h),3.77(ddd,j＝13.4,6.7,4.0hz,1h),3.63-3.55(m,1h),3.15(ddd,j＝13.0,8.5,3.7hz,1h),3.04(d,j＝12.7hz,2h),3.02-2.93(m,2h),2.64(td,j＝12.5,2.6hz,2h),2.15(tt,j＝8.4,5.0hz,1h),2.12-1.91(m,5h),1.77-1.67(m,2h),1.41(d,j＝6.7hz,3h),1.33(qd,j＝12.0,3.1hz,2h),1.15-1.11(m,2h),0.98-0.94(m,2h)。lcms分析(metcr1416hires7min),100％,2.74min,[mh]+.＝410.95。實例185-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-(哌啶-4-基甲基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號543)的合成步驟1：芐基4-(((1s,3r,5r)-3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺?；?甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成向25-ml圓底燒瓶中放置n-((1s,3r,5r)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(80mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(5ml)、tea(81mg，0.80mmol，3.00當(dāng)量)、和4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.27mmol，1.00當(dāng)量)。隨后0℃下逐滴添加芐基4-[(氯磺?；?甲基]哌啶-1-甲酸酯(140mg，0.42mmol，1.50當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌4h。將該反應(yīng)用水/冰(20ml)進(jìn)行淬滅，并且用ea(20ml，3次)萃取。將有機(jī)萃取物合并，并且用鹽水(20ml)洗滌，然后經(jīng)na2so4干燥。蒸發(fā)后，將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(2:3)進(jìn)行色譜分析。這形成呈黃色固體的70mg(47％)芐基4-(((1s,3r,5r)-3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺?；?甲基)哌啶-1-甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.09min,m/z＝557.0[m+h]+。步驟2：5-環(huán)丙基-n-((1r,3rr,5s)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置芐基4-(((1s,r,5r)-3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺?；?甲基)哌啶-1-甲酸酯(70mg，0.13mmol，1.00當(dāng)量)和鹽酸(12n，3ml)。將所得溶液在25℃下攪拌2h。將殘余物在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物(32.9mg)通過快速制備型hplc純化，條件如下(intelflash-1)：柱，硅膠；：流動相：(相a：在h2o中的0.5％nh4hco3，b相：ch3cn)在15min內(nèi)從b/a＝5％增加至b/a＝80％；檢測器，uv254nm。這形成呈白色固體的14.4mg(27％)5-環(huán)丙基-n-((1s,3r,5r)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(400mhz,cd3od):δ6.48(s,1h),4.56(s,2h),4.20-4.16(m,1h),3.34-3.02(m,4h),2.66-2.59(m,2h),2.31-1.92(m,12h),1.34-1.30(m,2h),1.18-1.13(m,2h),1.01-0.97(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.36min,m/z＝423.3[m+h]+。實例19n-((2s,4s)-1-(4-氨基哌啶-1-基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸(化合物編號529)的合成步驟1：1,4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷-8-磺酰氯的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的100-ml圓底燒瓶中放置二氯甲烷(30ml)和磺酰氯(5.1g，37.79mmol，1.08當(dāng)量)。隨后在-78℃下邊攪拌邊滴加1,4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷(5g，34.92mmol，1.00當(dāng)量)和4-二甲基氨基吡啶(4.27g，34.95mmol，1.00當(dāng)量)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將所得溶液在下25℃攪拌4小時。將所得混合物在真空下濃縮。將該殘余物在硅膠柱上使用乙酸乙酯/石油醚(1:20)進(jìn)行色譜分析。這形成呈白色固體的4.2g(50％)1,4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷-8-磺酰氯。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:4.02(s,4h),3.51(s,4h),1.94-1.91(m,4h)ppm。步驟2：5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-1-[1,4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷-8-磺?；鵠-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺的合成向50-ml圓底燒瓶中放置二氯甲烷(15ml)、三乙胺(500mg，4.94mmol，4.71當(dāng)量)、和5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(300mg，1.05mmol，1.00當(dāng)量)。隨后在-78℃下，在攪拌下滴加1,4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷-8-磺酰氯(700mg，2.90mmol，2.76當(dāng)量)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。將所得溶液在25℃下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用鹽水(飽和水性，3x10ml)洗滌，并且將有機(jī)層在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(3:7)進(jìn)行色譜分析。這形成呈白色固體的300mg(63％)5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-1-[1,4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷-8-磺?；鵠-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.82(d,j＝7.2hz,1h),6.34(s,1h),4.24-4.22(m,1h),3.98(s,4h),3.73-3.70(m,1h),3.63-3.60(m,1h),3.35-3.27(m,5h),2.11-2.00(m,3h),1.80-1.73(m,6h),1.45(d,j＝6.8hz,3h),1.16-1.12(m,2h),1.02-0.98(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.91min,m/z＝455.5[m+h]+。步驟3：5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基-1-(4-氧代哌啶-1-基磺酰基)哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置thf(10ml)、5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-1-[1,4-二氧雜-8-氮雜螺環(huán)[4.5]癸烷-8-磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(300mg，0.66mmol，1.00當(dāng)量)和鹽酸(2n，5ml)。將所得溶液在25℃下攪拌小時。將該溶液的ph值用(飽和水性)na2co3調(diào)節(jié)至8。將所得混合物在真空下濃縮。將所得混合物用10ml的dcm稀釋。將固體濾出，產(chǎn)生呈白色固體的250mg(92％)5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-2-甲基-1-(4-氧代哌啶-1-磺?；?哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ:6.83(d,j＝6.38hz,1h),6.34(s,1h),4.26-4.24(m,1h),3.72-3.66(m,2h),3.59-3.56(m,4h),3.34-3.32(m,1h),2.60-2.56(m,4h),2.11-2.04(m,3h),1.82-1.76(m,2h),1.48(d,j＝6.8hz,3h),1.15-1.12(m,2h),1.02-1.00(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.32min,m/z＝411.2[m+h]+。步驟4：n-((2s,4s)-1-(4-氨基哌啶-1-基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸的合成向250-ml圓底燒瓶中放置甲醇(100ml)、5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-2-甲基-1-(4-氧代哌啶-1-磺?；?哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(60mg，0.15mmol，1.00當(dāng)量)、和甲酸銨(500mg，7.93mmol，54.25當(dāng)量)。然后在0℃下添加nabh3cn(30mg，0.48mmol，3.27當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮，并且將殘余物用20ml的二氯甲烷進(jìn)行稀釋。將所得混合物用鹽水(飽和水性，2x10ml)洗滌。將有機(jī)層在真空下濃縮，將粗產(chǎn)物通過制備型hplc純化，條件如下(1#-pre-hplc-005(沃特斯))：柱，atlantis制備型obdt3柱，19*150mm，5μm；流動相，水與0.05％tfa和ch3cn(在10min內(nèi)達(dá)3.0％，在1min內(nèi)達(dá)100.0％，在1min保持100.0％)；檢測器，uv254nm。這形成呈白色固體的26.4mg(34％)n-[(2s,4s)-1-(4-氨基哌啶-1-磺?；?-2-甲基哌啶-4-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸鹽。1hnmr(400mhz,cd3od)δ:6.38(s,1h),4.13-4.05(m,1h),3.80-3.77(m,3h),3.76-3.74(m,1h),3.33-3.23(m,2h),2.93(t,j＝12.4hz,2h),2.19-2.15(m,1h),2.07-1.95(m,4h),1.82-1.67(m,4h),1.42(d,j＝6.8hz,3h),1.18-1.13(m,2h),1.00-0.97(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.71min,m/z＝412.5[m-tfa+h]+。實例20n-((2s,4s)-1-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號541)的合成步驟1：n-((2s,4s)-1-(4-溴苯基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向100-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(1g，3.50mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(10ml)。這之后在0℃伴隨攪拌逐滴添加tea(1.1g，10.87mmol，3.11當(dāng)量)。在0℃下分批添加4-溴苯-1-磺酰氯(900mg，3.52mmol，1.01當(dāng)量)。在室溫下攪拌得到的溶液過夜。將反應(yīng)混合物用10ml的h2o稀釋，并且用3x20ml的二氯甲烷萃取。將有機(jī)層合并并且用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:2)進(jìn)行色譜分析。這形成呈白色固體的1.6g(98％)n-((2s,4s)-1-(4-溴苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.75-7.64(m,4h),6.75(d,j＝6.4hz,1h),6.32(s,1h),4.17-4.03(m,1h),3.80-3.69(m,1h),3.67-3.53(m,1h),3.30-3.18(m,1h),2.12-2.03(m,1h),2.03-1.92(m,2h),1.82-1.66(m,2h),1.33(d,j＝6.8hz,3h),1.19-1.09(m,2h),1.03-0.95(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.54min,m/z＝468.0[m+h]+。步驟2：5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基-1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的50-ml圓底燒瓶中放置n-((2s,4s)-1-(4-溴苯基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(1g，2.14mmol，1.00當(dāng)量)、pd(dppf)cl2(160mg，0.22mmol，0.10當(dāng)量)、k2co3(880mg，6.32mmol，2.96當(dāng)量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(540mg，3.21mmol，1.51當(dāng)量)、1,4-二噁烷(10ml)和水(1ml)。將所得溶液在90℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用10ml的h2o稀釋，并且用3x50ml的乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并并且用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:2)進(jìn)行色譜分析。這形成呈淡黃色固體的480mg(52％)5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基-1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.76(d,j＝8.7hz,2h),7.58(d,j＝8.7hz,2h),6.73(d,j＝6.6hz,1h),6.30(s,1h),5.48(s,1h),5.24(s,1h),4.17-3.98(m,1h),3.81-3.68(m,1h),3.61-3.47(m,1h),3.28-3.12(m,1h),2.18(s,3h),2.11-1.92(m,3h),1.79-1.60(m,2h),1.33(d,j＝6.6hz,3h),1.16-1.05(m,2h),1.02-0.91(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.61min,m/z＝430.0[m+h]+。步驟3：n-((2s,4s)-1-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向100-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-((2s,4s)-2-甲基-1-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺?；?哌啶-4-基)異噁唑-3-甲酰胺(480mg，1.12mmol，1.00當(dāng)量)、2-氯乙腈(1.67g，22.12mmol，19.79當(dāng)量)、和乙酸(28ml)。冷卻至0℃后逐滴添加硫酸(98％，7ml)。在室溫下攪拌得到的溶液過夜。將反應(yīng)混合物用冰水稀釋，用碳酸鈉(飽和水性)將溶液的ph調(diào)節(jié)至7。將所得溶液用3x50ml的二氯甲烷萃取并且將有機(jī)層合并并用無水硫酸鈉干燥。將殘余物在硅膠柱上用二氯甲烷/甲醇(20:1)進(jìn)行色譜分析。這形成呈白色固體的580mg(99％)n-((2s,4s)-1-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(300mhz,cd3od):δ7.78(d,j＝8.7hz,2h),7.62(d,j＝8.7hz,2h),6.34(s,1h),4.09-3.99(m,3h),3.95-3.80(m,2h),3.17-3.00(m,1h),2.20-2.08(m,1h),2.03-1.79(m,2h),1.77-1.56(m,8h),1.33(d,j＝6.6hz,3h),1.19-1.09(m,2h),1.00-0.91(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝0.97min,m/z＝523.0[m+h]+。步驟4：n-((2s,4s)-1-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置n-((2s,4s)-1-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(150mg，0.29mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸(0.3ml)、乙醇(1.5ml)和硫脲(26mg，0.34mmol，1.19當(dāng)量)。將所得溶液在85℃下攪拌過夜。將所得混合物在真空下濃縮，并且將殘余物用10ml的h2o進(jìn)行稀釋。將所得溶液用3x5ml的乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并。將合并的萃取物在真空下濃縮，將粗產(chǎn)物(98mg)通過制備型hplc純化，條件如下：柱：xbridgec18，19×150mm，5um；流動相a：水/10mmol/lnh4hco3，流動相b：meoh；流速：30ml/min；梯度：在06min內(nèi)45％b至75％b；254nm。獲得100ml產(chǎn)物。這形成呈白色固體的24mg(19％)n-((2s,4s)-1-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺酰基)-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(400mhz,cd3od):δ7.85-7.71(m,4h),6.35(s,1h),3.92-3.80(m,2h),3.41-3.33(m,1h),3.16-3.07(m,1h),2.21-2.10(m,1h),2.00-1.91(m,1h),1.91-1.82(m,1h),1.76-1.62(m,2h),1.54(s,6h),1.34(d,j＝6.4hz,3h),1.19-1.09(m,2h),1.00-0.91(m,2h)ppm。lcms(方法b,esi):rt＝1.71min,m/z＝447.0[m+h]+。實例215-環(huán)丙基-n-[(1r,3r,5s)-8-([[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]甲烷]磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺(化合物編號528)的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的50-ml3頸圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-[(1r,3r,5s)-8-[(哌啶-4-基甲烷)磺?；鵠-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺(68mg，0.16mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(2ml)、和4,4,4-三氟丁醛(41mg，0.33mmol，2.00當(dāng)量)。然后在0℃下添加nabh3cn(51mg，5.00當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌6h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物溶解于dcm(100ml)中并且用飽和鹽水(10ml)洗滌。收集有機(jī)相，并在真空下濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備型hplc純化，條件如下(制備型hplc-010)：柱，xbridge制備型c18obd柱,5um,19*100mm5um13nm；流動相，水與10mmolnh4hco3和mecn(在6min內(nèi)30.0％mecn達(dá)60.0％)；檢測器，uv254/220nm。這形成呈白色固體的23.6mg(28％)5-環(huán)丙基-n-[(1r,3r,5s)-8-([[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]甲烷]磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(400mhz,cd3od):6.39(s,1h),4.25(s,2h),4.17(t,j＝6.8hz,1h),3.07(d,j＝5.6hz,2h),2.96(d,j＝11.6hz,2h),2.43(t,j＝7.6hz,2h),2.31-1.97(m,16h),1.81-1.74(m,2h),1.46(q,j＝12.4hz,2h),1.18-1.13(m,2h),1.00-0.95(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.52min,m/z＝533.4[m+h]+。實例22n-((2s,4s)-1-(3,8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺?；?-2-甲基哌啶-4-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號555)的合成步驟1：(2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-磺酰氯的合成在-70℃下，向用氮惰性氣氛吹掃并保持的100-ml3頸圓底燒瓶中放置硫酰氯(242mg，1.79mmol，1.50當(dāng)量)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。在-70℃下，向其中邊攪拌邊滴加diea(621mg，4.81mmol，4.00當(dāng)量)和5-環(huán)丙基-n-(3-甲基哌嗪-1-基)-1,2-噁唑-3-甲酰胺(300mg，1.20mmol，1.00當(dāng)量)在二氯甲烷(5ml)中的溶液。將所得溶液在干冰浴中在-70℃下攪拌30min。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮，并且將殘余物用硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:4)進(jìn)行色譜分析。將包含產(chǎn)物的級分合并并在真空下濃縮。這形成呈白色固體的350mg(84％)4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌嗪-1-磺酰氯。lcms(方法d,esi):rt＝0.98min,m/z＝348[m+h]+。步驟2：叔-丁基8-((2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-2-甲基哌啶-1-基磺?；?-3,8-二氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯的合成向50-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(366.6mg，1.73mmol，1.50當(dāng)量)、二氯甲烷(20ml)、diea(298mg，2.31mmol，2.00當(dāng)量)、和4-二甲基氨基吡啶(14mg，0.11mmol，0.10當(dāng)量)。在0℃下，在氮氣下，向其中邊攪拌邊滴加(2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-磺酰氯(400mg，1.15mmol，1.00當(dāng)量)在二氯甲烷(2ml)中的溶液。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。濃縮之后，將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/5)進(jìn)行色譜分析。這形成呈無色油的550mg(91％)叔-丁基8-[(2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-磺?；鵠-3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯。lcms(方法d,esi):rt＝1.26min,m/z＝524.3[m+h]+。步驟3：5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-1-[3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺的合成向50-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基8-[(2s,4s)-4-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-2-甲基哌啶-1-磺?；鵠-3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-甲酸酯(550mg，1.05mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(20ml)和三氟乙酸(4ml)。將所得溶液在室溫下攪拌2.5h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將粗產(chǎn)物通過制備型hplc純化，條件如下：柱，sunfirec1819*150，流動相，ch3cn:nh4co3/h2o(10mmol/l)＝20％-55％，20min，檢測器uv254nm。這形成呈白色固體的355.4mg(80％)5-環(huán)丙基-n-[(2s,4s)-1-[3,8-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺?；鵠-2-甲基哌啶-4-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ6.90-6.71(m,1h),6.32(s,1h),4.28-4.15(m,1h),3.78-3.68(m,1h),3.67-3.50(m,3h),3.4-3.28(m,2h),3.27-3.15(m,1h),3.10-3.00(m,2h),2.20-2.00(m,4h),1.89-1.69(m,6h),1.50-1.39(m,3h),1.20-1.06(m,2h),1.05-0.90(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.73min,m/z＝424.0[m+h]+。實例23n-((1r,3r,5s)-8-((1r,4r)-4-氨基環(huán)己基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號539)的合成步驟1：5-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-(4-氧代環(huán)己基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向2-l3頸圓底燒瓶中放置n-((1r,3r,5s)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(20g，67.16mmol，1.00當(dāng)量)在二氯甲烷(800ml)中的溶液。然后添加diea(43g，332.71mmol，5.00當(dāng)量)，隨后在5.5hr內(nèi)分部分(每部分為0.1當(dāng)量)添加4-氧代環(huán)己烷-1-磺酰氯(14.45g，73.48mmol，1.10當(dāng)量)。將所得溶液在20℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用稀鹽酸(1n，200ml)洗滌。然后將該有機(jī)相分別用nahco3(飽和，200ml)和鹽水(飽和，200ml)洗滌。將該有機(jī)相經(jīng)無水na2so4干燥并且在真空下濃縮。這形成呈黃色固體的19g(64％)5-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-(4-氧代環(huán)己基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.14(d,j＝9hz,1h),6.34(s,1h),4.37-4.25(m,3h),3.36-3.27(m,1h),2.65-2.15(m,10h),2.13-1.9(m,7h),1.20-1.10(m,2h),1.05-0.95(m,2h)ppm。lcms(方法c,esi):rt＝0.88min,m/z＝422.2[m+h]+。步驟2：n-((1r,3r,5s)-8-(((1r,4r)-4-氨基環(huán)己基)磺酰基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向5-l圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-(4-氧代環(huán)己基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(3g，7.12mmol，1.00當(dāng)量)在甲醇(3l)中的溶液，然后添加hcoonh4(17.6g，279.12mmol，40.00當(dāng)量)和乙酸(852mg，14.19mmol，2.00當(dāng)量)。在25℃下攪拌30min后，分批添加nabh3cn(895mg，14.24mmol，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌30min。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將所得固體用乙酸乙酯(100mlx5)萃取。將合并的有機(jī)萃取物濃縮，將殘余物通過快速色譜法(dce:meoh＝10:1)純化。將粗產(chǎn)物通過制備型hplc進(jìn)一步純化，條件如下：柱，xbridgec18,19*150mm，5um；流動相，流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn；流速：20ml/min；檢測器，254nm。將包含產(chǎn)物的級分合并并濃縮。然后將它們用鹽酸(12n，1ml)處理，并且在真空下再次濃縮。這形成呈淡黃色固體的1.0g(31％)n-((1r,3r,5s)-8-((1r,4r)-4-氨基環(huán)己基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。1h-nmr(300mhz,d2o):δ6.29(s,1h),4.21-4.00(m,3h),3.28-3.10(m,2h),2.30-2.05(m,7h),2.05-1.87(m,6h),1.65-1.35(m,4h),1.12-1.00(m,2h),0.95-0.84(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝0.89min,m/z＝423.1[m+h]+。實例24n-((1r,3r,5s)-8-(4-氨基哌啶-1-基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號532)的合成步驟1：叔-丁基1-((1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺?；?哌啶-4-基氨基甲酸酯的合成向250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基n-(哌啶-4-基)氨基甲酸酯(1.2g，5.99mmol，4.00當(dāng)量)、二氯甲烷(20ml)、和diea(2.2g，17.02mmol，10.00當(dāng)量)。攪拌30min之后，在0℃下添加(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰氯(600mg，1.67mmol，1.00當(dāng)量)。將所得溶液在20℃下攪拌12h。將該反應(yīng)混合物用dcm(30ml)稀釋，并且用水(10mlx3)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)萃取物經(jīng)無水硫酸鈉進(jìn)行干燥并在減壓下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷(2:1)進(jìn)行色譜分析。這形成620mg(71％)叔-丁基1-((1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺酰基)哌啶-4-基氨基甲酸酯。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.15(d,j＝7.2hz,1h),6.35(s,1h),4.50-4.45(m,1h),4.36-4.28(m,1h),4.20-4.10(m,2h),3.75-3.50(m,3h),2.90-2.80(m,2h),2.35-2.22(m,4h),2.15-1.89(m,7h),1.55-1.43(m,11h),1.18-1.12(m,2h),1.04-0.96(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.45min,m/z＝546.0[m+23]+。步驟2：n-((1r,3r,5s)-8-(4-氨基哌啶-1-基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向250-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基n-[1-[(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]哌啶-4-基]氨基甲酸酯(600mg，1.15mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(20ml)。然后將氯化氫(氣體)引入混合物。將所得溶液在20℃下攪拌5h。將所得混合物在真空下濃縮。將固體通過過濾收集。這形成呈白色固體的420mg(87％)n-((1r,3r,5s)-8-(4-氨基哌啶-1-基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。1h-nmr(300mhz,d2o):δ6.31(s,1h),4.09(s,3h),3.76(d,j＝9hz,2h),3.39-3.26(m,1h),2.97-2.84(m,2h),2.30-1.90(m,11h),1.74-1.56(m,2h),1.15-1.02(m,2h),0.96-0.86(m,2h)ppm。lcms(方法b,esi):rt＝1.50min,m/z＝423.9[m+h]+。實例25n-((1r,3r,5s)-8-(2,7-二氮雜螺環(huán)[3.5]壬-2-基磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物編號559)的合成步驟1：(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰氯的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的250-ml3頸圓底燒瓶中放置硫酰氯(451mg，3.34mmol，1.00當(dāng)量)。在5min內(nèi)，在-78℃下，將在二氯甲烷(50ml)中的diea(870mg，6.73mmol，2.00當(dāng)量)和n-[(1r,3r,5s)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(1g，3.36mmol，1.00當(dāng)量)滴加到在-78℃(液氮浴中)的上述溶液中。將所得溶液溫至室溫并攪拌過夜。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將殘余物溶解于40ml的乙酸乙酯中。將所得混合物用50ml的稀鹽酸(1n)洗滌。然后將混合物用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。這形成呈白色固體的1g(83％)(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰氯。1h-nmr(300mhz,cd3od):δ6.36(s,1h),4.45(s,2h),4.17(t,j＝12hz,1h),2.50-2.02(m,9h),1.17-1.09(m,2h),1.00-0.91(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.45min,m/z＝360.0[m+h]+。步驟2：叔-丁基2-[(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]-2,7-二氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-7-甲酸酯的合成向50-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基2,7-二氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-7-甲酸酯鹽酸鹽(876mg，3.33mmol，4.14當(dāng)量)、diea(1.07mg，0.01mmol，0.01當(dāng)量)、和二氯甲烷(5ml)。將混合物攪拌30min之后，添加(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰氯(290mg，0.81mmol，1.00當(dāng)量)。將所得溶液在20℃下攪拌12h。將反應(yīng)混合物用30ml的二氯甲烷稀釋，并且用水(10mlx3)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)無水na2so4干燥并且在減壓下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/己烷(2:1)進(jìn)行色譜分析。這形成呈白色固體的355mg(75％)叔-丁基2-[(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺?；鵠-2,7-二氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-7-甲酸酯。1h-nmr(400mhz,cdcl3):δ7.12(d,1h),6.32(s,1h),4.35-4.15(m,3h),3.60(s,4h),3.35(t,j＝12hz,4h),2.35-1.85(m,9h),1.74(t,j＝12hz,4h),1.45(s,9h),1.17-1.08(m,2h),1.03-0.96(m,2h)ppm。lcms(方法b,esi):rt＝1.52min,m/z＝450.2[m-100]+。步驟3：5-環(huán)丙基-n-[(1r,3r,5s)-8-[2,7-二氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-2-磺?；鵠-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1，2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸鹽的合成向25-ml圓底燒瓶中放置叔-丁基2-[(1r,3r,5s)-3-(5-環(huán)丙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]-2,7-二氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-7-甲酸酯(50mg，0.09mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2.5ml)。將所得溶液在室溫下攪拌4h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將粗產(chǎn)物通過制備型hplc純化，條件如下：柱：xbridgec18，19*150mm，5um；流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn；流速：20ml/min；梯度：在10min內(nèi)30％b至70％b；254nm。這形成呈固體的36.5mg(83％)5-環(huán)丙基-n-[(1r,3r,5s)-8-[2,7-二氮雜螺環(huán)[3.5]壬烷-2-磺?；鵠-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺三氟乙酸鹽。1h-nmr(300mhz,d2o):δ6.28(s,1h),4.08(s,3h),3.66(s,4h),3.15-3.05(m,4h),2.24-1.86(m,13h),1.08-099(m,2h),0.92-0.84(m,2h)ppm。lcms(方法b,esi):rt＝1.67min,m/z＝450.0[m+h]+。實例265-乙基-n-((1r,3r,5s)-8-(哌啶-4-基甲基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號562)的合成步驟1：乙基5-乙基異噁唑-3-甲酸酯的合成向250-ml圓底燒瓶中放置乙基2,4-二氧代己酸(10g，69.36mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(100ml)、和nh2oh-hcl(4.95g，70.23mmol，1.2當(dāng)量)。將所得溶液在80℃下在油浴中攪拌16小時。將所得混合物在真空下濃縮，并且將殘余物溶解于50ml的乙酸乙酯中。將所得混合物用2x20ml的水洗滌。將有機(jī)相干燥并在真空下濃縮。這形成呈黃色固體的10g(46％)乙基5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酸酯。lcms(方法a,esi):rt＝1.37min,m/z＝170.0[m+h]+。步驟2：5-乙基異噁唑-3-甲酸的合成向250-ml圓底燒瓶中放置乙基5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酸酯(5g，29.55mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(50ml)、和氫氧化鈉(2.4g，60.00mmol，2.03當(dāng)量)。這之后經(jīng)10min邊攪拌邊滴加水(8ml)。將所得溶液在25℃下攪拌16小時。用鹽酸(6n)將該溶液的ph值調(diào)節(jié)至4。將所得溶液用50ml的二氯甲烷萃取。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈黃色固體的3g(72％)5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酸。1h-nmr(300mhz,dmso):δ13.8(s,1h),6.58(s,1h),2.85(q,j1＝7.5hz,2h),1.32(t,j＝7.5hz,3h)ppm。lcms(方法c,esi):rt＝2.60min,m/z＝142.0411.0[m+h]+。步驟3：(1r,3r,5s)-叔-丁基3-(5-乙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯的合成向50-ml圓底燒瓶中放置(1r,3r,5s)-叔-丁基3-氨基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(300mg，1.33mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(13ml)、5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酸(480mg，3.40mmol，1.10當(dāng)量)、1-羥基苯并三唑(431mg，3.19mmol，1.50當(dāng)量)、n-(3-二甲基氨基丙基)-n’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.2g，6.26mmol，3.00當(dāng)量)和三乙胺(860mg，8.50mmol，4.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌16h。將所得混合物用2x30ml的h2o洗滌。將水層用2x30ml的二氯甲烷進(jìn)行反萃取，并且將有機(jī)層合并，并且在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(6:1)進(jìn)行色譜分析。這形成呈黃色固體的350mg(76％)(1r,3r,5s)-叔-丁基3-(5-乙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯。lcms(方法c,esi):rt＝0.93min,m/z＝350.0[m+h]+。步驟4：n-((1r,3r,5s)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-乙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向50-ml圓底燒瓶中放置(1r,3r,5s)-叔-丁基3-(5-乙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(350mg，1.00mmol，1.00當(dāng)量)和二氯甲烷(30ml)。向以上中引入氯化氫(氣體)。將所得溶液在25℃下攪拌2h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。這形成呈白色固體的300mg的n-[(1r,3r,5s)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(hcl鹽)。lcms(方法a,esi):rt＝0.97min,m/z＝250.0[m+h]+。步驟5：芐基4-(((1r,3r,5s)-3-(5-乙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺?；?甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的25-ml圓底燒瓶中放置n-[(1r,3r,5s)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-5-乙基-1,2-噁唑-3-甲酰胺(100mg，0.40mmol，1.00當(dāng)量)、和四氫呋喃(5ml)。這之后在-70℃伴隨攪拌逐滴添加雙(三甲硅)酰胺化鋰(1n在thf中，1.5ml)。在-70℃下，向其中以若干部分添加芐基4-[(氯磺?；?甲基]哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.60mmol，1.50當(dāng)量)。將所得溶液在干冰浴中在-70℃下攪拌30min。將反應(yīng)混合物在25℃下攪拌另外的16h。將所得溶液用30ml的乙酸乙酯稀釋，并且用2x15ml的h2o洗滌。將所得混合物在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(2:3)進(jìn)行色譜分析這形成呈白色固體的140mg(64％)芐基4-[[(1r,3r,5s)-3-(5-乙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]甲基]哌啶-1-甲酸酯。lcms(方法c,esi):rt＝1.53min,m/z＝545.0[m+h]+。步驟6：5-乙基-n-((1r,3r,5s)-8-(哌啶-4-基甲基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向50-ml圓底燒瓶中放置芐基4-[[(1r,3r,5s)-3-(5-乙基-1,2-噁唑-3-酰氨基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-磺酰基]甲基]哌啶-1-甲酸酯(120mg，0.22mmol，1.00當(dāng)量)和鹽酸(12n，20ml)。將所得溶液在25℃下攪拌2h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將粗產(chǎn)物(120mg)通過制備型hplc純化，條件如下(制備型hplc-010)：柱，xbridgeprepphenylobd柱，5um，19*150mm；流動相，水與10mmolnh4hco3和mecn(在10min內(nèi)20.0％mecn達(dá)75.0％，在1min內(nèi)達(dá)95.0％，在1min內(nèi)保持95.0％，在2min內(nèi)降至20.0％)；檢測器，uv254/220nm。這形成呈白色固體的34.8mg(38％)5-乙基-n-[(1r,3r,5s)-8-[(哌啶-4-基甲烷)磺?；鵠-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1,2-噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(400mhz,cd3od):δ6.47(s,1h),4.26(d,j＝23.0hz,2h),4.16(d,j＝6.4hz,1h),3.14-3.06(m,4h),2.89(q,j1＝7.6hz,j2＝15.2hz,2h),2.76(q,j1＝10.8hz,j2＝12.8hz,2h),2.32-2.26(m,2h),2.10-1.91(m,9h),1.44-1.38(m,5h)ppm。lcms(方法c,esi):rt＝2.60min,m/z＝411.0[m+h]+。實例27n-((1r,3r,5s)-8-((1s,4s)-4-氨基環(huán)己基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號540)的合成向5-l圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-((4-氧代環(huán)己基)磺?；?-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(3g，7.12mmol，1.00當(dāng)量)在甲醇(3l)中的溶液。然后，添加hcoonh4(17.6g，279.12mmol，40.00當(dāng)量)和乙酸(852mg，14.19mmol，2.00當(dāng)量)。在25℃下攪拌30min之后，添加nabh3cn(895mg，14.24mmol，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌30min。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將所得固體用乙酸乙酯(100mlx5)萃取。將合并的有機(jī)層濃縮，并且將殘余物通過快速層析(dce:meoh＝10:1)純化。將產(chǎn)物通過制備型hplc進(jìn)一步純化，條件如下：柱，xbridgec18，19*150mm，5um；流動相，流動相a：水/0.05％tfa，流動相b：acn；流速：20ml/min；檢測器，254nm。將包含產(chǎn)物的級分合并并濃縮，然后用鹽酸(12n，0.5ml)酸化，并且再次在真空下濃縮。這形成呈淡黃色固體的200mgn-((1r,3r,5s)-8-((1s,4s)-4-氨基環(huán)己基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。1h-nmr(300mhz,d2o):δ6.25(s,1h),4.15(s,2h),4.10-4.00(m,1h),3.42-3.25(m,2h),2.25-1.75(m,17h),1.09-1.00(m,2h),0.92-0.81(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.69min,m/z＝445.2[m+23]+。實例28n-((1r,3r,5s)-8-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號766)的合成步驟1：n-((1r,3r,5s)-8-(4-溴苯基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置n-((1r,3r,5s)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(500mg，1.68mmol，1.00當(dāng)量)、和二氯甲烷(10ml)。這之后在0℃伴隨攪拌逐滴添加tea(510mg，5.04mmol，3.00當(dāng)量)。在0℃下，向其中按數(shù)批添加4-溴苯-1-磺酰氯(470mg，1.84mmol，1.10當(dāng)量)。將所得溶液在室溫下攪拌過夜。然后將該混合物用10ml的二氯甲烷稀釋。將所得混合物用3x5ml的h2o洗滌。收集有機(jī)相，并在真空下濃縮。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)進(jìn)行色譜分析。這形成呈白色固體的742mg(92％)n-((1r,3r,5s)-8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.78-7.70(m,2h),7.69-7.60(m,2h),7.04(br,1h),6.30(s,1h),4.28(brs,3h),2.39-2.25(m,2h),2.11-2.00(m,1h),1.97-1.72(m,6h),1.18-1.07(m,2h),1.00-0.92(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.57min,m/z＝480.0[m+h]+。步驟2：5-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向用氮惰性氣氛吹掃并保持的50-ml圓底燒瓶中放置n-((1r,3r,5s)-8-(4-溴苯基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(642mg，1.34mmol，1.00當(dāng)量)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼烷(293mg，1.74mmol，1.30當(dāng)量)、pd(dppf)cl2(98mg，0.13mmol，0.10當(dāng)量)、碳酸鉀(555mg，4.02mmol，3.00當(dāng)量)、1,4-二噁烷(15ml)和水(1.5ml)。將所得溶液在90℃下攪拌14h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將所得溶液用25ml的h2o稀釋，并且用3x10ml的乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，并且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:2)進(jìn)行色譜分析。這形成呈白色固體的544mg(92％)5-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.82(d,j＝8.7hz,2h),7.56(d,j＝8.7hz,2h),7.05(br,1h),6.30(s,1h),5.48(s,1h),5.24(s,1h),4.29(brs,3h),2.41-2.26(m,2h),2.17(s,3h),2.11-2.00(m,1h),1.97-1.70(m,6h),1.16-1.05(m,2h),1.01-0.92(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.59min,m/z＝442.0[m+h]+。步驟3：n-((1r,3r,5s)-8-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向100-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-((1r,3r,5s)-8-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(544mg，1.23mmol，1.00當(dāng)量)、acoh(39ml)、2-氯乙腈(1.85g，24.50mmol，19.89當(dāng)量)。這之后在0℃下伴隨攪拌逐滴添加硫酸(98％，9.7ml)。將所得溶液在25℃下攪拌14h。將反應(yīng)混合物用100ml的冰水稀釋。將該溶液的ph值用碳酸鈉(飽和水性)調(diào)節(jié)至7。將所得溶液用3x50ml的乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并并用無水硫酸鈉干燥。濃縮之后，將殘余物在硅膠柱上用乙酸乙酯/石油醚(1:1)進(jìn)行色譜分析。這形成呈白色固體的505mg(77％)n-((1r,3r,5s)-8-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.83(d,j＝8.7hz,2h),7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.05(br,1h),6.85(brs,1h),6.30(s,1h),4.27(brs,3h),3.98(s,2h),2.40-2.26(m,2h),2.11-2.00(m,1h),1.95-1.76(m,6h),1.75(s,6h),1.15-1.05(m,2h),1.00-0.91(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.07min,m/z＝535.0[m+h]+。步驟4：n-((1r,3r,5s)-8-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺的合成向25-ml圓底燒瓶中放置n-((1r,3r,5s)-8-(4-(2-(2-氯乙酰氨基)丙-2-基)苯基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺(593mg，1.11mmol，1.00當(dāng)量)、乙醇(6.0ml)、和硫脲(101mg，1.33mmol，1.20當(dāng)量)。隨后在攪拌下滴加acoh(1.2ml)。將所得溶液在85℃下攪拌12h。在真空下濃縮該反應(yīng)混合物。將該殘余物溶解于10ml的乙酸乙酯中并且用2x5ml的h2o洗滌。濃縮產(chǎn)生呈灰白色固體的465mg(91％)n-((1s,3r,5r)-8-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。將粗產(chǎn)物(100mg)通過制備型hplc純化，條件如下：柱：xbridgec18，19*150mm，5um；流動相a：水/10mmol/lnh4hco3，流動相b：meoh；流速：30ml/min；梯度：在06min內(nèi)45％b至75％b；254nm。獲得120ml含有產(chǎn)物的級分，得到呈白色固體的18.4mgn-((1r,3r,5s)-8-(4-(2-氨基丙-2-基)苯基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(400mhz,cd3od):δ7.87(d,j＝8.8hz,2h),7.73(d,j＝8.4hz,2h),6.35(s,1h),4.27(brs,2h),4.20-4.10(m,1h),2.32-2.21(m,2h),2.20-2.10(m,1h),2.00(d,j＝14.4hz,2h),1.93-1.82(m,2h),1.63-1.55(m,2h),1.54(s,6h),1.18-1.10(m,2h),1.00-0.91(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.77min,m/z＝481.0[m+na]+。實例295-環(huán)丙基-n-((1s,3r,5r)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺(化合物編號770)的合成步驟1：芐基4-((甲基磺酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成向1000-ml圓底燒瓶中放置芐基4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸酯(100g，401.11mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(300ml)、三乙胺(121g，1.20mol，3.00當(dāng)量)。隨后在攪拌下在0℃下滴加甲烷磺酰氯(91.6g，799.64mmol，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌16h。將所得混合物用2x500ml的水洗滌。將所得混合物在真空下濃縮。將該殘余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅膠柱上。這形成呈黃色固體的116g(88％)芐基4-((甲基磺酰氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.40-7.29(m,5h),5.07(s,2h),4.08-4.01(m,4h),3.17(s,3h),2.90-2.70(m,2h),1.99-1.86(m,1h),1.69-1.66(m,2h),1.20-1.15(m,2h)ppm。lcms(方法d,esi):rt＝1.46min,m/z＝328.0[m+h]+。步驟2：芐基4-(乙酰硫基甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成向2000-ml圓底燒瓶中放置芐基4-[(甲磺?；趸?甲基]哌啶-1-甲酸酯(116g，354.31mmol，1.00當(dāng)量)、乙腈(1000ml)、1-(鉀硫烷基)乙-1-酮(190g，1.66mol，5.00當(dāng)量)。將所得溶液在油浴中在80℃下攪拌2h。將所得溶液用2x500ml的乙酸乙酯萃取并且將有機(jī)層合并并用無水硫酸鈉干燥并在真空下濃縮。這形成呈紅色油的105g(96％)芐基4-(乙酰硫基甲基)哌啶-1-甲酸酯。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.40-7.29(m,5h),5.12(s,2h),4.20-4.13(m,2h),2.83-2.70(m,4h),2.34(s,3h),1.78-1.70(m,2h),1.68-1.57(m,1h),1.28-1.22(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.53min,m/z＝308.0[m+h]+步驟3：芐基4-(氯磺?；谆?哌啶-1-甲酸酯的合成向1000-ml圓底燒瓶中，放置芐基4-[(乙酰硫烷基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(105g，341.57mmol，1.00當(dāng)量)、乙酸(500ml)、水(250ml)。隨后在0℃下按數(shù)批添加n-氯代琥珀酰亞胺(160g，1.20mol，3.50當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌2h。將所得溶液用2x500ml的二氯甲烷進(jìn)行萃取，并且將有機(jī)層合并，并且在真空下濃縮。將該殘余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅膠柱上。這形成呈淡黃色固體的95g(84％)芐基4-(氯磺?；谆?哌啶-1-甲酸酯。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.41-7.28(m,5h),5.12(s,2h),4.24-4.08(m,2h),3.65(d,j＝6.3hz,2h),2.89-2.73(m,3h),2.43-2.31(m,1h),2.07-1.95(m,2h),1.43-1.21(m,2h)ppm。lcms(方法a,esi):rt＝1.48min,m/z＝332.0[m+h]+。步驟4：芐基4-(((1s,3r,5r)-3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺?；?甲基)哌啶-1-甲酸酯的合成向1000-ml圓底燒瓶中，放置n-((1s,3r,5r)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)-5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(28.4g，95.37mmol，1.00當(dāng)量)、二氯甲烷(500ml)、三乙胺(100g，988.24mmol，10.00當(dāng)量)。隨后在-70℃下按數(shù)批添加芐基4-[(氯磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酸酯(35g，105.48mmol，1.10當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌16h。將所得混合物用2x300ml水洗滌。收集有機(jī)相。將所得混合物在真空下濃縮。將該殘余物施加到使用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅膠柱上。這形成呈白色固體的34g(64％)芐基4-(((1s,3r,5r)-3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺?；?甲基)哌啶-1-甲酸酯。1h-nmr(300mhz,cdcl3):δ7.36-7.26(m,5h),7.10(d,j＝7.2hz,1h),6.32(s,1h),5.12(s,2h),4.31-4.16(m,5h),2.92-2.84(m,4h),2.31-1.92(m,12h),1.31-1.24(m,2h),1.14-1.09(m,2h),1.01-0.97(m,2h)ppm。lcms(方法b,esi):rt＝1.59min,m/z＝557.0[m+h]+。步驟5：5-環(huán)丙基-n-((1s,3r,5r)-8-(哌啶-4-基甲基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽的合成向1000-ml圓底燒瓶中放置芐基4-(((1s,3r,5r)-3-(5-環(huán)丙基異噁唑-3-甲酰氨基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基磺?；?甲基)哌啶-1-甲酸酯(48g，86.23mmol，1.00當(dāng)量)、鹽酸(12n，500ml)。將所得溶液在25℃下攪拌8h。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈灰白色固體的39g(99％)5-環(huán)丙基-n-((1s,3r,5r)-8-(哌啶-4-基甲基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽。lcms(方法a,esi):rt＝0.99min,m/z＝423.0[m+h]+步驟6：5-環(huán)丙基-n-((1s,3r,5r)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺的合成向2000-ml圓底燒瓶中放置5-環(huán)丙基-n-((1s,3r,5r)-8-(哌啶-4-基甲基磺?；?-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺鹽酸鹽(42g，91.50mmol，1.00當(dāng)量)、甲醇(800ml)、甲醛(40ml)、乙酸(8ml)。將所得溶液在25℃下攪拌0.5h。隨后在0℃下按數(shù)批添加氰基硼氫化鈉(11g，175.05mmol，2.00當(dāng)量)。將所得溶液在25℃下攪拌2h。將所得混合物在真空下濃縮。該溶液的ph值用氫氧化鈉(1n)調(diào)節(jié)至10。將所得溶液用2x500ml的二氯甲烷萃取并且將有機(jī)層合并并用無水硫酸鈉干燥。將所得混合物在真空下濃縮。這形成呈灰白色固體的38.9g(98％)5-環(huán)丙基-n-((1s,3r,5r)-8-((1-甲基哌啶-4-基)甲基磺酰基)-8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)異噁唑-3-甲酰胺。1h-nmr(300mhz,cd3od):δ6.41(s,1h),4.28-4.18(m,3h),3.10(d,j＝6.0hz,2h),2.94(d,j＝12.0hz,2h),2.34-1.95(m,17h),1.60-1.40(m,2h),1.21-1.15(m,2h),1.05-0.98(m,2h)ppm。lcms(方法b,esi):rt＝1.64min,m/z＝437.1[m+h]+。實例30smyd3生化測定通用材料s-腺苷甲硫氨酸(sam)、s-腺苷高半胱氨酸(sah)、tris、tween20、二甲基亞砜(dmso)、牛皮明膠(bsg)和tris(2-羧乙基)膦鹽酸鹽溶液(tcep)以可能的最高純度水平購自西格瑪-奧德里奇公司(sigma-aldrich)。3h-sam購自美國放射性標(biāo)記化學(xué)品公司(americanradiolabeledchemicals)，具有80ci/mmol的比活性。384孔不透明白色optiplates和spa珠粒(珀金埃爾默公司(perkinelmer)，目錄號rpnq0013)購自珀金埃爾默公司。底物對應(yīng)于參比序列aaf63496.3的n末端gst標(biāo)記的mekk2(map3k2)蛋白質(zhì)購自生命技術(shù)公司(目錄號pv4010)。該蛋白質(zhì)在highfive昆蟲細(xì)胞中表達(dá)，并被純化至>85％純度。蛋白質(zhì)鑒定通過蛋白水解消化后的ms/ms分析證實。使用的蛋白質(zhì)序列是：mapilgywkikglvqptrllleyleekyeehlyerdegdkwrnkkfelglefpnlpyyidgdvkltqsmaiiryiadkhnmlggcpkeraeismlegavldirygvsriayskdfetlkvdflsklpemlkmfedrlchktylngdhvthpdfmlydaldvvlymdpmcldafpklvcfkkrieaipqidkylksskyiawplqgwqatfgggdhppksdlvprhnqtslykkagtmddqqalnsimqdlavlhkasrpalslqetrkakssspkkqndvrvkfehrgekrilqfprpvkledlrskakiafgqsmdlhytnnelviplttqddldkalelldrsihmkslkillvingstqatnleplpsledldntvfgaerkkrlsiigptsrdrsspppgyipdelhqvarngsftsinsegefipesmeqmldplslsspensgsgscpsldspldgesypksrmpraqsypdnhqefsdydnpifekfgkggtyprryhvsyhhqeyndgrktfprarrtqgnqltspvsfsptdhslstssgssiftpeyddsrirrrgsdidnptltvmdisppsrspraptnwrlgkllgqgafgrvylcydvdtgrelavkqvqfdpdspetskevnaleceiqllknllherivqyygclrdpqektlsifmeympggsikdqlkaygaltenvtrkytrqilegvhylhsnmivhrdikganilrdstgnvklgdfgaskrlqticlsgtgmksvtgtpywmspevisgqgygrkadiwsvactvvemltekppwaefeamaaifkiatqptnpklpphvsdytrdflkrifveaklrpsadellrhmfvhyh。(seqidno.1)。分子生物學(xué)將全長人smyd3同種型1(bab86333)插入含有his6標(biāo)簽和tev和sumo切割位點的經(jīng)修飾的pet21b質(zhì)粒中。由于smyd3的兩個常見變體存在于群體中，因此隨后進(jìn)行定點突變以將氨基酸13從天冬酰胺轉(zhuǎn)化為賴氨酸，得到質(zhì)粒pepz533。13位的賴氨酸符合更常見的序列(np_001161212)。蛋白質(zhì)表達(dá)通過混合感受態(tài)細(xì)胞和質(zhì)粒dna用質(zhì)粒pepz553轉(zhuǎn)化大腸桿菌(bl21密碼子加ril菌株，斯特塔杰公司(stratagene))，并在冰上孵育30分鐘，然后在42℃熱休克1分鐘，并在冰上冷卻2分鐘。生長轉(zhuǎn)化細(xì)胞，并在lb瓊脂上用100μg/ml氨芐青霉素和17μg/ml氯霉素在37℃下過夜進(jìn)行選擇。使用單克隆接種200ml含有100μg/ml氨芐青霉素和17μg/ml氯霉素的lb培養(yǎng)基，并在37℃下在180rpm的軌道振蕩器上孵育。一進(jìn)入對數(shù)生長，將培養(yǎng)物以1:100稀釋到2l的lb培養(yǎng)基中并生長直至od600為約0.3，然后培養(yǎng)物在15℃和160rpm下孵育。一旦od600達(dá)到約0.4，添加iptg至終濃度為0.1mm，并將細(xì)胞在15℃和160rpm下生長過夜。通過在4℃下以8000rpm離心4分鐘收獲細(xì)胞，并將細(xì)胞在-80℃保存以用于純化。蛋白質(zhì)純化用緩沖液a(25mmtris，200mmnacl，5％甘油，5mmβ-巰基乙醇，ph7.8)平衡樹脂后，通過鎳親和色譜從細(xì)胞漿中純化表達(dá)的全長人his標(biāo)簽的smyd3蛋白。用緩沖液b(緩沖液a加20mm咪唑)洗滌柱，用緩沖液c(緩沖液a加300mm咪唑)洗脫his標(biāo)簽的smyd3。通過以1:200(ulp1：smyd3)的比例添加ulp1蛋白來去除his標(biāo)簽、tev和sumo切割位點，產(chǎn)生天然smyd3。在緩沖液a中通過透析除去咪唑。將透析的溶液施加到第二個鎳柱，并從柱流經(jīng)物中收集天然smyd3蛋白。在緩沖液d(25mmtris，5％甘油，5mmβ-巰基乙醇，50mmnacl，ph7.8)中透析流經(jīng)物，并使用qsepharose快速流動柱除去ulp1。將smyd3在緩沖液a中洗脫，并用緩沖液a平衡的s200大小排阻柱進(jìn)一步純化。將smyd3濃縮至2mg/ml，最終純度為89％。預(yù)測的翻譯：smyd3(q9h7b4)meplkvekfatakrgnglravtplrpgellfrsdplaytvckgsrgvvcdrcllgkeklmrcsqcrvakycsakcqkkawpdhkreckclksckpryppdsvrllgrvvfklmdgapseseklysfydlesninkltedkkeglrqlvmtfqhfmreeiqdasqlppafdlfeafakvicnsfticnaemqevgvglypsisllnhscdpncsivfngphlllravrdievgeelticyldmlmtseerrkqlrdqycfecdcfrcqtqdkdadmltgdeqvwkevqeslkkieelkahwkweqvlamcqaiissnserlpdiniyqlkvldcamdacinlglleealfygtrtmepyriffpgshpvrgvqvmkvgklqlhqgmfpqamknlrlafdimrvthgrehsliedlillleecdaniras。(seqidno.2)。用于mekk2蛋白底物的smyd3酶測定的通用程序測定全部在當(dāng)天制備使用的、由25mmtris-clph8.0，1mmtcep，0.005％bsg和0.005％tween20組成的緩沖液中進(jìn)行。使用配有384通道頭(安捷倫科技公司)的布拉沃(bravo)自動化液體處理平臺，將100％dmso(1ul)中的化合物點樣到384孔白色不透明的optiplate中。將dmso(1ul)添加到列11、12、23、24，行a-h中用于最大信號對照，并且將1ul的sah(smyd3的已知產(chǎn)物和抑制劑)添加到列11、12、23、24，行i-p中用于最小信號對照。通過multidropcombi(賽默飛世爾公司)添加含有smyd3酶的混合物(40ul)。允許用smyd3將這些化合物在室溫下孵育30min，然后添加含有sam和mekk2的混合物(10ul)以開始反應(yīng)(最終體積＝51ul)。組分的最終濃度如下：smyd3為0.4nm，3h-sam為8nm，mekk2為12nm，最小信號對照孔中的sah為1mm，dmso濃度為2％。通過添加非放射性標(biāo)記的sam(10ul)至終濃度為100um來終止測定，這使3h-sam稀釋至其結(jié)合到mekk2中的水平不再是可檢測的水平。使用閃爍鄰近測定(spa)檢測放射性標(biāo)記的mekk2。添加10ul的10mg/mlspa珠粒在0.5m檸檬酸中的溶液，并將板以600rpm離心1min以將放射性標(biāo)記的mekk2沉淀到spa珠粒上。然后在珀金埃爾默topcount酶標(biāo)儀中進(jìn)行讀數(shù)以測量3h標(biāo)記的mekk2的量，以每分鐘衰變數(shù)(dpm)或可替代地稱為每分鐘計數(shù)(cpm)來測量。％抑制計算其中，dpm＝每分鐘衰變數(shù)，cmpd＝測定孔中的信號，并且最小(min)和最大(max)是對應(yīng)的最小信號對照和最大信號對照。四參數(shù)ic50擬合其中，通常允許頂部和底部浮動，但在3-參數(shù)擬合中可以對應(yīng)地固定在100或0。通常允許希爾系數(shù)(hillcoefficient)浮動，但在3-參數(shù)擬合中也可以固定在1。y是％抑制并且x是化合物濃度。代表性的化合物的smyd3生化測定數(shù)據(jù)在表1a、2a和3a中在標(biāo)題為“smyd3生物化學(xué)ic50(μm)”的列中給出。實例31smyd3細(xì)胞測定三甲基-mekk2-in-cellwestern測定293t/17貼壁細(xì)胞購自美國模式培養(yǎng)物保藏所(americantypeculturecollection)，美國弗吉尼亞州馬納薩斯(manassas，va20110-2209，usa)。mem/glutamax培養(yǎng)基、優(yōu)化降血清培養(yǎng)基、青霉素鏈霉素、0.05％胰蛋白酶和1xdpbs購自生命技術(shù)公司(美國紐約州格蘭德島(grandisland，ny，usa))。pbs10x購自ambion，生命技術(shù)公司(美國紐約州格蘭德島)。具有tween20(pbst(10x))的pbs購自kp公司(蓋瑟斯堡(gaithersburg)，美國馬里蘭島(maryland，usa))。tet系統(tǒng)fbs-批準(zhǔn)的fbsus資源來自(clontech公司，美國加利福尼亞州，山景城)。奧德賽(odyssey)封閉緩沖液、800cw山羊抗-兔igg(h+l)抗體、680cw山羊抗-小鼠igg(h+l)和奧德賽紅外掃描器購自(利卡生物科學(xué)公司(li-corbiosciences)，美國林肯，ne(lincoln，ne)，usa)。三甲基賴氨酸[a260]mekk2抗體、mekk2和smyd3質(zhì)粒在雅酶公司(epizyme)制備?？?flag單克隆小鼠抗體購自(西格瑪，圣路易斯，密蘇里州，美國)。甲醇購自vwr，富蘭克林，馬薩諸塞州，美國。10％吐溫20購自kpl公司，蓋瑟斯堡，馬里蘭州，美國。fugene從美國威斯康星州麥克遜市的普洛麥格公司(promega)采購。biotekelx405購自biotek(美國佛蒙特州威努斯基)。multidropcombi購自美國馬薩諸塞州沃爾瑟姆的(賽默科技公司(thermoscientific)。將293t/17貼壁細(xì)胞保持在生長培養(yǎng)基(補(bǔ)充有10％v/vtet系統(tǒng)fbs的mem/glutamax培養(yǎng)基)中并在37℃、5％co2下培養(yǎng)。用于檢測三甲基賴氨酸mekk2和mekk2的細(xì)胞處理，incellwestern(icw)。將293t/17細(xì)胞以33,333個細(xì)胞每cm2的濃度接種在每個t150燒瓶的30ml培養(yǎng)基中的測定培養(yǎng)基中，并在37℃、5％co2下孵育。通過首先在無菌eppendorf中將1350μloptimem與fugene(81μl)混合并在室溫(rt)下孵育5分鐘，制備用于遞送至細(xì)胞的質(zhì)粒。將mekk2flag(13.6ug/t150)mekk2p3xflagcmv14(具有c3xflag和smyd3)(0.151ug/t150)smyd3p3xflagcmv14(不含c3xflag)質(zhì)粒等分至1.7ml無菌微量離心管中。mekk2和smyd3的基因id分別為nm_006609.3和q9h7b4。然后將整個體積的opti-mem/fugene混合物添加到含有dna質(zhì)粒的微量離心管中，混合，然后在室溫下孵育15分鐘。將293t/17細(xì)胞上的培養(yǎng)基更新，并將dna/fugene復(fù)合物無菌添加到每個燒瓶中，輕輕搖動，并在37℃下孵育5小時。然后去除培養(yǎng)基，并將細(xì)胞用pbs在燒瓶中洗滌一次。添加胰蛋白酶0.05％(3ml)，將細(xì)胞孵育3分鐘。添加室溫mem+10％tet系統(tǒng)fbs，輕輕混合細(xì)胞，用vi-cell計數(shù)。將細(xì)胞在50μlmem/10％tetfbs/pen/strep中以100,000個細(xì)胞/ml接種到含有稀釋在dmso中的試驗劑的多聚d賴氨酸涂覆的黑底/透明底384孔板。試驗化合物的最終濃度為40μm。dmso的總濃度不超過0.2％(v/v)。將板在室溫下在低-流量區(qū)域中孵育30分鐘，然后在37℃、5％co2下孵育24小時。在測定板的所有孔中吸入培養(yǎng)基，然后固定并用冰冷(-20℃)甲醇(90μl/孔)透化10分鐘。在biotekelx405上用pbs沖洗板3次。最后抽去pbs，并將奧德賽封閉緩沖液(50μl/孔)添加至每個孔中并在室溫下孵育1小時。制備初級抗體溶液(在稀釋液(奧德賽封閉緩沖液+0.1％tween20)中的抗三甲基mekk2，1:600稀釋度；加小鼠抗flag抗體，1:10,000稀釋度)并且使用multidropcombi每孔分配20μl。然后用箔將測定板密封，并在4℃下孵育過夜。將板在biotekelx405上用pbstween(1x)洗滌5次，并在紙巾上印跡以除去過量的試劑。添加1:400稀釋于稀釋液(奧德賽封閉緩沖液+0.1％tween20)中檢測抗體溶液(irdye800cw山羊抗兔igg(1:400稀釋于稀釋液(奧德賽封閉緩沖液+0.1％tween20)中)，加irdye680cw山羊抗小鼠igg(1:500稀釋于稀釋液(奧德賽封閉緩沖液+0.1％tween20)中))，并在室溫下黑暗孵育1小時。然后在elx405上用pbs-t(1x)洗滌板4次。最終用水沖洗(在elx405上為115μl/孔×3次洗滌)。然后將板在紙巾上以200xg的速度上下顛倒離心以除去過量的試劑。將板在黑暗中保持干燥1小時。使用奧德賽成像儀(theodysseyimager)測量700和800波長的積分強(qiáng)度：分辨率為84μm，中等質(zhì)量，聚焦偏移4.0，700聲道強(qiáng)度＝3.5(以測量mekk2flag信號)，800通道強(qiáng)度＝5(以測量每個孔的三甲基mekk2信號)。計算：第一，通過以下確定每個孔的比率：每個板包括僅dmso處理(最小抑制)的14個對照孔以及用于最大抑制的14個對照孔(背景孔)。計算每個對照類型的比值的平均值并且用來確定板中的每個測試孔的抑制百分比。開始于40μm，對于總共9種測試濃度用dmso連續(xù)地將參比化合物稀釋兩倍。計算抑制百分比(下文)。產(chǎn)生非線性回歸曲線以使用每個化合物濃度一式三份的孔來計算ic50和劑量響應(yīng)關(guān)系。本披露的代表性化合物的smyd3細(xì)胞測定數(shù)據(jù)在表1a、2a和3a中在標(biāo)題為“smyd3細(xì)胞ic50(μm)”的列中給出。實例32smyd2測定通用材料s-腺苷甲硫氨酸(sam)、s-腺苷高半胱氨酸(sah)、二甘氨酸(bicine)、tween20、二甲基亞砜(dmso)、牛皮明膠(bsg)和tris(2-羧乙基)膦鹽酸鹽(tcep)以可能的最高純度水平購自西格瑪-奧德里奇公司。3h-sam購自美國放射性標(biāo)記化學(xué)品公司(americanradiolabeledchemicals)，其中具有80ci/mmol的比活性。384孔鏈霉抗生素蛋白flashplate微孔板購自珀金埃爾默公司(perkinelmer)。底物通過21世紀(jì)生物化學(xué)，用n-末端聯(lián)接子-親和標(biāo)簽基序和c-末端酰胺帽合成肽。對該肽進(jìn)行高效液相色譜(hplc)純化達(dá)到大于95％的純度，并且通過液相色譜法-質(zhì)譜法(lc-ms)來證實。序列為artkqtarkstggkaprkqlatkaarksa(k-biot)-酰胺。(seqidno:3)用于生物化學(xué)酶活性測定的重組smyd2酶的生產(chǎn)將全長smyd2(np_064582.2)克隆到具有n末端his6標(biāo)簽和flag標(biāo)簽的pfastbac-htb-lic運載體中，其前面是tev蛋白酶切割位點。蛋白質(zhì)在sf9昆蟲細(xì)胞中表達(dá)。將細(xì)胞重新懸浮于裂解緩沖液(25mmhepes-naoh，ph7.5，200mmnacl，5％甘油和5mmβ-me)中，并通過超聲處理裂解。通過ni-nta(qiagen)，然后進(jìn)行tev切割以除去his6標(biāo)簽，減去ni-nta(qiagen)，使用s200柱((ge醫(yī)療集團(tuán)(gehealthcare)進(jìn)行凝膠過濾層析純化蛋白質(zhì)。純化的蛋白質(zhì)儲存在20mmtris-hcl，ph8.0，100mmnacl和1mmtcep中。用于在肽底物上進(jìn)行smyd2酶測定的通用程序這些測定全部在由20mm二甘氨酸(ph＝7.6)、1mmtcep、0.005％牛皮膚明膠以及0.002％吐溫20組成的緩沖液中進(jìn)行，該緩沖液是在使用當(dāng)天制備的。使用裝備有384通道頭的platemateplus(美國熱電公司(thermoscientific))，將100％dmso(1ul)中的化合物放入聚丙烯384孔v底板(格萊勒(greiner))中。將dmso(1ul)添加到列11、12、23、24，行a-h中用于最大信號對照，并且將1ul的sah(smyd2的已知產(chǎn)物和抑制劑)添加到列11、12、23、24，行i-p中用于最小信號對照。通過multidropcombi(賽默飛世爾公司)添加含有smyd2酶的混合物(40ul)。允許用smyd2將這些化合物在室溫下孵育30min，然后添加含有3h-sam和肽的混合物(10ul)以開始反應(yīng)(最終體積＝51ul)。組分的最終濃度如下：smyd2為1.5nm，3h-sam為10nm，肽為60nm，最小信號對照孔中的sah為1000um，dmso濃度為2％。通過添加非放射性sam(10ul)達(dá)到最終濃度600um來停止這些測定，這使3h-sam稀釋到其結(jié)合到肽底物中的水平不再是可檢測的水平。然后將384孔聚丙烯板中的50ul反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到384孔flashplate微孔板中，并且在用伯騰(biotek)elx405板洗滌器使用0.1％吐溫20洗滌三次之前，允許生物素化的肽結(jié)合到鏈霉抗生素蛋白表面上持續(xù)至少1小時。然后用珀金埃爾默公司topcount酶標(biāo)儀對這些板進(jìn)行讀數(shù)以測量結(jié)合到flashplate微孔板表面上的3h-標(biāo)記的肽的量，以每分鐘衰變數(shù)(dpm)或可替代地稱為每分鐘計數(shù)(cpm)來測量。％抑制計算其中，dpm＝每分鐘衰變數(shù)，cmpd＝測定孔中的信號，并且最小(min)和最大(max)是對應(yīng)的最小信號對照和最大信號對照。四參數(shù)ic50擬合其中，通常允許頂部和底部浮動，但在3-參數(shù)擬合中可以對應(yīng)地固定在100或0。通常允許希爾系數(shù)浮動，但在3-參數(shù)擬合中也可以固定在1。i是化合物濃度?，F(xiàn)在已經(jīng)完全描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會理解，可以在寬泛及等同的條件、配制品和其他參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行同樣的操作，而不影響本發(fā)明的范圍或其任何實施例。從在此披露的本發(fā)明的說明書和實踐考慮，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員將會明白本發(fā)明的其他實施例。該說明書和這些實例旨在被認(rèn)為僅是示范性的，且本發(fā)明的真正范圍和精神由下面的權(quán)利要求書指明。所有在此引用的專利和出版物都通過引用以其全文結(jié)合在此。序列表<110>雅酶公司（epizyme,inc.）米特雪，羅娜h（mitchell,lornah）貝爾，安德路s（bell,andrews）車斯沃思，理查德（chesworth,richard）弗雷，米根a（foley,megana）昆特茲，凱文w（kuntz,kevinw）米爾斯，詹姆斯e（mills,jamese）木恩霍夫，米歇爾j（munchhof,michaelj）<120>經(jīng)取代的哌啶化合物<130>3562.001pc03/jmc/mfg<140>有待指定<141>同此<150>62/146,790<151>2015-04-13<150>62/078,845<151>2014-11-12<150>62/048,771<151>2014-09-10<160>3<170>patentin版本3.5<210>1<211>855<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的蛋白質(zhì)<400>1metalaproileleuglytyrtrplysilelysglyleuvalglnpro151015thrargleuleuleuglutyrleugluglulystyrglugluhisleu202530tyrgluargaspgluglyasplystrpargasnlyslysphegluleu354045glyleuglupheproasnleuprotyrtyrileaspglyaspvallys505560leuthrglnsermetalaileileargtyrilealaasplyshisasn65707580metleuglyglycysprolysgluargalagluilesermetleuglu859095glyalavalleuaspileargtyrglyvalserargilealatyrser100105110lysaspphegluthrleulysvalasppheleuserlysleuproglu115120125metleulysmetphegluaspargleucyshislysthrtyrleuasn130135140glyasphisvalthrhisproaspphemetleutyraspalaleuasp145150155160valvalleutyrmetaspprometcysleuaspalapheprolysleu165170175valcysphelyslysargileglualaileproglnileasplystyr180185190leulysserserlystyrilealatrpproleuglnglytrpglnala195200205thrpheglyglyglyasphisproprolysseraspleuvalproarg210215220hisasnglnthrserleutyrlyslysalaglythrmetaspaspgln225230235240glnalaleuasnserilemetglnaspleualavalleuhislysala245250255serargproalaleuserleuglngluthrarglysalalysserser260265270serprolyslysglnasnaspvalargvallysphegluhisarggly275280285glulysargileleuglnpheproargprovallysleugluaspleu290295300argserlysalalysilealapheglyglnsermetaspleuhistyr305310315320thrasnasngluleuvalileproleuthrthrglnaspaspleuasp325330335lysalaleugluleuleuaspargserilehismetlysserleulys340345350ileleuleuvalileasnglyserthrglnalathrasnleuglupro355360365leuproserleugluaspleuaspasnthrvalpheglyalagluarg370375380lyslysargleuserileileglyprothrserargaspargserser385390395400proproproglytyrileproaspgluleuhisglnvalalaargasn405410415glyserphethrserileasnsergluglyglupheileprogluser420425430metgluglnmetleuaspproleuserleuserserprogluasnser435440445glyserglysercysproserleuaspserproleuaspglygluser450455460tyrprolysserargmetproargalaglnsertyrproaspasnhis465470475480glnglupheserasptyraspasnproilepheglulyspheglylys485490495glyglythrtyrproargargtyrhisvalsertyrhishisglnglu500505510tyrasnaspglyarglysthrpheproargalaargargthrglngly515520525asnglnleuthrserprovalserpheserprothrasphisserleu530535540serthrserserglyserserilephethrproglutyraspaspser545550555560argileargargargglyseraspileaspasnprothrleuthrval565570575metaspileserproproserargserproargalaprothrasntrp580585590argleuglylysleuleuglyglnglyalapheglyargvaltyrleu595600605cystyraspvalaspthrglyarggluleualavallysglnvalgln610615620pheaspproaspserprogluthrserlysgluvalasnalaleuglu625630635640cysgluileglnleuleulysasnleuleuhisgluargilevalgln645650655tyrtyrglycysleuargaspproglnglulysthrleuserilephe660665670metglutyrmetproglyglyserilelysaspglnleulysalatyr675680685glyalaleuthrgluasnvalthrarglystyrthrargglnileleu690695700gluglyvalhistyrleuhisserasnmetilevalhisargaspile705710715720lysglyalaasnileleuargaspserthrglyasnvallysleugly725730735asppheglyalaserlysargleuglnthrilecysleuserglythr740745750glymetlysservalthrglythrprotyrtrpmetserprogluval755760765ileserglyglnglytyrglyarglysalaaspiletrpservalala770775780cysthrvalvalglumetleuthrglulysproprotrpalagluphe785790795800glualametalaalailephelysilealathrglnprothrasnpro805810815lysleuproprohisvalserasptyrthrargasppheleulysarg820825830ilephevalglualalysleuargproseralaaspgluleuleuarg835840845hismetphevalhistyrhis850855<210>2<211>428<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的蛋白質(zhì)<400>2metgluproleulysvalglulysphealathralalysargglyasn151015glyleuargalavalthrproleuargproglygluleuleuphearg202530seraspproleualatyrthrvalcyslysglyserargglyvalval354045cysaspargcysleuleuglylysglulysleumetargcyssergln505560cysargvalalalystyrcysseralalyscysglnlyslysalatrp65707580proasphislysargglucyslyscysleulyssercyslysproarg859095tyrproproaspservalargleuleuglyargvalvalphelysleu100105110metaspglyalaprosergluserglulysleutyrserphetyrasp115120125leugluserasnileasnlysleuthrgluasplyslysgluglyleu130135140argglnleuvalmetthrpheglnhisphemetargglugluilegln145150155160aspalaserglnleuproproalapheaspleupheglualapheala165170175lysvalilecysasnserphethrilecysasnalaglumetglnglu180185190valglyvalglyleutyrproserileserleuleuasnhissercys195200205aspproasncysserilevalpheasnglyprohisleuleuleuarg210215220alavalargaspilegluvalglyglugluleuthrilecystyrleu225230235240aspmetleumetthrserglugluargarglysglnleuargaspgln245250255tyrcyspheglucysaspcyspheargcysglnthrglnasplysasp260265270alaaspmetleuthrglyaspgluglnvaltrplysgluvalglnglu275280285serleulyslysileglugluleulysalahistrplystrpglugln290295300valleualametcysglnalaileileserserasnsergluargleu305310315320proaspileasniletyrglnleulysvalleuaspcysalametasp325330335alacysileasnleuglyleuleugluglualaleuphetyrglythr340345350argthrmetgluprotyrargilephepheproglyserhisproval355360365argglyvalglnvalmetlysvalglylysleuglnleuhisglngly370375380metpheproglnalametlysasnleuargleualapheaspilemet385390395400argvalthrhisglyarggluhisserleuilegluaspleuileleu405410415leuleugluglucysaspalaasnileargalaser420425<210>3<211>29<212>prt<213>人工序列<220><223>合成的蛋白質(zhì)<220><221>尚未歸類的特征<223>c-末端酰胺帽<400>3alaargthrlysglnthralaarglysserthrglyglylysalapro151015arglysglnleualathrlysalaalaarglysserala2025當(dāng)前第1頁12