一種吡喹酮的制備新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種抗寄生蟲藥物的制備方法，具體涉及一種制備吡喹酮的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 在飼養(yǎng)的家畜和家禽的過程中，家畜和家禽很容易受到寄生蟲感染而引發(fā)一系列 疾病，嚴重者可能引發(fā)瘟疫，對整個畜牧產(chǎn)業(yè)的破壞性是非常大的。近年的研究表明，全球 畜牧業(yè)對抗寄生蟲領(lǐng)域非常重視，不斷的有新藥和新工藝涌現(xiàn)，抗寄生蟲類的獸藥也廣泛 應用于畜牧業(yè)。
[0003] 本專利涉及的一種抗寄生蟲藥吡喹酮，由于其開發(fā)時間較早，且抗寄生蟲的廣譜 性，毒副作用小，不易產(chǎn)生抗藥性等眾多優(yōu)點，現(xiàn)在市場用量很大，并使得其現(xiàn)在在抗球蟲 藥市場上占據(jù)了相當?shù)氖袌龇蓊~，因此，進一步改進吡喹酮的生產(chǎn)工藝對于抗寄生蟲藥和 獸藥的研發(fā)應用都有著重要的意義。
[0004] 關(guān)于吡喹酮的合成，在中外文獻均有報道，主要有以下幾種方法： 1，德國專利（專利號2504250和專利號2508947)報道的采用異喹啉作為原料的合成 方法，該方法為目前應用最為廣泛的方法，中國專利（公開號101445507)雖然對工藝進 行了改進，但是生產(chǎn)過程中仍然無法避免使用到氰化鈉等劇毒原料，并且使用了貴金屬催 化劑，能耗大的同時也提高了生產(chǎn)成本，不利于實現(xiàn)綠色生產(chǎn)； 2，文獻（Tetrahedron，1998, 54 :7395-7400)中采用苯乙胺和氯乙酰氯為原料的合成 方法，該方法能實現(xiàn)綠色生產(chǎn)，有效的控制了污染，但是該方法合成路線中用到了氨基乙 醛縮二甲醇等原料，該原料價格昂貴，在該方法中用量較大，使得成本較高，并且副反應 多，分離困難，應用前景較?。?3，美國專利（專利號4523013)采用二乙腈胺作為主要原料的合成方法，該方法相對 而言，原料較不易得，并且各步反應條件要求比較苛刻，成本較高，不適合大規(guī)模制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種反應條件溫和、工藝步驟短、便于操作且無損環(huán)境的 抗寄生蟲藥物吡喹酮的制備方法。
[0006] 為達上述目的，我們進行了一系列實驗，提出了一條全新的合成路線。
[0007] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的： 一種吡喹酮的制備方法，以式（I)表示的吡喹酮按照如下步驟獲得：
A. 2-(環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II)的制備 在反應器中加入甘氨酸乙酯0. 77-0. 88倍(重量比)，碳酸鈉0. 72-0. 75倍(重量比）和 二氯甲烷8-12倍(重量比)，攪拌均勻后滴加加入環(huán)己基甲酰氯1倍，加畢后室溫攪拌反 應6-8小時，然后過濾除去不溶物，有機相用飽和食鹽水洗滌后干燥，蒸餾除去溶劑得到 2-(環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II) B. 2-(N-(2, 2-二甲氧基乙基）環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯(HI)的制備 在反應器中加入2-(環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II) 1倍，氫化鈉1.2-1. 5倍(重量 比）和無水四氫呋喃或者N，N-二甲基甲酰胺10-16倍(重量比)，室溫攪拌三十分鐘后，滴 加加入溴代乙醛縮二甲醇〇. 79-0. 96倍(重量比)，滴加完畢后，升溫至50-60°C繼續(xù)攪拌反 應8-12小時，然后冷卻至室溫，反應液倒入水中，分液，分出有機相，水相用二氯甲烷2-3 倍(重量比）萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑，得到 2- (N-(2,2-二甲氧基乙基）環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯(III) C.N-(2,2-二甲氧基乙基）-N-(2-氧雜_2_(苯乙基氨基）乙基）環(huán)己基甲酰胺（IV) 的制備 在反應器中加入2-(N-(2, 2-二甲氧基乙基）環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯(III)1倍，0 _苯乙胺0. 4-0. 45倍(重量比)，碳酸鈉0. 35-0. 36倍(重量比）和甲醇或乙醇8-12倍(重 量比），攪拌均勻后升溫回流反應12-16小時，然后冷卻至室溫倒入水中，加入二氯甲烷 3- 4倍(重量比）萃取，分液，分出有機相，干燥后蒸餾除去溶劑，得到N-(2, 2-二甲氧基乙 基）-N-(2-氧雜-2-(苯乙基氨基）乙基）環(huán)己基甲酰胺(IV) D. 吡喹酮（I)的制備 在反應器中加入濃硫酸3-4倍(重量比)，在攪拌條件下分批加入N-(2, 2-二甲氧基乙 基）-N-(2-氧雜-2-(苯乙基氨基）乙基）環(huán)己基甲酰胺（IV) 1倍，控制加入速度，保持混 合物溫度不超過50°C，加畢后繼續(xù)室溫攪拌反應6-8小時，然后將反應混合物倒入水中，過 濾收集固體，干燥后得到粗品吡喹酮，粗品經(jīng)過乙酸乙酯重結(jié)晶后得到精品吡喹酮（I)。
[0008] 本發(fā)明的優(yōu)點： 1.本發(fā)明采用的各步原料均為市售，來源廣泛，供應充足，并且避免了使用傳統(tǒng)工藝中 的尚毒原料氛化納等。
[0009] 2.本發(fā)明反應步驟短，四步反應即從原料得到產(chǎn)品，有效的提高了整體收率并降 低了成本。較現(xiàn)有方法而言，縮短了反應步驟，在降低污染實現(xiàn)綠色生產(chǎn)的同時也有效的控 制了成本，使得該方法的工業(yè)化大生產(chǎn)成為可能。
【具體實施方式】
[0010] 下面通過具體的實施例進一步說明本發(fā)明是如何實現(xiàn)的： 實施例1 A. 2-(環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II)的制備 在反應器中加入甘氨酸乙酯（128. 4g，1. 2mol)，碳酸鈉（106g，1. Omol)和二氯甲燒 (175(^)，攪拌均勻后滴加加入環(huán)己基甲酰氯（1468，1.〇!11〇1)，加畢后室溫攪拌反應8小時， 然后過濾除去不溶物，有機相用飽和食鹽水洗滌后干燥，蒸餾除去溶劑得到2-(環(huán)己基甲 酰胺基）乙酸乙酯（II)，為183. 5g，收率約86. 2%。產(chǎn)物不需要進一步純化可直接用于下一 步反應。
[0011] 取少量純化后核磁檢測數(shù)據(jù)如下： lH-NMR(CDC13,300MHz):SL 27-1.29，（3H，t)，L46-L83(10H，m)，2.35-2.41(lH，m)，4. 11-4. 18(4H，m)。
[0012] B. 2-(N-(2,2-二甲氧基乙基）環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯(III)的制備 在反應器中加入2-(環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II) (213g，1.0mol)，氫化鈉（36g， 1. 5mol)和無水四氫呋喃（3400g)，室溫攪拌三十分鐘后，滴加加入溴代乙醛縮二甲醇 (203g，1. 2mol)，滴加完畢后，升溫至50-60°C繼續(xù)攪拌反應12小時，然后冷卻至室溫，反應 液倒入水中，分液，分出有機相，水相用二氯甲烷（600g)萃取，合并有機相，無水硫酸鈉干 燥，過濾除去干燥劑后蒸餾除去溶劑，得到2-(N-(2, 2-二甲氧基乙基）環(huán)己基甲酰胺基） 乙酸乙酯(III)，為197. 2g，收率約65. 5%。產(chǎn)物不需要進一步純化可直接用于下一步反應。
[0013] 取少量純化后核磁檢測數(shù)據(jù)如下： 1H-NMR(CDC13, 300MHz) : S 1. 29-1. 31(3H，t)，1. 48-1. 80(10H，m)，2. 37-2. 42(lH，m)，3 .49-3. 55 (8H, m), 4. 15-4. 17 (2H, q), 4. 83 (1H, t), 4. 95 (2H, s) 〇 〇
[0014] C. N-(2,2-二甲氧基乙基）-N-(2-氧雜-2-(苯乙基氨基）乙基）環(huán)己基甲酰胺 (IV)的制備 在反應器中加入2-(N-(2,2-二甲氧基乙基）環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯(III) (301g， 1. Omol)，0 -苯乙胺（133. lg，1. lmol)，碳酸鈉（108g)和甲醇（3600g)，攪拌均勾后升溫回 流反應16小時，然后冷卻至室溫倒入水中，加入二氯甲烷（1200g)萃取，分液，分出有機相， 干燥后蒸餾除去溶劑，得到N-(2, 2-二甲氧基乙基）_N_ (2-氧雜-2-(苯乙基氨基）乙基） 環(huán)己基甲酰胺（IV)，為306. 2g，收率約81. 4%。
[0015] 1H-NMR (CDC13, 300MHz) : 8 1. 46-1. 82 (10H, m), 2. 38-2. 43 (1H, m), 2. 83 (1H, t)，3. 39-3. 56 (10H, m)，4. 62 (2H, s)，4. 81 (1H, t)，7. 28-7. 39 (5H, m)。
[0016] D.吡喹酮（I)的制備 在反應器中加入濃硫酸（150g)，在攪拌條件下分批加入N-(2, 2-二甲氧基乙 基）-N-(2-氧雜_2_(苯乙基氨基）乙基）環(huán)己基甲酰胺（IV) (37.68,0.1111〇1)，控制加入 速度，保持混合物溫度不超過50°C，加畢后繼續(xù)室溫攪拌反應12小時，然后將反應混合物 倒入水中，過濾收集固體，干燥后得到粗品吡喹酮，粗品經(jīng)過乙酸乙酯重結(jié)晶后得到精品吡 喹酮（I )，為 24. 5g，收率約 78. 5%。熔點 137-140°C。
[0017] 1H-匪R(CDC13, 400MHz) : s 1. 26-1. 80 (10H, m), 2.47 (1H, m), 2.72-2.93 (4H, m), 4.11 (1H, d), 4.46 (1H, d), 4.81-4.85 (2H,m), 5.20 (1H, dd), 7.11-7.25 (4H, m).MS(EI),m/z 313. l(M+H)+〇
[0018] 實施例2 其他步驟與實施例1相同，只是A步驟的2-(環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II)的制備 方法如下： 在反應器中加入甘氨酸乙酯（107g，1. Omol)，碳酸鈉（106g，1. Omol)和二氯甲燒 (1170g)，攪拌均勻后滴加加入環(huán)己基甲酰氯（146g，1.0mol)，加畢后室溫攪拌反應6小時， 然后過濾除去不溶物，有機相用飽和食鹽水洗滌后干燥，蒸餾除去溶劑得到2-(環(huán)己基甲 酰胺基）乙酸乙酯（II)，為165. 3g，收率約77.6%。產(chǎn)物不需要進一步純化可直接用于下一 步反應。
[0019] 實施例3 其他步驟與實施例1相同，只是A步驟的2-(環(huán)己基甲酰胺基）乙酸乙酯（II)的制備 方法如下： 在反應器中加入甘氨酸乙酯（117. 7g，1. lmol)，碳酸鈉（106g，1. Omol)和二氯甲燒 (1500g)，攪拌均勻后滴加加入環(huán)己基甲酰氯（146g，1. Omol)，加畢后室溫攪拌反應7小時， 然后過濾除去不溶物，有機相用飽和食鹽水洗滌后干燥，蒸餾除去溶劑得到2-(環(huán)己基甲 酰胺基）乙酸乙酯（II)，為175. 2g，收率約82. 3%。產(chǎn)物不需要進一步純化可直接用于下一 步反應。
[0020] 實施例4 其他步驟與實施例1相同，只是B步驟的2- (N- (2, 2-二