專利名稱：α-生育酚衍生物的制備方法及催化劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-生育酚衍生物的制備方法及催化劑，該α-生育酚衍生物可用作抗不育維生素，抗高血脂劑、血液流動促進劑、氧自由基捕捉劑、抗細胞老化劑，抗氧劑等等。
下式(VII)代表的α-生育酚衍生物 其中n代表0或1-5的整數(shù)，以前是通過將下式(I)代表的三甲基對苯二酚 與下式代表的植醇之一發(fā)生弗瑞德-克來福特縮合反應(yīng)而制得的。
反應(yīng)中所使用的催化劑是一般的弗瑞德-克來福特反應(yīng)中所使用的基本催化劑。需要特別指出的其是使用路易斯酸，例如氯化鋅、氯化鋁、四氯化錫、氯化鐵、四氯化鈦和三氟化硼-醚復合物，以及路易斯酸和質(zhì)子酸，如氫氯酸、硫酸和磷酸的混合物。但是，在α-生育酚衍生物(VII)的現(xiàn)有制備方法中所使用的催化劑存在以下問題由于其對水極不穩(wěn)定，并且在與反應(yīng)過程中生成的水或是在與洗滌過程中所用的水發(fā)生接觸時，會發(fā)生分解或失活，因此它們不能被回收和重復使用。此外，從環(huán)境保護的立場出發(fā)，要處理其所排出的鋅、錫和磷等廢棄物是很困難的。因此，所有的現(xiàn)有的制備方法被認為不適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
為了解決上述問題，已經(jīng)討論了使用固定催化劑。例如已公開的日本專利11709/81披露了一種使用沸石的方法，其中，沸石中一個可取代的基團被質(zhì)子取代；已公開的日本專利22868/81披露了一種方法，該方法中使用二氧化硅-氧化鋁、氧化鋁-硼、沸石和固定酸，如負載有硫酸鋅、硫酸鎳、硫酸鋁或硫酸鐵的二氧化硅-氧化鋁或氧化鋁；已公開的日本專利45195/85披露了一種方法，該方法使用具有路易斯活性的金屬螫合磺酸樹脂。此外，已經(jīng)知道，可以使用陽離子交換樹脂作為固定催化劑。
在使用沸石型催化劑的日本專利11709/81中，此類催化劑的用量以原料“三甲基對苯二酚(I)”的重量計，優(yōu)選為1-50份(重量)。該方法是不能在工業(yè)上實施的，因為反應(yīng)容積極大地增加了。此外，如其實施例所述，即使是在高真空度下進行蒸餾，所得到的α-生育酚的GLC純度也僅僅只有89-94％。
在使用通過負載于二氧化硅-氧化鋁或氧化鋁上的固定酸時，如日本專利22868/81中所述，存在下述問題即相對于原料量來說，其用量較大，并且收率只有20-65％。為了提高收率，需要使用極毒的鹵代烴如全氯乙烯(四氯乙烯)。
在使用具有路易斯活性的金屬螫合磺酸樹脂時，如日本專利45195/85中所述，存在下述問題收率只有80-90％，而這從工業(yè)生產(chǎn)的角度來看是不夠的。
此外，在使用陽離子交換樹脂時，實際上在工業(yè)生產(chǎn)上是不能實施的，因其收率非常低，只有10％，如日本專利22868/81中所述。
由于現(xiàn)有的α-生育酚衍生物(VII)的制備過程中所使用的固定催化劑存在許多問題，如低收率和需要使用高毒性的溶劑，因此迫切需要開發(fā)出一種工業(yè)生產(chǎn)上性能優(yōu)良的固定催化劑，以替代上述現(xiàn)有的催化劑。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種優(yōu)異的制備α-生育酚衍生物(VII)的工業(yè)方法，該α-生育酚衍生物可用作抗不育維生素，降血脂劑、血液流動促進劑、氧自由基捕捉劑、抗細胞老化劑以及抗氧劑等等。
本發(fā)明人經(jīng)過大量的工作，試圖解決現(xiàn)有的固定催化劑所存在的上述問題。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過使用一些特殊的金屬-離子交換的蒙脫土(montmorillonite)(IV)、金屬-離子交換的膨潤土(bentonite)(V)或金屬-離子交換的滑石粉(saponite)(VI)，可以實現(xiàn)上述的以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)α-生育酚衍生物(VII)的目的。
按照本發(fā)明的一個方面，提供了一種制備由下式(VII)代表的α-生育酚衍生物的方法 式中n代表0或1-5之間的一個整數(shù)，該方法包括將下式(I)代表的三甲基對苯二酚 與下式(II)代表的烯丙醇衍生物 式中n具有與如上所述相同的含義，L代表羥基或鹵素原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；或與下式(III)代表的鏈烯醇 式中n具有與如上所述相同的含義，在金屬-離子交換的蒙脫土(IV)、金屬-離子交換的膨潤土(V)或金屬-離子交換的滑石粉(VI)的存在下發(fā)生縮合反應(yīng)。
按照本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供了下述的催化劑(1)鈧蒙脫土，(2)鈧膨潤土或(3)鈧滑石粉。
本發(fā)明所使用的烯丙醇由下式(II)表示 式中，n為0或1-5的整數(shù)，L代表羥基或鹵素原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。鹵素原子的實例包括氯、溴、碘和氟原子。
式(II)代表的烯丙醇的實例包括、但不限于下述化合物。這些化合物中的一些化合物包括分子中含有一個不對稱碳原子的那些化合物，勿庸置言，也應(yīng)包括其所有的光學活性物質(zhì)，及它們的外消旋混合物。
(1)異戊二烯(Isoprenyl)醇(也叫做“3-甲基-2-丁烯-1-醇”)(2)異戊二烯氯(也叫做“1-氯-3-甲基-2-丁烯”)(3)異戊二烯溴(也叫做“1-溴-3-甲基-2-丁烯)”(4)異戊二烯碘(也叫做“1-碘-3-甲基-2-丁烯)(5)3，7-二甲基-2-辛烯-1-醇(6)1-氯-3，7-二甲基-2-辛烯(7)1-溴-3，7-二甲基-2-辛烯(8)1-碘-3，7-二甲基-2-辛烯(9)3，7，11-三甲基-2-十二碳烯-1-醇(10)1-氯-3，7，11-三甲基-2-十二碳烯(11)1-溴-3，7，11-三甲基-2-十二碳烯(12)1-碘-3，7，11-三甲基-2-十二碳烯(13)植醇(14)植基氯(15)植基溴(16)植基碘(17)乙酸植基酯(18)甲磺酸植基酯(19)甲苯磺酸植基酯(20)3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯-1-醇(21)1-氯-3，7，11，15，19-五甲基-2-十碳烯(22)1-溴-3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯(23)1-碘-3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯(24)3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯-1-醇(25)1-氯-3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯(26)1-溴-3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯(27)1-碘-3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯。
其次，本發(fā)明所使用的鏈烯基醇由下式(III)表示 其中，n具有與如上所述相同的定義。
本發(fā)明中，式(III)代表的鏈烯基醇的實例包括，但不限于下述化合物。這些化合物中的一些化合物包括分子中含有不對稱碳原子的那些化合物，勿庸置言，也應(yīng)包括其所有的光學活性物質(zhì)及它們的外消旋混合物。
(1)2-甲基-3-丁烯-2-醇(2)3，7-二甲基-1-辛烯-3-醇(3)3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇(4)異植醇(5)3，7，11，15，19-五甲基-1-二十碳烯-3-醇(6)3，7，11，15，19，23-六甲基-1-二十四碳烯-3-醇。
本發(fā)明所使用的金屬-離子交換的蒙脫土(IV)、金屬-離子交換的膨潤土(V)或金屬-離子交換的滑石粉(VI)為蒙脫土(CAS登記號為1318-93-0)、膨潤土(CAS登記號為1302-78-9)或滑石粉，其粘土結(jié)構(gòu)組成為{Nax[Mg3]-(Si4-xAlx)-O10(OH)2}，其中，所述的金屬離子(Na+、K+、Mg2+、Ca2+、Al3+等)被選自由鈧、釔、鑭系元素、鋁、鐵、錫、銅、鈦、鋅、鎳、鎵和鋯組成的一組元素中的元素的一種金屬離子所取代。盡管有時僅僅是根據(jù)產(chǎn)品純度的差異而對蒙脫土和膨潤土進行分類，可用于本發(fā)明的蒙脫土和膨潤土包括，但并不限于其某些產(chǎn)品。此外，蒙脫土、膨潤土以及滑石粉包括，但并不限于其某些天然的和合成的產(chǎn)品，并且所有的天然和合成的產(chǎn)品都能用于本發(fā)明中。
術(shù)語“鑭系元素”是指鑭(La)、鈰(Ce)、鐠(Pr)、釹(Nd)、钷(Pm)、釤(Sm)、銪(Eu)、釓(Gd)、鋱(Tb)、鏑(Dy)、鈥(Ho)、鉺(Er)、銩(Tm)、鐿(Yb)或镥(Lu)元素。
下述化合物是金屬-離子交換的蒙脫土(IV)的實例，但并不僅僅限于此(1)鈧蒙脫土(以下稱為“Sc-Mont”)(2)鐿蒙脫土(以下稱為“Y-Mont”)(3)鋁蒙脫土(以下稱為“Al-Mont”)(4)鐵蒙脫土(以下稱為“Fe-Mont”)(5)錫蒙脫土(以下稱為“Sn-Mont”)(6)銅蒙脫土(以下稱為“Cu-Mont”)(7)鈦蒙脫土(以下稱為“Ti-Mont”)(8)鋅蒙脫土(以下稱為“Zn-Mont”)(9)鎳蒙脫土(以下稱為“Ni-Mont”)(10)鎵蒙脫土(以下稱為“Ga-Mont”)(11)鋯蒙脫土(以下稱為“Zr-Mont”)。
其次，下述化合物是金屬-離子交換的膨潤土(V)的實例，但并不僅僅限于此(1)鈧膨潤土(以下稱為“Sc-Bent”)(2)鐿膨潤土(以下稱為“Y-Bent”)(3)鋁膨潤土(以下稱為“Al-Bent”)(4)鐵膨潤土(以下稱為“Fe-Bent”)
(5)錫膨潤土(以下稱為“Sn-Bent”)(6)銅膨潤土(以下稱為“Cu-Bent”)(7)鈦膨潤土(以下稱為“Ti-Bent”)(8)鋅膨潤土(以下稱為“Zn-Bent”)(9)鎳膨潤土(以下稱為“Ni-Bent”)(10)鎵膨潤土(以下稱為“Ga-Bent”)(11)鋯膨潤土(以下稱為“Zr-Bent”)。
進一步地，下述化合物是金屬-離子交換的滑石粉(VI)的實例，但并不僅僅限于此(1)鈧滑石粉(以下稱為“Sc-Sap”)(2)鐿滑石粉(以下稱為“Y-Sap”)(3)鋁滑石粉(以下稱為“Al-Sap”)(4)鐵滑石粉(以下稱為“Fe-Sap”)(5)錫滑石粉(以下稱為“Sn-Sap”)(6)銅滑石粉(以下稱為“Cu-Sap”)(7)鈦滑石粉(以下稱為“Ti-Sap”)(8)鋅滑石粉(以下稱為“Zn-Sap”)(9)鎳滑石粉(以下稱為“Ni-Sap”)(10)鎵滑石粉(以下稱為“Ga-Sap”)(11)鋯滑石粉(以下稱為“Zr-Sap”)。
本發(fā)明的Sc-Mont、Sc-Bent和Sc-Sap是新化合物，并可以按照本發(fā)明后面所述的制備實施例來制備。上述新化合物之外的其他的金屬-離子交換的蒙脫土(IV)、金屬-離子交換的膨潤土(V)或金屬-離子交換的滑石粉(VI)可以按照日本化學會志，60,2689-2691,1987或61,1237-1245,1988等所描述的方法來制備。
此外，作為原料的蒙脫土、膨潤土和滑石粉則可以很容易地以試劑或工業(yè)原料的形式得到。
最后，可由本發(fā)明得到的α-生育酚衍生物由下式(VII)表示 式中，n具有與如上所述相同的意義。
本發(fā)明的α-生育酚衍生物(VII)的實例包括、但不限于以下所列的化合物。這些化合物中的一些化合物包括分子中含有一個不對稱碳原子的那些化合物，勿庸置言，這也應(yīng)包括其所有的光學活性物質(zhì)以及它們的外消旋混合物。
(1)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇(2)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4-甲基戊基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇(3)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇(4)α-生育酚(5)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12，16-四甲基十七烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇(6)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12，16，20-五甲基二十一烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇。
下面將詳細描述本發(fā)明的制備方法。
本發(fā)明的制備方法可按本領(lǐng)域周知的方式進行弗瑞德-克來福特反應(yīng)。但是，一般來說，是先將三甲基對苯二酚(I)與催化劑混合，如果需要，可隨后加入溶劑。向所得到的混合物中加入烯丙醇衍生物(II)或鏈烯醇(III)，其加入量以三甲基對苯二酚(I)計，為0.9-1.1當量。盡管反應(yīng)也可以在非惰性氣氛中進行，但優(yōu)選是在惰性氣流如氮氣或氬氣流下進行該反應(yīng)。因此，本發(fā)明并不限于是必須使用惰性氣流。
當使用溶劑時，對所使用的溶劑并無特殊的限制，只要是該溶劑對三甲基對苯二酚(I)、烯丙醇衍生物(II)或鏈烯醇(III)以及催化劑是惰性的即可。溶劑的實例包括苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二氯苯、硝基甲烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、乙醚、異丙醚、丁醚、異丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、碳酸二丙酯、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、環(huán)己醇、丙酮、丁酮、戊酮、己酮、環(huán)己酮、甲基異丁基酮、己烷、庚烷、辛烷、癸烷、萘烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、三氯乙烯、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1，1-二氯丙烷、1，2-二氯丙烷、1，3-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，4-二噁烷和1，3-二氧戊烷。優(yōu)選的溶劑為苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、硝基甲烷、異丁醚、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、戊醇、戊酮、己酮、庚烷、辛烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和三氯乙烯。更優(yōu)選的溶劑為苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、乙酸乙酯、戊醇、戊酮、庚烷、辛烷和二氯甲烷。
盡管對溶劑的用量沒有特別的限制，但是一般地，其使用量為三甲基對苯二酚(I)的0.5-100(體積)倍，優(yōu)選是0.7-50(體積)倍，更加優(yōu)選的是1-20(體積)倍。此外，上面列舉出的溶劑既可以單獨使用，也可以結(jié)合起來使用。
按照本發(fā)明，對催化劑的用量沒有特別的限制。但是，一般來說，其用量以三甲基對苯二酚(I)計，為1-200％(重量)，優(yōu)選是10-100％(重量)，更加優(yōu)選的是20-60％(重量)。
按照本發(fā)明，僅僅通過將反應(yīng)完成后的反應(yīng)液過濾即可將催化劑回收?；厥蘸蟮拇呋瘎┛梢灾貜褪褂?，盡管其活性例如金屬離子的交換不再進行。此外，僅僅通過過濾即可將用過的催化劑完全除去，因此不需要任何附加的水洗、廢液的處理等步驟。因此，本發(fā)明的制備方法從經(jīng)濟性及可操作性上來說，具有特別的優(yōu)異性。此外，對可再使用的催化劑的種類沒有特別的限制，只要它們是本發(fā)明的金屬-離子交換的蒙脫土(IV)、金屬-離子交換的膨潤土(V)或金屬-離子交換的滑石粉(VI)。特別優(yōu)選的是鋁蒙脫土、鋁膨潤土和鎳滑石粉。
本發(fā)明反應(yīng)可以在室溫至溶劑的沸點溫度范圍內(nèi)進行。為了縮短反應(yīng)時間，優(yōu)選是加熱回流。當反應(yīng)在加熱回流條件下進行時，通常在30分鐘-12個小時內(nèi)完成該反應(yīng)。進一步地，可以通過共沸除去水來進一步縮短反應(yīng)時間。
由此得到的α-生育酚衍生物(VII)可以用本領(lǐng)域周知的方法加以純化，如硅膠柱色譜、HPLC或分子蒸餾等。
下面將描述實施本發(fā)明所使用的催化劑的典型實例的制備方法，即Sc-Mont、Sc-Bent、Ga-Mont、Ni-Sap、Al-PM、Ni-Mont、Ti-Mont以及Zr-Mont的制備方法。但本發(fā)明的催化劑并不僅僅限于這些催化劑。制備實施例1鈧膨潤土(Sc-Bent)的制備將500mg(1.93mmol)氯化鈧六水合物溶于4ml蒸餾水中，隨后在室溫下加入300mg膨潤土(Nakarai Tesch，Japan生產(chǎn))并攪拌17小時。將反應(yīng)混合物抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌。將同一殘留物再次懸浮于6ml蒸餾水中并攪拌3小時。將得到的懸浮液抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌。然后，將該殘留物懸浮于由2ml蒸餾水和2ml甲醇組成的混合液中，并將該懸浮液攪拌2小時。在將該懸浮液再次抽吸過濾并將殘留物用蒸餾水洗滌后，收集該殘留物并在室溫下減壓干燥。將該固體化的粘土狀的固體細粉碎并再次在室溫下減壓干燥7小時，由此得到204mg標題化合物，為灰色粉末。制備實施例2鈧蒙脫土(Sc-Mont)的制備將3.113g(12.0mmol)氯化鈧六水合物溶于24ml蒸餾水中，隨后在室溫下加入3.0g鈉蒙脫土(Kunimine Industry，Kunipia-F，Japan生產(chǎn))并再攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌。將同一殘留物再次懸浮于24ml蒸餾水中并攪拌1.5小時。將得到的懸浮液抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌。然后，將該殘留物懸浮于由12ml蒸餾水和12ml甲醇組成的混合液中，并將該懸浮液攪拌11小時。在將該懸浮液再次抽吸過濾并將殘留物用蒸餾水洗滌后，收集該殘留物并在室溫下減壓干燥。將該固體化的粘土狀的固體細粉碎并再次在室溫下減壓干燥16小時，由此得到2.815g標題化合物，為灰色粉末。制備實施例3鎵蒙脫土(Ga-Mont)的制備將25g(62.5mmol)硝酸鎵[Ga(NO3)3.nH2O，n約為8]溶于130ml蒸餾水中，隨后在室溫下加入15.6g鈉蒙脫土鈉(Kunimine Industry，Kunipia-F，Japan生產(chǎn))并攪拌16小時。將反應(yīng)混合物抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌，將同一殘留物再次懸浮于100ml蒸餾水中并攪拌2小時。將得到的懸浮液抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌。然后，將該殘留物懸浮于由70ml蒸餾水和70ml甲醇組成的混合液中，并將該懸浮液攪拌2小時。在將該懸浮液再次抽吸過濾并將殘留物用蒸餾水洗滌后，收集該殘留物并在室溫下減壓干燥。將該固體化的粘土細粉碎并再次在室溫下減壓干燥15小時，由此得到15.5g標題化合物，為灰色粉末。制備實施例4鎳滑石粉(Ni-Sap)的制備將58g(200mmol)硝酸鎳[Ni(NO3)2.6H2O]溶于400ml蒸餾水中，隨后在室溫下加入50g鈉滑石粉(由Kunimine Industry，SumekutonSA，Japan生產(chǎn))并攪拌16小時。將反應(yīng)混合物抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌，將同一殘留物再次懸浮于400ml蒸餾水中并攪拌2小時。將得到的懸浮液抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌。收集該殘留物并在100℃下減壓干燥2小時。將該固體化的粘土細粉碎，由此得到44.39g標題化合物，為灰色粉末。制備實施例5燒結(jié)的鎳滑石粉(Ni-Sap)的制備將制備實施例4得到的粘土在400℃燒結(jié)4小時，由此得到22.07g標題化合物，為灰色粉末。制備實施例6鋁-橋接(Aluminium-Bridged)的蒙脫土(Al-PM)的制備將7.5g(20mmol)硝酸鋁[Al(NO3)3.9H2O]溶于100ml蒸餾水中，隨后在60℃、80分鐘內(nèi)將80ml 0.5N氫氧化鈉水溶液滴加到其中。將得到的溶液在同一溫度下攪拌2小時，然后在室溫下再攪拌1小時。隨后向該溶液中加入2.4g鈉蒙脫土并攪拌過夜。將反應(yīng)混合物抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌，收集該殘留物并在100℃減壓干燥5小時。將該固體化的粘土細粉碎，由此得到2.43g標題化合物，為灰色粉末。制備實施例7燒結(jié)的鋁-橋接的蒙脫土(Al-PM)的制備將制備實施例6得到的粘土在400℃燒結(jié)4小時，由此得到1.28g標題化合物，為灰色粉末。制備實施例8用1N鹽酸處理的鎳蒙脫土(Ni-Mont)的制備將116g硝酸鎳(400mmol)溶于800ml蒸餾水中，隨后在室溫下加入100g鈉蒙脫土并攪拌13小時。將反應(yīng)混合物抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌，將同一殘留物再次懸浮于400ml蒸餾水中并攪拌1.3小時。將得到的懸浮液抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌。然后，將該殘留物懸浮于由200ml蒸餾水和200ml甲醇組成的混合液中，并將該懸浮液攪拌1.3小時。在將該懸浮液再次抽吸過濾并將殘留物用蒸餾水洗滌后，收集該殘留物并在100℃減壓干燥4小時。將該固體化的粘土細粉碎并在50-90℃減壓干燥2小時。將一部分(5g)由此制得的粘土懸浮于30ml 1N鹽酸中并在室溫下攪拌2小時。在將得到的懸浮液過濾并將殘留物在100℃干燥10小時后，將該殘留物細粉碎，由此得到4.41g標題化合物，為灰色粉末。制備實施例9用5N鹽酸處理的鎳蒙脫土(Ni-Mont)的制備將116g硝酸鎳(400mmol)溶于800ml蒸餾水中，隨后在室溫下加入100g鈉蒙脫土并攪拌13小時。將反應(yīng)混合物抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌，將同一殘留物再次懸浮于400ml蒸餾水中并攪拌1.3小時。將得到的懸浮液抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌。然后，將該殘留物懸浮于由200ml蒸餾水和200ml甲醇組成的混合液中，并將該懸浮液攪拌1.3小時。在將該懸浮液再次抽吸過濾并將殘留物用蒸餾水洗滌后，收集該殘留物并在100℃減壓干燥4小時。將該固體化的粘土細粉碎并在50-90℃減壓干燥2小時。將一部分(5g)由此制得的粘土懸浮于50ml 5N鹽酸中并在室溫下攪拌2小時。在將得到的懸浮液過濾并將殘留物在100℃干燥10小時后，將該殘留物細粉碎，由此得到3.95g標題化合物，為灰色粉末。制備實施例10鈦蒙脫土(Ti-Mont)的制備首先用400ml 1N鹽酸和20ml濃鹽酸制得鹽酸溶液。將56.8g(199mmol)異丙氧基鈦[Ti(O-iPr)4]溶于該鹽酸溶液中，隨后在室溫下加入50g鈉蒙脫土并攪拌2.5小時。將反應(yīng)混合物抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌，將同一殘留物再次懸浮于400ml蒸餾水中并攪拌14小時。將得到的懸浮液抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌。然后，將該殘留物懸浮于200ml蒸餾水中，并將該懸浮液攪拌2小時。將該懸浮和過濾步驟重復五次，并將殘留物用蒸餾水洗滌，收集該殘留物并在100℃減壓干燥6小時。將該固體化的粘土細粉碎并在100℃再次減壓干燥4小時，由此得到54.1g標題化合物，為灰色粉末。制備實施例11鋯蒙脫土(Zr-Mont)的制備將24g(103mmol)四氯化鋯(ZrCl4)溶于200ml蒸餾水中，隨后在室溫下加入25.8g鈉蒙脫土并攪拌18小時。將反應(yīng)混合物抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌，將同一殘留物再次懸浮于200ml蒸餾水中并攪拌1.5小時。將得到的懸浮液抽吸過濾，殘留物用蒸餾水洗滌，收集該殘留物并在100℃減壓干燥6小時。將該固體化的粘土細粉碎并在90℃減壓干燥2小時，由此得到23.422g標題化合物，為灰色粉末。
最后，用下面的實施例對本發(fā)明進行進一步的說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明并不限于下述的實施例。
實施例1(α-生育酚的合成) 在20ml甲苯中懸浮200mg(1.316mmol)三甲基對苯二酚(TMH)和100mgSc-Bent，隨后在氬氣流下加熱回流10分鐘。加熱回流條件下，5分鐘內(nèi)將430mg(1.45mmol)異植醇在1ml甲苯中所形成的溶液滴加到該混合物中后，TMH和異植醇反應(yīng)1小時。將反應(yīng)液冷卻，向其中加入20ml正己烷。將得到的混合物過濾，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液正己烷-乙醚)，由此得到527mg標題化合物，為棕色油狀液體。(收率93％，GLC純度99％)。
得到的產(chǎn)物用標準參照物(SRM)進行TLC、HPLC、毛細GLC、1H-NMR、IR以及質(zhì)譜鑒定。
實施例2-14α-生育酚的合成以與實施例1所描述的相同的步驟進行反應(yīng)，得到如表1所示的結(jié)果。
表1**
續(xù)表1
純度GLC純度。*催化劑燒結(jié)催化劑。
**反應(yīng)條件除實施例9為加熱回流2.5小時外，其余所有的實施例均為加熱回流3小時。實施例15α-生育酚的合成將24.9g(0.164mol)三甲基對苯二酚(TMH)和12.5gTi-Mont懸浮于75ml辛烷中，隨后在氬氣流下加熱回流20分鐘。加熱回流條件下，3小時內(nèi)將46.2g(0.153mol)異植醇滴加到該混合物中后，使TMH和異植醇反應(yīng)2小時。將反應(yīng)液冷卻，向其中加入150ml乙醚。將得到的混合物過濾，然后分別用水(150ml×2)、1N氫氧化鈉(150ml×1)和水(150ml×3)洗滌，隨后用硫酸鎂干燥。將干燥后的物質(zhì)減壓濃縮，由此得到65.6g標題化合物，為棕色油狀液體。(收率100％，GLC純度94.1％)。實施例16-25α-生育酚的合成以與實施例1所描述的相同的步驟進行反應(yīng)，只是改變?nèi)軇?，得到如?所示的結(jié)果。
表2***<
>
續(xù)表2***
*GLC純度；**HPLC純度；***所有的反應(yīng)條件均為加熱回流三小時。實施例26-29α-生育酚的合成重復使用由實施例6回收的Al-Mont四次所得到的結(jié)果如下表3所示。
表3*<
純度所有的純度均為HPLC純度。
*所有的反應(yīng)條件均為加熱回流三小時。實施例30-33α-生育酚的合成重復使用回收的Ni-Mont四次所得到的結(jié)果如下表4所示。
表4
*所有的反應(yīng)條件均為加熱回流三小時。**純度為GLC純度。
權(quán)利要求
1.制備由下式(VII)代表的α-生育酚衍生物的方法 式中n代表0或1-5之間的一個整數(shù)，該方法包括將下式(I)代表的三甲基對苯二酚 與下式(II)代表的烯丙醇衍生物 式中n具有如上相同的含義，L代表羥基或鹵素原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；或與下式(III)代表的鏈烯醇 式中n具有與如上相同的含義，在金屬離子交換的蒙脫土(IV)、金屬離子交換的膨潤土(V)或金屬離子交換的滑石粉(VI)的存在下，發(fā)生縮合反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的制備α-生育酚衍生物(VII)的方法，其中所述的金屬是從由鈧、釔、鑭系元素、鋁、鐵、錫、銅、鈦、鋅、鎳、鎵或鋯組成的一組中選擇的一種金屬，所述的鑭系原子是指鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿或镥原子。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備α-生育酚衍生物(VII)的方法，其中，從由下述的溶劑組成的一組中選出一種或多種溶劑用作溶劑苯，甲苯，二甲苯，硝基苯，硝基甲烷，異丁醚，乙酸乙酯，戊醇，戊酮，庚烷，辛烷和二氯甲烷。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的制備α-生育酚衍生物(VII)的方法，其中，將所述的金屬離子交換的蒙脫土(IV)、金屬離子交換的膨潤土(V)或金屬離子交換的滑石粉(VI)回收并重復使用。
5.如權(quán)利要求4所述的制備α-生育酚衍生物(VII)的方法，其中，所述的金屬為鋁或鎳。
6.如下所述的催化劑(1)鈧蒙脫土，(2)鈧膨潤土，或(3)鈧滑石粉。
全文摘要
制備由上式(VII)代表的α-生育酚衍生物的方法及該方法所使用的催化劑，式中n代表0或1-5之間的一個整數(shù)。該衍生物可以通過使用金屬離子交換的蒙脫土、金屬離子交換的膨潤土或金屬離子交換的滑石粉作催化劑而以工業(yè)規(guī)模來制備。所述的蒙脫土、膨潤土或滑石粉被選自由鈧、鐿、鑭系元素、鋁、鐵、錫、銅、鈦、鋅、鎳、鎵或鋯組成的一組中的一種金屬離子所置換。
文檔編號B01J23/10GK1116203SQ95104368
公開日1996年2月7日 申請日期1995年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1994年4月12日
發(fā)明者松井誠, 山本尚 申請人:衛(wèi)材株式會社