專利名稱：吡喹酮的生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡喹酮的合成工藝，更進(jìn)一步涉及到一種合成吡喹酮中間體的制備。
背景技術(shù)：
卩比喹酮(Praziquantel)是一種廣譜性抗寄生蟲藥物,其對(duì)肺吸蟲、血吸蟲、華支睪吸蟲、包蟲、囊蟲孟氏裂頭蝴等都有殺滅作用，而且毒副作用小、不易產(chǎn)生抗藥性，現(xiàn)已為治療多種寄生蟲病的首選藥物。德國(guó)發(fā)明專利2441261和2362539公開了一種吡喹酮的制備方法，將異喹啉、氰化物鹽、堿性化合物混合反應(yīng)，然后進(jìn)行還原反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)，最后經(jīng)水解反應(yīng)、中和反應(yīng)和酰胺化反應(yīng)得到吡喹酮粗品。該工藝操作復(fù)雜，需要使用大量氯仿，成本相對(duì)較高，具有較低的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力。中國(guó)發(fā)明專利1683346公開了一種吡喹酮的制備方法，包括以苯乙胺、氨基乙酰鹵鹽酸鹽、鹵代乙醛縮醇及環(huán)己甲酰氯為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)、環(huán)合反應(yīng)和?；磻?yīng)合成吡喹酮。然后進(jìn)行還原和成環(huán)反應(yīng)等步驟。該方法反應(yīng)條件溫和收率高，但氨基乙酰鹵鹽酸鹽和鹵代乙醛縮醇價(jià)格昂貴，使得成本較高；并且副產(chǎn)物多，分離困難，產(chǎn)品質(zhì)量不高，應(yīng)用前景較小。國(guó)際專利2009/115333公開了一種吡喹酮的制備方法易得，包括以苯乙基異氰化物、氨基乙基縮二醇和甲醛為原料，經(jīng)酰胺化反應(yīng)，酸催化成環(huán)反應(yīng)等步驟。該發(fā)明路線短，反應(yīng)條件溫和收率高。但該方法使用劇毒的苯乙基異氰化物，而且原料價(jià)格昂貴，使得成本高，不符合市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)要求。以上合成工藝存在的技術(shù)問題是1、合成吡喹酮的關(guān)鍵中間體(I, 2, 3, 7, 11 ^ -六氫4-氫-批嗪并[2，1- a ]異喹啉_4_酮)不穩(wěn)定,從而導(dǎo)致批喹酮成品中雜質(zhì)含量較高；2、工 藝操作復(fù)雜而且需要大量含鹵有機(jī)溶劑；3、能耗較大，生產(chǎn)效率低，成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明主要為了解決上述技術(shù)存在的缺陷而提供一種操作簡(jiǎn)單，避免大量有機(jī)溶劑的使用；反應(yīng)液可以循環(huán)套用，從而降低廢物排放，綠色環(huán)保；并提高吡喹酮質(zhì)量和收率的合成工藝。本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)本發(fā)明由如下所示化合物I，2-苯甲?；?1，2，3，6，7，11 @ -六氫_4_氫-吡嗪并[2，1-a ]異喹啉-4-酮作為起始反應(yīng)物?；衔颕是消旋體。
權(quán)利要求
1.一種吡喹酮生產(chǎn)工藝，其特征在于包括以下步驟 (1)水解反應(yīng):2_苯甲酰基-1,2，3，6，7，11 P -六氫-4-氫-吡嗪并[2，1-a ]異喹啉-4-酮與磷酸進(jìn)行水解反應(yīng)得到異喹啉磷酸鹽的反應(yīng)液； (2)將步驟(I)反應(yīng)液中的苯甲酸減壓蒸餾除去，向反應(yīng)液加入去離子水稀釋，結(jié)晶得到中間體1，2，3,6, 7，IlP-六氫-4-氫-吡嗪并[2，1-a]異喹啉-4-酮磷酸鹽化合物II ； (3)環(huán)己甲?；磻?yīng)在堿性化合物存在下，步驟(2)中得到的磷酸鹽與環(huán)己甲酰氯在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，得到吡喹酮粗品； (4)步驟(3)所得吡喹酮粗品加入有機(jī)溶劑，用活性炭進(jìn)行脫色，洗滌過(guò)濾重結(jié)晶得到精制吡喹酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮生產(chǎn)工藝，特征在于步驟(I)中所述的磷酸為正磷酸或焦磷酸或多聚磷酸(Hn+2Pn03n+1，n>2)或兩種組成的混合酸，質(zhì)量濃度為50 - 100%，磷酸與2-苯甲?；?1，2，3,6, 7，IlP-六氫-4-氫-吡嗪并[2，1-a]異喹啉_4_酮的重量比為1-4:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮生產(chǎn)工藝，特征在于步驟(I)中所述水解反應(yīng)在常壓或0 - 50mbar下，溫度在80 - 180°C下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮生產(chǎn)工藝，特征在于其中步驟(2)減壓蒸餾除去苯甲酸在在0 - 50mbar下進(jìn)行。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮生產(chǎn)工藝，特征在于其中步驟(2)所用去離子水與磷酸的質(zhì)量比為0. 2 -1. 0:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮生產(chǎn)工藝，特征在于其中步驟(2)結(jié)晶溫度為-5-60°C，結(jié)晶時(shí)間4-24小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮生產(chǎn)工藝，特征在于其中步驟(2)中的堿性化合物為無(wú)機(jī)堿K2CO3, Na2CO3, NaOH, Na3PO4, Na2HPO4, K3PO4, K2HPO4或者有機(jī)堿三乙胺，乙基二異丙基胺中的一種或任意兩種的組合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的吡喹酮生產(chǎn)工藝，特征在于堿性化合物與中間體磷酸鹽化合物的摩爾比為2-8:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的吡喹酮生產(chǎn)工藝，特征在于步驟(3)環(huán)己甲?；磻?yīng)溫度為-5-30°C，反應(yīng)時(shí)間為1-5小時(shí)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的吡喹酮生產(chǎn)工藝，，其特征在于步驟(4)所述有機(jī)溶劑為丙酮，丙酮-乙醚或者丙酮-正己烷；結(jié)晶的溫度為-10-30°C ;結(jié)晶時(shí)間為3-24小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種吡喹酮生產(chǎn)工藝，包括以下步驟2-苯甲酰基-1,2,3,6,7,11β-六氫-4-氫-吡嗪并[2,1-α]異喹啉-4-酮與磷酸進(jìn)行水解反應(yīng)，將反應(yīng)液減壓蒸餾除去生成副產(chǎn)物后，加入去離子水稀釋反應(yīng)液，結(jié)晶得到磷酸鹽化合物中間體；將所得的磷酸鹽化合物中間體與環(huán)己甲酰氯在堿性化合物存在下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行環(huán)己甲?；磻?yīng)得到吡喹酮粗品；將所得吡喹酮粗品進(jìn)行脫色并過(guò)濾，濾液進(jìn)行重結(jié)晶得到精制吡喹酮。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有縮短了工藝流程，減少溶劑的使用，提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和收率等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C07D471/04GK103059018SQ201210507180
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月15日
發(fā)明者岳從永, 羅金表, 張濤 申請(qǐng)人:紹興民生醫(yī)藥有限公司