一種維格列汀雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及維格列汀雜質(zhì)即維格列汀二酮哌嗪的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維格列汀由諾華公司開(kāi)發(fā)，2007年獲得歐盟批準(zhǔn)上市。2011年8月15日CFDA正 式批準(zhǔn)維格列汀在中國(guó)上市。維格列汀可以與雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合用藥 治療II型糖尿病。維格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高0 細(xì)胞功能的作用，為II型糖尿病患者的治療提供了新選擇。維格列汀上市后銷(xiāo)售增長(zhǎng)強(qiáng)勁， 2011年已達(dá)6.77億美元，2012年前3季度合計(jì)銷(xiāo)售就接近6.55億美元。
[0003] 以下為維格列汀二酮哌嗪的結(jié)構(gòu)
[0004] 在藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中雜質(zhì)研究是重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立需要一定量的標(biāo) 準(zhǔn)品，所以開(kāi)發(fā)雜質(zhì)的合成方法是藥物開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)重要任務(wù)。
[0005] 維格列汀二酮哌嗪是維格列汀制劑中一個(gè)特定的降解雜質(zhì)，該雜質(zhì)的合成方法目 前為止無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，研發(fā)過(guò)程中只能從制劑中提取得到，而從制劑中提取該雜質(zhì)的工藝復(fù) 雜，成本極高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是研究維格列汀二酮哌嗪的合成方法，通過(guò)定向合成的手段得到此 雜質(zhì)，為藥品研發(fā)提供可靠的標(biāo)準(zhǔn)品，并有效的降低研發(fā)成本。
[0007] 本發(fā)明采取的技術(shù)方案為： 一種維格列汀雜質(zhì)的制備方法，包括以下步驟： (1)L-脯氨酸甲酯與氯乙酰氯在堿性條件下反應(yīng)生成化合物1 ; (2) 化合物1與3-氨基-1-金剛烷醇縮合反應(yīng)生成化合物2 ; (3) 化合物2在堿性條件下發(fā)生自身縮合反應(yīng)得到維格列汀二酮哌嗪。
[0008]
[0009] -種維格列汀雜質(zhì)的制備方法，優(yōu)選方案為：包括以下步驟： (1) 將氯乙酰氯加入溶劑中，將L-脯氨酸甲酯、三乙胺或/和正丁胺或/和吡啶試劑 加入溶劑中，滴加至溶解氯乙酰氯的溶劑中，攪拌反應(yīng)，加入水萃取分層，然后再用水洗滌 有機(jī)相，將有機(jī)相干燥，得化合物1 ;所述的溶劑為二氯甲烷或/和THF或/和乙酸乙酯或/ 和乙酸丁酯或/和1，2-二氯乙烷； (2) 將化合物1加入丙酮或/和2- 丁酮或/和甲基叔丁基酮中，制成化合物1的溶液， 將3-氨基-1-金剛烷醇、碳酸鉀或/和碳酸鈉、碘化鉀或/和碘化鈉加入丙酮中，加熱回流， 并滴入化合物1的溶液，攪拌反應(yīng)，趁熱過(guò)濾，將濾液旋干，加入水溶解，再加入二氯甲烷萃 取，將有機(jī)相加入水洗滌，將有機(jī)相干燥旋干，得化合物2 ; (3) 將化合物2和堿加入反應(yīng)溶劑中，反應(yīng)溫度為30~100°C，攪拌反應(yīng)，過(guò)濾，加入水 和二氯甲烷，體積比為3 :2,萃取分層，將有機(jī)相用水洗滌，分層，將有機(jī)相干燥旋干，得維 格列汀二酮哌嗪。
[0010] 步驟⑶的化合物2制備維格列汀二酮哌嗪的反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、DMF、DMA、乙 腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷、氯仿、二氧六環(huán)中的一種或多種。
[0011] 步驟（3)使用的堿為三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化 鈉、氫化鉀、氨基鈉中的一種或多種。
[0012] 步驟（3)的化合物2與堿的摩爾比為1:1至1:10。
[0013] 步驟⑴優(yōu)選為： 將氯乙酰氯加入二氯甲烷中，然后將L-脯氨酸甲酯和三乙胺溶于二氯甲烷中，滴加至 溶解氯乙酰氯的二氯甲烷中，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入水萃取分層，然后再用水洗滌有機(jī)相， 將有機(jī)相干燥，得化合物1，其中氯乙酰氯：L_脯氨酸甲酯：三乙胺的摩爾比為1. 5 :1 :1。
[0014] 步驟⑵優(yōu)選為： 將化合物1加入丙酮中，制成化合物1的溶液，將3-氨基-1-金剛烷醇、碳酸鉀、碘化 鉀加入丙酮中，加熱回流，并滴入化合物1的溶液，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，將濾液旋干， 加入水溶解，再加入二氯甲烷萃取，將有機(jī)相加入水洗滌，將有機(jī)相干燥減壓旋干，得化合 物2,其中，化合物1 :3_氨基-1-金剛烷醇：碳酸鉀：碘化鉀的摩爾比為：1 :1.5 :1 :0.05。
[0015] 步驟（3)優(yōu)選為： 將摩爾比為1 :1的化合物2和碳酸鉀加入DMF中，50°C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，過(guò)濾，加入水 和二氯甲烷，體積比為3 :2,萃取分層，將有機(jī)相用水洗滌，分層，將有機(jī)相干燥旋干，得維 格列汀二酮哌嗪。
[0016] 步驟（3)可以為： 將摩爾比為1 :1的化合物2和碳酸鉀加入四氫呋喃中，60°C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，過(guò)濾，加 入水和二氯甲烷，體積比為3 :2,萃取分層，將有機(jī)相用水洗滌，分層，將有機(jī)相干燥旋干， 得維格列汀二酮哌嗪。
[0017] 步驟（3)還可以為： 將摩爾比為1 :1的化合物2和氫化鈉加入四氫呋喃中，50°C攪拌反應(yīng)4小時(shí)，過(guò)濾，加 入水和二氯甲烷，體積比為3 :2,萃取分層，將有機(jī)相用水洗滌，分層，將有機(jī)相干燥旋干， 得維格列汀二酮哌嗪。
[0018] 本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明的維格列汀二酮哌嗪的合成方法，以L-脯氨酸甲酯為原料在堿性條件下與氯 乙酰氯制備化合物1，化合物1與3-氨基-1-金剛烷醇縮合生成化合物2 ;化合物2在堿性 條件下發(fā)生自身縮合反應(yīng)得到維格列汀二酮哌嗪。該合成方法簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、可操作 性強(qiáng)，經(jīng)簡(jiǎn)單純化即可得到符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，有效的降低了研發(fā)成本。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此。
[0020] 實(shí)施例1化合物1的制備 向裝有機(jī)械攪拌、冷凝管、溫度計(jì)、加熱裝置的l〇〇〇ml四口瓶中加入16. 9g(0. 15mol) 的氯乙酰氯，再加入70ml二氯甲燒，然后將12. 9g(0.lmol)L-脯氨酸甲酯和10.lg(0.lmol) 三乙胺溶于200ml二氯甲烷中慢慢滴加至反應(yīng)瓶中，攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入200ml水萃取分 層，然后再用200ml水洗滌有機(jī)相，將有機(jī)相干燥旋干，得化合物1。
[0021] 實(shí)施例2化合物2的制備 向裝有機(jī)械攪拌、冷凝管、溫度計(jì)、加熱裝置的l〇〇〇ml四口瓶中加入 25g(0. 15mol)3-氨基-1-金剛烷醇、13.8g(0.lmol)碳酸鉀、0.85g碘化鉀和200ml丙酮，加 熱回流，將20. 5g(0.lmol)化合物1溶于200ml丙酮中慢慢滴加至反應(yīng)瓶中，攪拌反應(yīng)1小 時(shí)，趁熱過(guò)濾，將濾液旋干，加入200ml水溶解，再加入200ml二氯甲烷萃取，將有機(jī)相加入 200ml水洗滌，將有機(jī)相干燥旋干，得化合物2。
[0022] 實(shí)施例3維格列汀二酮哌嗪的制備 向裝有機(jī)械攪拌、冷凝管、溫度計(jì)、加熱裝置的l〇〇〇ml四口瓶中加入33. 6g(0.lmol)化 合物2,再加入13. 8g(0.lmol)碳酸鉀和200mlDMF，50°C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，