血?。ˋML)，突變的慢性髓性白血?。–ML)，急性淋巴細(xì) 胞白血?。ˋLL)，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)痛，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，狼瘡，多發(fā)性硬化，甲狀腺 炎，I型糖尿病，結(jié)節(jié)病，炎性腸病，克羅恩氏疾病，全身性狼瘡或AML相關(guān)的并發(fā)癥。
[0038]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述的炎性疾病是指憩室炎，結(jié)腸炎，胰 腺炎，肝炎，慢性肝炎，肝硬化，膽囊炎，或慢性炎癥。
[0039]一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的用途，其中所述疾病是c-KIT突變，RET、TOGFR、VEGFR介導(dǎo)、Bcr-ABL和FLT3介導(dǎo)或FLT3-ITD引起的疾病。
[0040]一方面，本發(fā)明提供一種藥物聯(lián)合，其包含本發(fā)明所述的化合物或本發(fā)明所述的 藥物組合物和一種或多種用于治療增殖性疾病、自體免疫疾病或炎性疾病的其他活性藥 劑。
[0041]一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物聯(lián)合，其中所述的其他活性藥劑是指化學(xué)治療 藥物，抗增殖劑，免疫抑制劑，免疫刺激劑，抗炎性試劑，CDK4/6激酶抑制劑，ABL抑制劑， ABL/Scr抑制劑，極光激酶抑制劑，Bcr-ABL的非-ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，c-KIT突變抑制劑，RET 抑制劑，PDGFR抑制劑，VEGFR抑制劑，F(xiàn)LT3抑制劑，F(xiàn)LT3-ITD抑制劑或它們的組合。
[0042]一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物聯(lián)合，其中所述的化合物或藥物組合物為FLT3 抑制劑或FLT3-ITD抑制劑。
[0043]-些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的藥物聯(lián)合，其中所述的其他活性制劑為CDK4/6激酶 抑制劑。
[0044]本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防、處理、治療或減輕患者增殖性疾病，自體免疫疾病或炎 性疾病的方法，所述方法包含使用本發(fā)明的化合物藥學(xué)上可接受的有效劑量對(duì)患者進(jìn)行給 藥。
[0045]本發(fā)明另一方面涉及預(yù)防、處理、治療或減輕患者增殖性疾病，自體免疫疾病或炎 性疾病的方法，所述方法包含使用含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物的藥學(xué)上可接受的有 效劑量對(duì)患者進(jìn)行給藥。
[0046]本發(fā)明另一方面涉及使用一種本發(fā)明的化合物來(lái)生產(chǎn)用于預(yù)防、處理或治療患者 增殖性疾病，自體免疫疾病或炎性疾病，并減輕其嚴(yán)重程度的藥品的用途。
[0047]前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面，其他的方面的 內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。
[0048]除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu) 體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范 圍。具體地說(shuō)，鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的"包括物質(zhì)或組合物必須是 適合化學(xué)或毒理學(xué)，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動(dòng)物有關(guān)。本發(fā)明的化合物 的鹽還包括用于制備或純化式（I)化合物的中間體或式（I)化合物分離的對(duì)映異構(gòu)體的 鹽，但不一定是藥學(xué)上可接受的鹽。
[0049]如果本發(fā)明的化合物是堿性的，則想得到的鹽可以通過(guò)文獻(xiàn)上提供的任何合適的 方法制備得到，例如，使用無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有機(jī) 酸，如乙酸，馬來(lái)酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，蘋果酸，2-羥基丙酸，枸櫞酸， 草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石 酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對(duì)甲苯磺酸， 苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，三氟甲磺酸等等或它們的組合。
[0050]如果本發(fā)明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過(guò)合適的方法制備得到，如， 使用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，如胺（伯胺，仲胺，叔胺），堿金屬氫氧化物，銨的鹽和堿土金屬氫氧 化物，等等。合適的鹽包括，但并不限于，從氨基酸得到的有機(jī)鹽，如甘氨酸和精氨酸，胺，如 伯胺、仲胺和叔胺，N+ (R14) 4的鹽，如R14是H、Ci4烷基、C6i。芳基、C6i。芳基Ci4烷基等，和環(huán) 狀氨，如哌啶，嗎啉和哌嗪等，和從鈉，媽，鉀，鎂，猛，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無(wú)機(jī)鹽。也包括 適當(dāng)?shù)摹o(wú)毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的銨陽(yáng)離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫 酸化物，磷酸化物，硝酸化物，Qs磺酸化物和芳香磺酸化物。
[0051] 另一方面，可作為藥學(xué)上可接受載體的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑；鋁； 氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；緩沖物質(zhì)如磷酸鹽；甘氨酸；山梨酸； 山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；電解質(zhì)如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二 鈉，磷酸氫鉀；鹽如氯化鈉，鋅鹽；膠體硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蠟；聚 乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體；羊毛脂；糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆 淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹(shù)膠粉；麥芽； 明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油， 玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯； 瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽；林格（氏）溶液；乙 醇；磷酸緩沖溶液；和其他無(wú)毒的合適的潤(rùn)滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放 劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。為方便起見(jiàn)，局部麻醉劑，防腐 劑，緩沖劑等可直接溶于載體中。
[0052] 本發(fā)明的化合物或其藥物組合物還可用于制備或治療糖尿病性情況如糖尿病性 視網(wǎng)膜病和微血管病藥物，非常有用。
[0053] 本發(fā)明的化合物或其藥物組合物對(duì)于腫瘤中血流量減少也有用。
[0054] 本發(fā)明的化合物或其藥物組合物對(duì)于腫瘤轉(zhuǎn)移的減少也有用。
[0055] 本發(fā)明的化合物或其藥物組合物除了對(duì)于人類的治療有益，也可用于獸醫(yī)的治療 如寵物、珍稀動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物等。其他更具體化地說(shuō)，動(dòng)物包括 馬、狗和貓。本發(fā)明的式（I)化合物，在使用時(shí)包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。
[0056] 本發(fā)明的化合物或其藥物組合物還可用于制備抑制表達(dá)VEGFR或c-Met細(xì)胞生長(zhǎng) 的藥物，該藥物包括連接細(xì)胞與本發(fā)明的化合物或組合物。關(guān)于細(xì)胞生長(zhǎng)被抑制的例子包 括：乳腺癌細(xì)胞、結(jié)腸直腸癌細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、乳頭狀癌細(xì)胞、前列腺癌細(xì)胞、淋巴癌細(xì)胞、結(jié) 腸癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞、宮頸癌細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌細(xì)胞、骨肉瘤細(xì)胞、腎癌 細(xì)胞、肝癌細(xì)胞、膀胱癌細(xì)胞、胃癌細(xì)胞、頭頸部鱗癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞，或白血病細(xì)胞。
[0057] 本發(fā)明的化合物或其藥物組合物還可用于制備抑制VEGFR和/或c-Met激酶活性 的藥物，該藥物包括連接生物試樣與本發(fā)明公開(kāi)的化合物或組合物。這里使用的術(shù)語(yǔ)"生物 試樣"，是指一個(gè)外部的活的有機(jī)體樣品，包括但不限于細(xì)胞培養(yǎng)或其提取物；從哺乳動(dòng)物 取得的活檢材料或其提取物；血液、唾液、尿液、糞便、精液、眼淚或其他體液或其提取物。激 酶活性的抑制，特別是VEGFR或c-Met激酶活性，以生物試樣形式用于多種文獻(xiàn)中所公開(kāi)的 用途。這種目的的例子包括但不限于：輸血、器官移植、生物標(biāo)本儲(chǔ)存和生物鑒定。
[0058] 本發(fā)明所述的"雜芳基"都是指單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)或者四環(huán)體系，其中，雙環(huán)雜芳環(huán)， 三環(huán)雜芳環(huán)或者四環(huán)雜芳環(huán)體系以稠合的形式成環(huán)。其中，雜芳環(huán)體系是芳香性的，環(huán)上一 個(gè)或多個(gè)原子獨(dú)立任選地被雜原子所取代（雜原子選自N，0,P，S，在此S或P任選地被一個(gè) 或多個(gè)氧原子所取代得到像SO,S02,PO,P02的基團(tuán)）。雜芳體系可以在任何雜原子或者碳 原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。雜芳體系基團(tuán)可以是3-7個(gè)原子組成的單 環(huán)，或7-10個(gè)原子組成的雙環(huán)，或10-15個(gè)原子組成的三環(huán)。具有7-10個(gè)原子的雙環(huán)可以 是二環(huán)[4, 5]，[5, 5]，[5, 6]或[6, 6]體系，具有10-15個(gè)原子的三環(huán)可以是三環(huán)[5, 5, 6]， [5, 7, 6]或[6, 5, 6]體系。視結(jié)構(gòu)而定，雜芳基可為單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基團(tuán)（即，亞雜芳基）。
[0059] -些實(shí)施例是，雜芳體系（包含雜芳基，雜芳環(huán)）包括以下例子，但并不限于這些 例子：2_呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異 噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，4-甲基異噁唑-5-基，N-吡咯基， 2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，嘧啶-5-基，噠 嗪基（如3-噠嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5-四唑基），三唑基（如 2-三唑基和5-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基（如2-吡唑基），異噻唑基，1，2, 3-噁 二唑基，1，2, 5-噁二唑基，1，2, 4-噁二唑基，1，2, 3-三唑基，1，2, 3-硫代二唑基，1，3, 4-硫 代二唑基，1，2, 5-硫代二唑基，1，3, 4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1，3, 5-三嗪基， 苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[l，5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并惡唑基，1，8_二氮雜萘 基，苯并噻吩基，吲哚基（如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹 啉），四氫萘基，苯并吡唑基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，苯并異噁嗪基，苯并[4, 6] 咪唑并[1，2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,Ι-b]噻唑基，苯并呋喃基，萘并呋喃基，苯并噻二 唑基，苯并硫代苯基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基， β-咔啉基，咔唑基，鄰二氮雜萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基， 吲哚嗪基，吲哚基，異苯并噻嗯基，異二氫吲哚基，異喹啉基，異噻唑烷基，異噻唑基，萘啶 基，噁唑烷二酮基，噁唑并吡啶基，噁唑基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲繞啉基，吩砒嗪基，吩 嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基， 三嗪基，2Η-吡咯并[3, 4-c]吡啶基，吡唑并[2'，Γ: 2, 3]惡唑并[4, 5-c]吡啶基，咪唑并 [2'，Γ:2, 3]噻唑并[4, 5-c]吡啶基，咪唑并[2'，Γ:2, 3]噻唑并[4, 5-b]吡啶基，咪唑 并[2'，Γ:2, 3]噻唑并[5, 4-b]吡啶基，吡唑并[2'，Γ:2, 3]噻唑并[4, 5-b]吡嗪基， 1H-苯并[4, 5]噻吩并[2, 3-d]咪唑基，1-甲基-1H-苯并[4, 5]噻吩并[2, 3-d]咪唑基， 咪唑并[2'，Γ:2, 3]噻唑并[4, 5-b]吡嗪基，1H-苯并[f]咪唑并[4, 5-b] [1，4]硫氮雜卓 基等。
[0060] 術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"，指單環(huán)，雙環(huán)，三環(huán)或者四環(huán)體系，其中環(huán)上一個(gè)或多個(gè)原子獨(dú)立 任選地被雜原子所取代，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度，但絕不是芳香 族類。視結(jié)構(gòu)而定，"雜環(huán)基"，"雜環(huán)烷基"，"雜環(huán)"，"雜脂環(huán)族"可為單價(jià)基團(tuán)或二價(jià)基團(tuán)， 即在本發(fā)明的某些實(shí)施例中，可以替代或做為亞雜環(huán)基使用。雜環(huán)體系可以在任何雜原子 或者碳原子上連接到主結(jié)構(gòu)上從而形成穩(wěn)定的化合物。一個(gè)或多個(gè)環(huán)上的氫原子獨(dú)立任 選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。其中一些實(shí)施例是，"雜環(huán)基"，"雜環(huán)烷 基"，"雜環(huán)"，"雜脂環(huán)族"或"雜環(huán)的"基團(tuán)是3-7元環(huán)的單環(huán)（1-6個(gè)碳原子和選自N，0,P， S的1-3個(gè)雜原子，在此S或P任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子所取代得到像SO,S02,P0, ？02的 基團(tuán)；另外，碳原子可以被氧代，形成-C= 0-;當(dāng)所述的環(huán)為三元環(huán)時(shí)，其中只有一個(gè)雜原 子），或7-10個(gè)原子組成的雙環(huán)（4-9個(gè)碳原子和選自N，0,P，S的1-3個(gè)雜原子，在此S或 P任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子所取代得到像SO,S02,P0,P02的基團(tuán)）。
[0061]"雜環(huán)基"可以是碳基或雜原子基。"雜環(huán)基"同樣也包括雜環(huán)基團(tuán)與飽和或部分不 飽和環(huán)或雜環(huán)并合所形成的基團(tuán)。雜環(huán)的實(shí)例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氫呋喃基，二 氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基，噻噁烷基，氮雜環(huán)丁基，氧雜 環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，哌啶基，高哌啶基，環(huán)氧丙基，氮雜環(huán)庚基，氧雜環(huán)庚基，硫雜環(huán)庚基， N-嗎啉基，2-嗎啉基，3-嗎啉基，硫代嗎啉基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基， 4-甲氧基-哌啶-1-基，1，2, 3, 6-四氫吡啶-1-基，氧氮雜卓基，二氮雜卓基，硫氮雜卓基， 吡咯啉-1-基