一種米爾貝肟類化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種米爾貝肟類似物及其制備方法。通式（I）所示的化合物由阿維菌素B1a通過水解反應(yīng)水解掉C13位的糖基，然后通過氧化反應(yīng)將C5和C13位的羥基同時(shí)氧化成酮基，最后把兩個(gè)酮基都轉(zhuǎn)變成肟基制得，并經(jīng)過質(zhì)譜、核磁分析測(cè)試技術(shù)確證了其結(jié)構(gòu)。它們采用價(jià)廉易得的起始原料來制備，制備方法具有反應(yīng)條件溫和、操作工藝簡(jiǎn)便、成本低、產(chǎn)率較高的特點(diǎn)。。
【專利說明】一種米爾貝肟類化合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本 發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，涉及一種米爾貝肟類化合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿維菌素(avermectins)是由日本科學(xué)家大村智和美國(guó)Merck公司于1976年從鏈霉菌(Streptomyces avermitilis MA-4680)的發(fā)酵產(chǎn)物中得到的16兀環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類化合物，是一種有效的昆蟲、螨蟲和寄生蟲殺蟲劑，因其廣譜、高效、低毒、無環(huán)境污染，在世界上的應(yīng)用越來越廣泛。阿維菌素組分較多，由于阿維菌素Bla和Blb在工業(yè)生產(chǎn)中很難分離，所以商品化的阿維菌素的主要成份為Bla和Blb的混合物，其中Bla組份的含量約占3/4，Blb組份的含量約占1/4，是廣譜、高效、低毒的農(nóng)業(yè)殺蟲劑。
[0003]米爾貝霉素(Milbemycin)于1967年由日本Sankyo公司的青木(Aoki)等人從篩選的鏈霉菌一Streptomyces hygroscopicus subsp.aureoIacrimosus 的發(fā)酵液中發(fā)現(xiàn)的一類十六元大環(huán)內(nèi)脂化合物，對(duì)各種螨蟲、農(nóng)業(yè)害蟲以及園藝害蟲(如鱗翅目的蚜蟲、幼蟲)都有很好的防治效果，并且對(duì)寵物犬類和貓類的致命寄生蟲病(如犬惡絲蟲病)等均有良好的治療效果。米爾貝霉素及其衍生物具有活性高、超高效、極低毒性、安全可靠、易降解、無環(huán)境污染、只殺害蟲，不殺天敵，也不易產(chǎn)生抗性的復(fù)配及輪換用藥等特性，國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)對(duì)該產(chǎn)品的需求量正在逐步增加。
[0004]米爾貝廂(milbemycin oxime)是米爾貝霉素A3和A4在C5位的羥基變成廂基的衍生物，它們是一類大環(huán)內(nèi)酯類抗體內(nèi)外寄生蟲類藥物，是一種主要用做治療犬類的抗蟲藥，米爾貝肟對(duì)治療和預(yù)防大部分比較常見寄生蟲疾病都有極好的效果，通常用來預(yù)防和治療由線蟲、惡絲蟲病等引發(fā)的貓、狗等疾病。米爾貝肟首次在國(guó)內(nèi)開始應(yīng)用是在1997年由臺(tái)灣諾華公司推出的商品名為倍脈心(成分為milbemycin oxime)的抗蟲藥,作為犬科動(dòng)物和貓科動(dòng)物預(yù)防腸內(nèi)寄生蟲和其它寄生蟲的內(nèi)服藥，正是由于其對(duì)哺乳動(dòng)物體內(nèi)外寄生蟲都具有很好的驅(qū)殺作用，并且對(duì)一些阿維菌素敏感的犬類幾乎無任何毒副作用，使得其應(yīng)用價(jià)值和研究前景越來越受到世界的廣泛重視。
[0005]很多阿維菌素的衍生物都有很好的生物活性，阿維菌素與米爾貝霉素的主要區(qū)別是米爾貝霉素在C13位沒有糖基。目前米爾貝肟類似物基本上都是由米爾貝霉素經(jīng)化學(xué)合成而來的，且許多寄生蟲對(duì)阿維菌素、米爾貝霉素和米爾貝肟都產(chǎn)生了一定的耐藥性，由阿維菌素Bla化學(xué)合成米爾貝肟類似物還沒有人嘗試，由此尋求新的廉價(jià)易得的抗寄生蟲藥在農(nóng)業(yè)和畜牧業(yè)生產(chǎn)方面具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，提供一種以阿維菌素Bla為起始物合成的米爾貝肟類化合物及其制備方法。
[0007]本發(fā)明所提供的米爾貝肟類化合物，具有通式I所示的結(jié)構(gòu):
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種米爾貝肟類化合物，其特征在于:具有通式I所示的結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的米爾貝肟類化合物，其特征在于: 所述的烷基為C1~C4直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基； 所述的烷氧基為C2~C6烷氧基； 所述的鹵代烷基為I~5個(gè)鹵原子取代的鹵代烷基； 所述的烷基擬基為C1~C6烷基擬基； 所述的烷氧基擬基為C1~C6的烷氧基擬基； 所述的氨基為C1~C6烷基取代的伯胺或仲胺； 所述的烷基氣基為C1~C6烷基氣基； 所述的芳基為芳香雜環(huán)基、單環(huán)芳香烴基、稠環(huán)芳香烴基或芳香雜環(huán)烴基。
3.—種權(quán)利要求1或2所述的米爾貝肟類化合物的制備方法，其特征在于:包括下列步驟: (1)惰性氣體保護(hù)下，將阿維菌素Bla溶解在四氫呋喃中，在-10°C~5°C條件下用無機(jī)酸水解去掉二糖基得化合物I，其中，阿維菌素Bla和無機(jī)酸的摩爾比為1:1~2 ; (2)將化合物I溶解在鹵代烷烴或低碳醚中，在-10°C~5°C條件下加入溫和氧化劑，其中，化合物I與溫和氧化劑的摩爾比為1:2~60 ;10°C~30°C下進(jìn)行氧化反應(yīng)，將化合物I的C5位羥基氧化成為酮基，反應(yīng)結(jié)束后，加水進(jìn)行萃取，純化得化合物2 ； (3)將化合物2溶解在醇中，在-10°C~5°C條件下將鹽酸羥胺溶液慢慢滴加到化合物2的醇溶液中，其中，化合物2和鹽酸羥胺的摩爾比為1:2~40，反應(yīng)結(jié)束后用低碳醚或酯萃取，純化后即得到所述的米爾貝肟類化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的米爾貝肟類化合物的制備方法，其特征在于: 所述的鹵代烷烴為二氯甲烷、氯仿或四氯化碳； 所述的低碳醚為C2~Cltl醚類化合物； 所述的溫和氧化劑為過氧化物、二氧化錳或氯鉻酸吡啶嗡鹽； 所述的醇為C1~C6醇； 所述的無機(jī)酸為齒酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的酷為C2~Cltl酷；步驟(2)所述的萃取用的有機(jī)相為鹵代烷烴。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的米爾貝肟類化合物的制備方法，其特征在于:所述的無機(jī)酸為硫酸；所述的鹵代烷烴為二氯甲烷；所述的溫和氧化劑為氯鉻酸吡啶嗡鹽；所述的醇為異丙醇；所述的低碳醚 為乙醚。
【文檔編號(hào)】C07D493/22GK103896961SQ201410113540
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2014年3月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月25日
【發(fā)明者】曾小東, 田孝東, 洪學(xué)傳, 虞沂, 鄧子新, 趙昌明 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)