專利名稱：新的咪唑衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及植物保護活性成分，其是根據本發(fā)明的式I咪唑化合物，尤其是上文描述的優(yōu)選單個咪唑化合物，以及具有增加的效力的混合物，和涉及通過施用所述化合物和混合物至植物或其所在地來改善植物保健的方法。
式I化合物的作用超越已知的殺真菌作用。根據本發(fā)明的式I咪唑化合物，尤其是上文描述為優(yōu)選化合物的單個咪唑化合物化合物，展示植物保健。
術語植物保健包含與防治有害真菌無關的各種植物改善。
在另一方面中，本發(fā)明涉及組合物，其包含至少一種式I化合物或至少一種上述定義的優(yōu)選單個化合物和/或至少其一種藥學上可接受的鹽、至少一種藥學上可接受的載體和/或至少一種藥學上可接受的稀釋劑。
在另一方面，本發(fā)明還涉及式I化合物或上述定義的優(yōu)選單個化合物，或其藥學上可接受的鹽，用作藥物。
在優(yōu)選的方面，本發(fā)明還涉及式I化合物或上述定義的優(yōu)選單個化合物，或其藥學上可接受的鹽，用與治療癌癥。
在另一方面，本發(fā)明還涉及式I化合物或上述定義的優(yōu)選單個化合物，或其藥學上可接受的鹽，在治療癌癥的藥物的生產中的用途。
在特定方面，本發(fā)明還涉及在有此需要的受試者中治療癌癥的方法，包括以治療上述癌癥的有效量將式I化合物或上述定義的優(yōu)選單個化合物給藥至上述受試者。
本發(fā)明還提供殺真菌組合物或藥用組合物，其包含式I化合物或上述定義的優(yōu)選單個化合物，和/或他們農業(yè)上或藥學上可接受的鹽和適宜的載體。
適宜的藥學上可接受的載體描述如下。
根據本發(fā)明的式I咪唑化合物，尤其是上文描述的優(yōu)選單個咪唑化合物，和/或它們的藥學上可接受的鹽適用于治療、抑制或防治腫瘤細胞生長和/或繁殖和相關病癥。
因此，它們適用于溫血脊椎動物的癌癥療法，上述動物是例如哺乳動物和鳥類，尤其是人，但還是其他哺乳動物，尤其是益獸和家畜，比如狗、貓、豬、反芻動物(牛、綿羊、山羊、野牛等)，馬和鳥，比如雞、火雞、鴨、鵝、珍珠雞等。
根據本發(fā)明的式I咪唑化合物，尤其是上文描述的優(yōu)選單個咪唑化合物，和/或它們的藥學上可接受的鹽適宜于下述器官的癌癥或癌性病癥的治療乳房，肺，腸，前列腺，皮(黑色素瘤)，腎，膀胱，口，喉，食道，胃，卵巢，胰，肝和腦。
除根據本發(fā)明的式I咪唑化合物，尤其是上文描述的優(yōu)選單個咪唑化合物，和/或其藥學上可接受的鹽之外，根據本發(fā)明的藥用組合物包含至少任選的適宜載體。
“藥學上可接受的”表示這樣的化合物、材料、組合物和/或劑型，其在良好的藥學判斷范圍內，適宜用于人類和動物的組織接觸，同時不具過分的毒性、刺激性、變態(tài)反應或者其他問題或并發(fā)癥，與合理的利益/風險比相稱。
適宜的載體是，例如，慣用于藥物制劑的溶劑、載體、賦形劑、粘合劑等，其在下文中對單獨給藥類型示例性地描述。
“藥學上可接受的載體”如本文所用表示藥學上可接受的材料、組合物或媒介物，比如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或包囊材料，牽涉于將目標試劑從一個器官或身體部分負載或輸運至另一個器官或身體部分。各載體必須是“可接受的”，意思是與制劑的其它成分相容并且對患者無害?？梢猿洚斔帉W上可接受載體的材料的一些實例包括 糖類，比如乳糖，葡萄糖和蔗糖； 淀粉，比如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉； 纖維素，和它的衍生物，比如鈉羰甲基纖維素，乙基纖維和乙酸纖維素； 粉末黃蓍膠； 麥芽； 明膠； 滑石； 賦形劑，比如可可脂和栓劑蠟； 油，比如花生油、棉花籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油； 二醇類，比如丙二醇； 多元醇，比如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇； 酯類，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯； 瓊脂；緩沖劑，比如氫氧化鎂和氫氧化鋁； 藻酸； 無熱原水； 等滲鹽水； 林格氏溶液； 乙醇； 磷酸鹽緩沖溶液；和 用于藥物制劑中的其它無毒性相容物質。
根據本發(fā)明的式I咪唑化合物，尤其是上文描述的優(yōu)選單個咪唑化合物(活性化合物)，可以慣用方式給藥，例如口服、靜脈內、肌內或皮下。
對于口服給藥，活性化合物可以例如，與惰性稀釋劑或與可食用載體混合；它可以包埋入硬的或軟的明膠囊中，它可以壓成片劑或者它可以直接與食品/飼料混合。
活性化合物可以與賦形劑混合并以下述形式給藥難消化片劑，頰片劑，軟錠劑，丸劑，膠囊劑，懸浮劑，飲劑，糖漿等。
這種制劑應包含至少0.1％的活性化合物。
當然，制劑的組成可以變化。
它通常包含2-60％按重量計的活性化合物，基于所述制劑(劑量單元)的總重量。
根據本發(fā)明的式I咪唑化合物，尤其是上文描述的優(yōu)選單個咪唑化合物的優(yōu)選制劑，包含10-1000mg活性化合物/口部計量單元。
此外片劑，軟錠劑，丸劑，膠囊劑等還可以包含以下組分粘合劑，比如胺黃樹膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠，賦形劑，比如磷酸二鈣，崩解劑，比如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等，助流劑，比如硬脂酸鎂，增甜劑，比如蔗糖、乳糖或糖精，和/或調味劑，比如胡椒薄荷、香草等。
膠囊劑可以進一步包含液體載體。
也可以使用改變劑量單元特性的其它物質。
例如，片劑，丸劑和膠囊劑可以用蟲膠、糖或其混合物包衣。
除活性化合物外，糖漿或飲劑還可以包含糖(或其他增甜劑)，作為防腐劑的對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯、著色劑和/或調味劑。
活性化合物制劑的組分當然必須是藥學上純凈的并且在所用量下無毒。
此外，活性化合物可以制劑為具備活性化合物控釋的制劑，例如作為緩釋制劑。
活性化合物還可以腸胃外或腹膜內給藥。
活性化合物或它們的鹽的溶液或懸浮液可以使用適宜的濕潤劑比如羥丙纖維素用水制備。
分散體還可以用甘油、液體聚乙二醇及其混合物在油中制備。
通常，這些制劑還包含防腐劑從而預防微生物生長。
用于注射的制劑包含無菌水溶液和分散體，以及用于制備無菌溶液和分散體的無菌粉末。
制劑必須充分液化以用于注射。
它必須在配制和貯藏條件下穩(wěn)定，并且必須保護它免受微生物污染。
載體可以是溶劑或分散介質，例如，水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇或液體聚乙二醇)，其混合物和/或植物油。
適于腸胃外給藥的本發(fā)明藥物組合物包含根據本發(fā)明的式I咪唑化合物，尤其是在上文描述中優(yōu)選的單個咪唑化合物與下述試劑的組合一種或多種藥學上可接受的無菌等滲的水溶液或非水溶液、分散劑、懸浮劑或乳劑，或在使用之前可以重構為無菌可注射溶液劑或分散劑的無菌粉劑，其可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑、溶劑，使得制劑與目標接受者的血液等滲，或者懸浮或增稠試劑。
可用于本發(fā)明藥物組合物中的適宜含水和非水載體的實例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其適宜的混合物，植物油，比如橄欖油，和可注射的有機酯，比如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用包衣物質，比如卵磷脂，在分散劑的情況中通過保持所需的粒徑，和通過使用表面活性劑來保持合適的流動性。這些組合物還可以包含助劑比如防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。對微生物作用的預防可以通過包含入各種抗菌劑和其它抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等來確保。還可以希望在組合物中包括等滲劑，比如糖、氯化鈉等。另外，可注射藥物形式的延緩吸收可以通過包括入延緩吸收的試劑比如單硬脂酸鋁和明膠來引起。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過任何適宜給藥方式包括口服、腸胃外、局部、經皮或經直腸來提供。它們當然以適于各種給藥途徑的形式提供。例如，它們通過注射、吸入以片劑或膠囊形式給藥，通過注射、輸注或吸入以洗眼劑、膏劑、栓劑形式給藥；通過局部以洗劑或膏劑形式給藥；和通過直腸以栓劑形式給藥。優(yōu)選局部或腸胃外給藥。
下述非限制性實施例以更多細節(jié)舉例說明上文描述的發(fā)明。
實施例1該實施例舉例說明制備2-氯-5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶(化合物No.I.j.210) a)制備(6-氯-吡啶-3-基)-[1-(2，4，6-三氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺 將6-氯-吡啶-3-基胺(5g)和2，4，6-三氟-苯甲醛(6.226g)溶于甲苯(190ml)。隨后，混合物在Dean-Stark裝置中與回流下攪拌16.0h。減壓蒸發(fā)反應混合物，獲得9.92g的(6-氯-吡啶-3-基)-[1-(2，4，6-三氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.58ppm，1H，s；8.25ppm，1H，d，J＝2.16Hz；7.51ppm，1H，dd，J＝2.47和8.36Hz；7.36ppm，1H，d，J＝8.39Hz；6.79ppm，2H，t，J＝8.69Hz。
b)制備2-氯-5-[5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶 將9.92g的(6-氯-吡啶-3-基)-[1-(2，4，6-三氟-苯基)-亞甲-(E)-基]-胺溶于120ml的N，N-二甲基-甲酰胺和100ml的1，2-二甲氧基-乙烷。加入10.73g的甲苯磺?；谆惽杌锖?0.13g的無水碳酸鉀，和所得反應混合物在100℃下加熱90分鐘。冷卻后，過濾混合物，蒸發(fā)溶劑，所得固體吸附于

HM-N上兵通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯3∶1-7∶3-2∶1和1∶1的混合物作為連續(xù)洗脫液獲得9.320g的中間體，分子量相當于465.88g/mol。將此中間體溶于80ml的N，N-二甲基-甲酰胺和70ml的1，2-二甲氧基-乙烷，向此溶液加入6.645g的無水碳酸鉀。所得反應混合物在100℃下加熱24h。冷卻后，過濾混合物，蒸發(fā)溶劑，所得固體吸附于

HM-N上通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯2∶1和1∶1的混合物作為連續(xù)洗脫液，獲得4.782g的2-氯-5-[5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.26ppm，1H，d，J＝2.57Hz；7.81ppm，1H，s；7.48ppm，1H，dd，J＝2.7和8.44Hz；7.38ppm，1H，d，J＝8.41Hz；7.35ppm，1H，s；6.69ppm，2H，t，J＝8Hz。
c)制備5-[2-溴-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-2-氯-吡啶 將3.290g的2-氯-5-[5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶，2.203g的N-溴琥珀酰亞胺和30ml的氯仿的混合物加熱4h至80℃。隨后，混合物冷卻至室溫，

HM-N加至反應混合物，蒸發(fā)氯仿。粗混合物通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯4∶1的混合物作為洗脫液，獲得1.520g的5-[2-溴-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-2-氯-吡啶，是淡黃橙色固體。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.23ppm，1H，d，J＝2.58Hz；7.54ppm，1H，dd，J＝2.71和8.43Hz；7.40ppm，1H，d，J＝8.41Hz；7.27ppm，1H，s；6.66ppm，2H，t，J＝7.85Hz。
d)制備2-氯-5-[2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶 將5-[2-溴-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-2-氯-吡啶(0.959g)溶于50ml的四氫呋喃。向此溶液，加入0.040g的四(三苯基膦)鈀，隨后回流所得混合物10分鐘。此時間后，除去油浴并立即緩慢加入3.7ml的(三甲基)鋁。反應混合物準確回流95分鐘，隨后冷卻至0℃。滴加2ml甲醇(氣體發(fā)生)，5分鐘后加入

HM-N，減壓除去溶劑。殘余物通過色譜法在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯1∶4的混合物作為洗脫液，提供0.218g的2-氯-5-[2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶，是白色固體。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.23ppm，1H，d，J＝2.53Hz；7.47ppm，1H，dd，J＝2.62和8.53Hz；7.39ppm，1H，d，J＝8.4Hz；7.20ppm，1H，s；6.64ppm，2H，t，J＝7.46Hz；2.38ppm，3H，s。作為副產物，獲得0.312g的2-甲基-5-[2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.23ppm，1H，d，J＝2.22Hz；7.30ppm，1H，dd，J＝2.4和8.22Hz；7.12ppm，1H，d，J＝8.24Hz；7.09ppm，1H，s；6.53ppm，2H，t，J＝7.38Hz；2.51ppm，3H，s；2.27ppm，3H，s。
e)制備2-氯-5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶(化合物No.I.j.210) 0.310g的2-氯-5-[2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶，0.134g的N-氯琥珀酰亞胺和3ml的氯仿的混合物加熱3h至80℃。隨后，混合物冷卻至室溫，將

HM-N加至反應混合物，蒸發(fā)氯仿。粗混合物通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯2∶1的混合物作為洗脫液，獲得2-氯-5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶。將此白色固體溶于二乙基醚(10ml)，用5ml的1N氫氧化鈉溶液萃取兩次，有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，獲得0.195g的2-氯-5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶(化合物No.I.j.210)，是白色固體。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.23ppm，1H，d，J＝2.49Hz；7.47ppm，1H，dd，J＝2.63和8.43Hz；7.40ppm，1H，d，J＝8.41Hz；6.68ppm，2H，t，J＝7.45Hz；2.34ppm，3H，s。
實施例2該實施例舉例說明制備2-氯-5-[2，4-二氯-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶(化合物No.I.j.209) 0.15g的2-氯-5-[5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶，0.164g的N-氯琥珀酰亞胺和1.56ml的氯仿的混合物加熱16h至80℃。隨后，混合物冷卻至室溫，將

HM-N加至反應混合物，蒸發(fā)氯仿。粗混合物通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯6∶1的混合物作為洗脫液，獲得0.136g的2-氯-5-[2，4-二氯-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶(化合物No.I.j.209)。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.23ppm，1H，d，J＝2.7Hz；7.54ppm，1H，dd，J＝2.7和8.5Hz；7.43ppm，1H，d，J＝8.36Hz；6.71ppm，2H，t，J＝7.97Hz。
實施例3該實施例舉例說明制備5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-吡啶(化合物No.I.m.225) a)制備5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-吡啶(化合物No.I.j.225) 將0.448g的2-甲基-5-[2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶，0.217g的N-氯琥珀酰亞胺和5ml的氯仿的混合物加熱1.5h至80℃。隨后，混合物冷卻至室溫，將

HM-N加至反應混合物，蒸發(fā)氯仿。粗混合物通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯1∶1的混合物作為洗脫液，獲得的5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-吡啶(化合物No.I.j.225)，雜質含琥珀酰亞胺。將此白色固體溶于二乙基醚(10ml)，用5ml的1N氫氧化鈉溶液萃取兩次，有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，獲得0.265g的純5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-吡啶(化合物No.I.j.225)，是白色固體。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.32ppm，1H，d，J＝2.26Hz；7.39ppm，1H，dd，J＝2.41和8.21Hz；7.21ppm，1H，d，J＝8.21Hz；6.65ppm，2H，t，J＝7.51Hz；2.60ppm，3H，s；2.32ppm，3H，s。
b)制備5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-吡啶化合物No.I.m.225) 將0.280g的5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲基-吡啶(化合物No.I.j.225)溶于5ml的四氫呋喃，該混合物在0℃下冷卻。加入305μl的甲醇鈉(30％)甲醇溶液，反應在室溫下攪拌16h。加入5ml的乙酸乙酯，隨后是5ml水，分層。水相用乙酸乙酯萃取兩次，經合并的有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，獲得0.260g的5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-吡啶(化合物No.I.m.225)。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.22ppm，1H，d，J＝2.26Hz；7.31ppm，1H，dd，J＝2.39和8.21Hz；7.10ppm，1H，d，J＝8.21Hz；6.32ppm，2H，d，J＝9.1Hz；3.69ppm，3H，s；2.50ppm，3H，s；2.22ppm，3H，s。
實施例4該實施例舉例說明制備5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲氧基-吡啶(化合物No.I.m.220) 將0.102g的2-氯-5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶(化合物No.I.j.210)溶于1.75ml的四氫呋喃，該混合物在0℃下冷卻。加入132μl的甲醇鈉(30％)甲醇溶液，反應在室溫下攪拌16h。加入2ml的乙酸乙酯，隨后是3ml水，分層。水相用乙酸乙酯萃取兩次，經合并的有機相在硫酸鈉上干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，獲得0.099g的5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲氧基-吡啶(化合物No.I.m.220)。1H NMR(300Mhz，CDCl3)7.90ppm，1H，d，J＝2.6Hz；7.28ppm，1H，dd，J＝2.72和8.72Hz；6.67ppm，1H，d，J＝8.78Hz；6.33ppm，2H，d，J＝9.1Hz；3.86ppm，3H，s；3.69ppm，3H，s；2.21ppm，3H，s。
實施例5該實施例舉例說明制備2-氯-5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶(化合物No.I.m.210) 將0.089g的5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲氧基-吡啶(化合物No.I.m.220)溶于1ml的三氯氧化磷并回流24小時。將溶液傾至冷水中，攪拌30分鐘，然后加入1M的氫氧化鈉溶液從而達到中性。水溶液用二氯甲烷萃取三次，合并的有機餾分在硫酸鈉上干燥，減壓除去溶劑。粗混合物通過色譜柱在硅膠上純化，使用庚烷/乙酸乙酯3∶1的混合物作為洗脫液，獲得0.041g的2-氯-5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶(化合物No.I.m.210)。1H NMR(300Mhz，CDCl3)8.15ppm，1H，d，J＝2.7Hz；7.39ppm，1H，dd，J＝2.7和8.4Hz；7.31ppm，1H，d，J＝8.4Hz；6.34ppm，2H，d，J＝9.25Hz；3.71ppm，3H，s；2.25ppm，3H，s。
下述表1舉例說明根據本發(fā)明的單個式I化合物的實例。
表1根據本發(fā)明的單個式I化合物 其中 a)110個式(I.a)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
b)110個式(I.b)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
c)110個式(I.c)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
d)110個式(I.d)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
e)110個式(I.e)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
f)110個式(I.f)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
g)110個式(I.g)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
h)110個式(I.h)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
i)110個式(I.i)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
j)110個式(I.j)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
k)110個式(I.k)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
l)110個式(I.l)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
m)110個式(I.m)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
n)110個式(I.n)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
o)110個式(I.o)化合物
其中R1，R2和R3如表1中對化合物171-280的定義。
p)280個式(I.p)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
q)280個式(I.q)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
r)280個式(I.r)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
s)280個式(I.s)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
t)280個式(I.t)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
u)280個式(I.u)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
v)280個式(I.v)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
w)280個式(I.w)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
x)280個式(I.x)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
y)280個式(I.y)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
z)280個式(I.z)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
aa)280個式(I.aa)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
ab)280個式(I.ab)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
ac)280個式(I.ac)化合物
其中R1，R2和R3如表1中的定義。
說明書全文中，以攝氏度標記溫度；“m.p.”表示熔點，“NMR”表示核磁共振譜；并且″％″是重量百分比，除非相應濃度以其它單位表示。
在說明書全文中使用下述縮寫 m.p.＝ 熔點br ＝ 寬峰 s ＝ 單峰dd ＝ 雙二重峰 d ＝ 二重峰 dt ＝ 雙三重峰 t ＝ 三重峰 q ＝ 四重峰 m ＝ 多重峰 ppm＝ 百萬分之一 表2顯示表中的化合物的經選擇的NMR數據，都用CDCl3作溶劑(除非另有說明，并不試圖列出全部情況下的全部表征數據)。
表2對于表1化合物所選的NMR數據 本發(fā)明化合物可以按照前面提及的反應流程制備，除非另有說明其中各變量的定義如之前對式(I)化合物的定義。
生物實施例 茄鏈格孢(Alternaria solani)/番茄/預防(對抗番茄上的鏈格孢屬(Alternaria)的作用) 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物處理4周齡的番茄植株RoterGnom品種。施用兩天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮劑來接種番茄植株。在溫室中22℃/18℃和95％r.h.下溫育4天后，評價病害發(fā)生率。
根據本發(fā)明的化合物I.j.209、I.j.210、I.j.225、I.j.269、I.j.270、I.m.210、I.m.220和I.m.225在200ppm抑制本測試中的真菌侵染的至少80％，而在相同條件下未經處理的對照植物被致植物病真菌的侵染為大于80％。
灰葡萄孢(Botrytis cinerea)/番茄/預防(對抗番茄上的葡萄孢屬(Botrytis)的作用) 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物處理4周齡的番茄植株RoterGnom品種。施用兩天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮劑來接種番茄植株。在溫室中20℃和95％r.h.下溫育3天后，評價病害發(fā)生率。
根據本發(fā)明的化合物I.j.209、I.j.210、I.j.270、I.m.210、I.m.220和I.m.225在200ppm抑制本測試中的真菌侵染的至少80％，而在相同條件下未經處理的對照植物被致植物病真菌的侵染為大于80％。
隱匿柄銹菌(Puccinia recondita)/小麥/預防(對抗小麥上的褐銹病的作用) 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物處理1周齡的小麥植株Arina品種。施用一天后通過在測試植株上噴霧孢子懸浮劑(1x105夏孢子/ml)來接種小麥植株。在20℃和95％r.h.下溫育1天后，在溫室中將植株在20℃/18℃(白天/夜晚)和60％r.h.下保持10天。在接種11天后評價病害發(fā)生率。
根據本發(fā)明的化合物I.j.210、I.j.270、I.m.210、I.m.220和I.m.225在200ppm抑制本測試中的真菌侵染的至少80％，而在相同條件下未經處理的對照植物被致植物病真菌的侵染為大于80％。
稻瘟梨孢霉(Magnaporthe grisea)(稻瘟梨孢霉(Pyriculariaoryzae))/稻/預防(對抗稻瘟病的作用) 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物處理3周齡的稻植株Koshihikari品種。施用兩天后通過在測試植株上噴霧孢子懸浮劑(1x105分生孢子/ml)來接種稻植株。在25℃和95％r.h.下溫育6天后評價病害發(fā)生率。
根據本發(fā)明的化合物I.j.209、I.j.210、I.j.225、I.j.270、I.m.210、I.m.220和I.m.225在200ppm抑制本測試中的真菌侵染的至少80％，而在相同條件下未經處理的對照植物被致植物病真菌的侵染為大于80％。
圓核腔菌(Pyrenophora teres)(圓核腔菌(Helminthosporiumteres))/大麥/預防(對抗大麥上的網斑病的作用) 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物處理1周齡的大麥植株Regina品種。施用兩天后通過在測試植株上噴霧孢子懸浮劑(2.6x104分生孢子/ml)來接種大麥植株。在20℃和95％r.h.下溫育4天后評價病害發(fā)生率。
根據本發(fā)明的化合物I.j.209、I.j.210、I.j.269、I.j.270、I.m.210、I.m.220和I.m.225在200ppm抑制本測試中的真菌侵染的至少80％，而在相同條件下未經處理的對照植物被致植物病真菌的侵染為大于80％。
小麥殼針孢(Septoria tritici)/小麥/預防(對抗小麥上的殼針孢屬(Septoria)葉斑病的作用) 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物處理2周齡的小麥植株Riband品種。施用一天后，通過在測試植株上噴霧孢子懸浮劑(106分生孢子/ml)來接種小麥植株。在22℃/21℃和95％r.h.下溫育1天后，在溫室中將植株保持在22℃/21℃和70％r.h.下。在接種16-18天后評價病害發(fā)生率。
根據本發(fā)明的化合物I.j.209、I.j.210、I.j.225、I.j.269、I.j.270、I.m.210、I.m.220和I.m.225在200ppm抑制本測試中的真菌侵染的至少80％，而在相同條件下未經處理的對照植物被致植物病真菌的侵染為大于80％。
葡萄鉤絲殼(Uncinula necator)/葡萄/預防(對抗葡萄上的白粉病的作用) 在噴霧室中，用經制劑的測試化合物處理5周齡的葡萄幼苗Gutedel品種。施用一天后，通過在測試植株上方抖動被葡萄白粉病感染的植株來接種葡萄植株。在14/10h(光照/黑暗)的光照制度下、在24℃/22℃和70％r.h.下溫育7天后，評價病害發(fā)生率。
根據本發(fā)明的化合物I.j.210、I.j.225、I.j.269、I.j.270、I.m.210、I.m.220和I.m.225在200ppm抑制本測試中的真菌侵染的至少80％，而在相同條件下未經處理的對照植物被致植物病真菌的侵染為大于80％。
權利要求
1.式I化合物
其中
R1是鹵素、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；
R2是任選經取代的芳基或雜芳基；
R3是鹵素；
R4是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、羥基、C1-C4烷氧基、OR6、C1-C4鹵代烷氧基或氰基；
R5是鹵素；
R6是氫、C3-C7環(huán)烷基、C3-C10烷基環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C2-C6鹵代烯基、C3-C7環(huán)烯基、C2-C6炔基、C2-C6鹵代炔基或C2-C6烷氧基烷基；
X是N或C(R)；和
R是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或氰基；
或其農業(yè)化學上可使用的鹽；
條件是
當X是C(R)時，R2不能是任選經取代的芳基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R1是鹵素、C1-C3烷基或C1-C3鹵代烷基。
3.根據權利要求1或2的化合物，其中R2是任選經取代的苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、喹啉基或異喹啉基。
4.根據權利要求1-3中任一項的化合物，其中R3是氟、氯、溴或碘。
5.根據權利要求1-4中任一項的化合物，其中R4是氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、OR6、C1-C4鹵代烷氧基或氰基。
6.根據權利要求1-5中任一項的化合物，其中R5是氟、氯、溴或碘。
7.根據權利要求1-6中任一項的化合物，其中R6是氫、C3-C7環(huán)烷基、C3-C10烷基環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C2-C6烯基、C3-C7環(huán)烯基、C2-C6炔基或C2-C6烷氧基烷基。
8.根據權利要求1-7中任一項的化合物，其中X是N、C(H)、C(鹵素)、C(C1-C4烷基)、C(C1-C4鹵代烷基)、C(C1-C4烷氧基)或C(C1-C4鹵代烷氧基)。
9.根據權利要求1-8中任一項的化合物，其中
R1是氟、氯、溴、碘、C1-C2烷基或C1-C2鹵代烷基；
R2是任選經取代的苯基、萘基、噻吩基、吡啶基或喹啉基；R3是氟、氯或溴；
R4是氫、氟、氯、溴、C1-C3烷基、C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基或氰基；
R5是氟、氯或溴；和
X是N、C(H)、C(Cl)、C(F)、C(Br)、C(I)、C(C1-C3烷基)、C(C1-C3鹵代烷基)、C(C1-C3烷氧基)或C(C1-C3鹵代烷氧基)。
10.根據權利要求1-9中任一項的化合物，其中
R1是氟、氯、溴、甲基或乙基；
R2是苯基、3-氟苯基、4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，間-甲苯基，對-甲苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，3，4-二氟苯基，3，4-二氯苯基，3，4-二甲基苯基，3，4-二甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，3-氯-4-甲基苯基，3-氯-4-甲氧基苯基，4-氯-3-氟苯基，4-氯-3-甲基苯基，4-氯-3-甲氧基苯基，萘-2-基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氟-4-甲基苯基，4-氟-3-甲氧基苯基，4-氟-3-甲基苯基，3-甲氧基-4-甲基苯基，4-甲氧基-3-甲基苯基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-氯吡啶-2-基，6-氟吡啶-2-基，6-甲氧基吡啶-2-基，6-甲基吡啶-2-基，6-氯吡啶-3-基，6-氟吡啶-3-基，6-甲氧基吡啶-3-基，6-甲基吡啶-3-基，2-氯吡啶-4-基，2-氟吡啶-4-基，2-甲氧基吡啶-4-基，2-甲基吡啶-4-基，5-氯噻吩-2-基，5-溴噻吩-2-基，5-甲氧基噻吩-2-基，喹啉-2-基，喹啉-3-基，4-甲氧基喹啉-2-基或4-甲基喹啉-2-基；
R3是氟或氯；
R4是氫、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2鹵代烷氧基或氰基；
R5是氟或氯；和
X是N、C(H)、C(Cl)、C(F)、C(Br)、C(C1-C2烷基)、C(C1-C2鹵代烷基)、C(C1-C2烷氧基)或C(C1-C2鹵代烷氧基)。
11.根據權利要求1-10中任一項的化合物，其中
R1是氟、氯、甲基或乙基；
R2是4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、對-甲苯基、6-氯吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、2-氯吡啶-4-基、2-氟吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、4-甲氧基喹啉-2-基或4-甲基喹啉-2-基；
R3是氟或氯；
R4是氫、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2鹵代烷基或C1-C2烷氧基；
R5是氟或氯；和
X是N、C(H)、C(Cl)或C(F)。
12.根據權利要求1-11中任一項的化合物，其中
R1是氯或甲基；
R2是6-氯吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基或喹啉-3-基；
R3是氯；
R4是氟或甲氧基；
R5是氟；和
X是C(F)。
13.化合物，選自
2-氯-5-[2，4-二氯-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶；
2-氯-5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶；
5-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-2-甲氧基-吡啶；
2-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-喹啉；
2-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-4-甲氧基-喹啉；
3-[4-氯-2-甲基-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-喹啉；
3-[2，4-二氯-5-(2，4，6-三氟-苯基)-咪唑-1-基]-喹啉；
3-[2，4-二氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-喹啉；
2-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-4-甲氧基-喹啉；
3-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-喹啉；
2-氯-5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-吡啶；
2-氯-5-[2，4-二氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-吡啶；
5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲氧基-吡啶；
5-[4-氯-5-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-咪唑-1-基]-2-甲基-吡啶；
3，5-二氯-2-[5-氯-3-(6-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-3H-咪唑-4-基]-吡啶；和
2-[4-氯-5-(3，5-二氯-吡啶-2-基)-2-甲基-咪唑-1-基]-喹啉。
14.制備式I.1化合物的方法，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，和R1是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其包括將式II化合物，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，和R1是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，與N-氯琥珀酰亞胺或分子氯反應。
15.制備式I.2化合物的方法，
其中R2和R6如對式I化合物的定義，條件是R2不能是任選經取代的芳基，和R1是C1-C4烷基，其包括將式I.3化合物，
其中R2是如對式I化合物的定義，條件是R2不能是任選經取代的芳基，和R1是C1-C4烷基，與式NaOR6試劑反應，其中R6是如對式I化合物的定義。
16.制備式II化合物的方法，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，和R1是C1-C4烷基，其包括將式III化合物，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，與式(R1)3Al試劑在過渡金屬催化劑存在下反應，其中R1是C1-C4烷基。
17.制備式II化合物的方法，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，和R1是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基，其包括將式IV化合物，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，與強堿，隨后是式R1Hal試劑反應，其中R1是C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基和Hal是鹵素。
18.制備式I化合物的方法，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，和R1是鹵素，其包括將式IV化合物，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，與N-氯琥珀酰亞胺、N-溴琥珀酰亞胺、分子氯或分子溴反應。
19.制備式III化合物的方法，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，其包括將式IV化合物，
其中R2，R4，R5和X如對式I化合物的定義，條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基，與N-溴琥珀酰亞胺反應。
20.用于防治或保護對抗致植物病微生物的殺真菌組合物，其包含作為活性成分的權利要求1到13任一項中所定義的至少一種化合物，為游離形式或農業(yè)化學可使用鹽的形式，和至少一種助劑。
21.根據權利要求20的組合物，其包含至少一種額外的殺真菌活性化合物，優(yōu)選選自唑類、嘧啶醇類、2-氨基-嘧啶類、嗎啉類、苯胺基嘧啶類、吡咯類、苯基酰胺類、苯并咪唑類、二甲酰亞胺類、甲酰胺類、甲氧丙烯酸酯類、二硫代氨基甲酸酯類、N-鹵代甲硫基四氫酞酰亞胺類、銅化合物、硝基苯酚類、有機磷衍生物、噠嗪類、三唑并嘧啶類、甲酰胺類或苯甲酰胺類。
22.權利要求1到13中任一項定義的化合物的用途，其用于防治或預防致植物病微生物對植物、收獲的糧食作物、種子或非生命材料的侵染。
23.防治或預防致植物病微生物或有害微生物或潛在對人有害的生物侵染作物植物、收獲的糧食作物或非生命材料的方法，其包含將權利要求1到13中任一項定義的化合物作為活性成分施用至植物、植物部分或其所在地、種子或者所述非生命材料的任何部分。
24.權利要求23的方法，其中所述致植物病微生物是真菌。
25.一種組合物，包含至少一種如權利要求1-13任一項中所定義的化合物和/或至少一種其藥學上可接受的鹽、至少一種藥學上可接受的載體和/或至少一種藥學上可接受的稀釋劑。
26.權利要求1-13任一項中所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽用作藥物的用途。
27.權利要求1-13任一項中所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽用于治療癌癥的用途。
28.權利要求1-13任一項中所定義的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備治療癌癥的藥物中的用途。
29.在有此需要的受試者中治療癌癥的方法，包含將如權利要求1-13中任一項所定義的式I化合物以治療所述癌癥有效量施用至所述受試者。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為活性成分的式I的新咪唑衍生物，其具有殺微生物活性，尤其是殺真菌活性其中R1是鹵素，C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R2是任選經取代的芳基或雜芳基；R3是鹵素；R4是氫，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，羥基，C1-C4烷氧基，OR6，C1-C4鹵代烷氧基或氰基；R5是鹵素；R6是氫，C3-C7環(huán)烷基，C3-C10烷基環(huán)烷基，C1-C6鹵代烷基，C2-C6烯基，C2-C6鹵代烯基，C3-C7環(huán)烯基，C2-C6炔基，C2-C6鹵代炔基或C2-C6烷氧基烷基；X是N或C(R)；和R是氫，鹵素，C1-C4烷基，C1-C4鹵代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4鹵代烷氧基或氰基；或其農業(yè)化學上可使用的鹽；條件是當X是C(R)時R2不能是任選經取代的芳基。
文檔編號A01N43/50GK101835772SQ200880113270
公開日2010年9月15日 申請日期2008年10月24日 優(yōu)先權日2007年10月26日
發(fā)明者R·迪默尼耶, C·蘭伯斯, S·特拉, S·V·萬德伯恩 申請人:先正達參股股份有限公司