一種生產(chǎn)格列本脲的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其涉及一種生產(chǎn)格列本脲的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 格列本脲作為第二代磺酰脲類口服降糖藥的第一個代表藥物，于1969年在歐洲 首次上市?；瘜W(xué)名稱：N- [2- [4-[[[(環(huán)己氨基）羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-2-甲 氧基-5-氯苯甲酰胺。格列本脲主要以磺酰胺為起始原料，化學(xué)反應(yīng)過程分為二縮反應(yīng)、復(fù) 合反應(yīng)、脫醇反應(yīng)和精制四步。反應(yīng)式如下：
[0003]
[0004] 其中上面所述中：
[0005] I為二縮反應(yīng)，II為復(fù)合反應(yīng)，III為脫醇反應(yīng)。目標(biāo)產(chǎn)物為格列本脲。
[0006] 第二代磺脲類降糖藥具有降糖作用強(qiáng)、不良反應(yīng)少，失效率低等優(yōu)勢。格列本脲是 最早應(yīng)用于臨床的第二代磺脲類藥物，其降糖效果強(qiáng)、半衰期長，第二代藥物總體上比第一 代吸收更快，血漿蛋白結(jié)合率更高，作用更強(qiáng)，毒性更低，格列本脲已被列入國家基本藥物， 主要適用于單用飲食控制療效不滿意的輕、中度II型糖尿病，病人胰島0細(xì)胞有一定的分 泌胰島素功能，并且無嚴(yán)重的并發(fā)癥。但是格列本脲的提純比較復(fù)雜，且收率比較低，嚴(yán)重 影響產(chǎn)品的質(zhì)量與品質(zhì)，同時降低的產(chǎn)品的收益，使得市場的競爭力減弱。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對上述問題，本發(fā)明目的在于提供一種生產(chǎn)格列本脲的精制方法，主要是通過 調(diào)節(jié)pH值，改變體系的酸堿度，從而將格列本脲中的雜質(zhì)析出，將格列本脲進(jìn)行純化精制。
[0008] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0009]-種生產(chǎn)格列本脲的精制方法，其特征在于，其操作步驟為：
[0010] 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入氨 水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至8. 0~9. 0,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過 濾至精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH 至6. 0~7. 0,滴加完畢，過濾，抽干，真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉 末，雜質(zhì)0. 25%以下，收率83% -85. 5%。
[0011] 進(jìn)一步，所述氨水的濃度為10~20%。
[0012] 進(jìn)一步，所述真空干燥的溫度為50~60°C。
[0013] 進(jìn)一步，所述降溫方式采用循環(huán)冷卻水的方式。
[0014] 本發(fā)明的優(yōu)點在于：本發(fā)明提供的方法，簡單方便，易于操作重復(fù)性強(qiáng)，同時采用 價格低廉的重結(jié)晶試劑酸堿，并且易于除去，不會引入新的雜質(zhì)，同時適用于大量的生產(chǎn)與 投產(chǎn)，制得的產(chǎn)品格列本脲產(chǎn)率高。
【具體實施方式】
[0015] 以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作具體的介紹。
[0016] 實施例1
[0017] 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入 10%氨水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至8. 0,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過 濾至精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH 至6. 0,滴加完畢過濾，抽干，55°C真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉末， 雜質(zhì)0.25%，收率83. 8%。
[0018] 實施例2
[0019] 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入 10%氨水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至8. 0,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過 濾至精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH 至6. 5,滴加完畢過濾，抽干，50°C真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉末， 雜質(zhì)0.21%，收率84. 9%。
[0020] 實施例3
[0021] 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入 15%氨水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至8. 0,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過 濾至精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH 至7. 0,滴加完畢過濾，抽干，50°C真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉末， 雜質(zhì)0. 21%，收率85%。
[0022] 實施例4
[0023] 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入 20%氨水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至8. 5,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過 濾至精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH 至6. 0,滴加完畢過濾，抽干，55°C真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉末， 雜質(zhì)0. 22%，收率84. 5%。
[0024] 實施例5
[0025] 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入 15%氨水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至8. 5,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過 濾至精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH 至7. 0,滴加完畢過濾，抽干，55°C真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉末， 雜質(zhì)0. 21%，收率85%。
[0026] 實施例6
[0027] 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入 20%氨水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至9. 0,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過 濾至精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH 至7.0,滴加完畢過濾，抽干，60°C真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉末， 雜質(zhì)0. 22%，收率84. 3%。
[0028] 實施例7
[0029] 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入 20%氨水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至9. 0,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過 濾至精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH 至6. 5,滴加完畢過濾，抽干，60°C真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉末， 雜質(zhì)0. 22%，收率84. 3%。
[0030] 實施例8
[0031] 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入 18%氨水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至9. 0,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過 濾至精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH 至7.0,滴加完畢過濾，抽干，60°C真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉末， 雜質(zhì)0? 23%，收率83. 1%。
[0032] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非對本發(fā)明的技術(shù)方案作任何形式 上的限制。凡是依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實質(zhì)對以上實施例所作的任何簡單修改、等同變化與修 飾，均仍屬于本發(fā)明的技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種生產(chǎn)格列本脲的精制方法，其特征在于，其操作步驟為： 將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入氨水，后 將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)PH至8. O~9. 0,滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過濾至 精制罐中，向精制尚位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)彳丁重結(jié)晶，調(diào)pH至 6. 0~7. 0,滴加完畢，過濾，抽干，真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲。2. -種權(quán)利要求1所述一種生產(chǎn)格列本脲的精制方法，其特征在于，所述氨水的濃度 為10~20%。3. -種權(quán)利要求1所述一種生產(chǎn)格列本脲的精制方法，其特征在于，所述真空干燥的 溫度為50~60 °C。4. 一種權(quán)利要求1所述一種生產(chǎn)格列本脲的精制方法，其特征在于，所述降溫采用循 環(huán)冷卻水的方式。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種生產(chǎn)格列本脲的精制方法，其操作步驟為：將甲醇倒入到500L反應(yīng)罐中，投入格列本脲粗品，攪拌，向溶解高位罐中抽入氨水，后將滴加氨水至反應(yīng)罐中溶解物料，調(diào)pH至8.0～9.0，滴加完畢，降溫，將料液進(jìn)行過濾至精制罐中，向精制高位罐內(nèi)抽入冰醋酸，后將冰醋酸滴加至精制罐中進(jìn)行重結(jié)晶，調(diào)pH至6.0～7.0，滴加完畢，過濾，抽干，真空干燥，得到產(chǎn)品格列本脲，外觀呈白色或類白色粉末，雜質(zhì)0.25％以下，收率83％-85.5％。本發(fā)明提供的方法，簡單方便，易于操作重復(fù)性強(qiáng)，同時采用價格低廉的重結(jié)晶試劑酸堿，并且易于除去，不會引入新的雜質(zhì)，同時適用于大量的生產(chǎn)與投產(chǎn)，制得的產(chǎn)品格列本脲產(chǎn)率高。
【IPC分類】C07C311/59, C07C303/44
【公開號】CN105111113
【申請?zhí)枴緾N201510506021
【發(fā)明人】王臣, 劉仲, 何歡歡, 陳亞光
【申請人】天津醫(yī)藥集團(tuán)津康制藥有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年8月17日