本發(fā)明涉及一種鹽酸苯異惡唑辛藥物中間體鄰苯甲酰基苯甲酸的合成方法。

背景技術(shù)：

鹽酸苯異惡唑辛藥物的抗菌譜同青霉素，其特點是耐青霉素酶，故對耐藥性葡萄球菌有效。對其它青霉素敏感菌的效力不如青霉素。對酸穩(wěn)定，不被胃酸破壞且易吸收，故口服有效。主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致的多種感染，如呼吸道感染、心內(nèi)膜炎、燒傷、骨髓炎、腦膜炎、敗血癥等。是耐酸和耐青霉素酶青霉素。對產(chǎn)青霉素酶葡萄球菌具有良好抗菌活性，對各種鏈球菌及不產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌抗菌活性則遜于青霉素G。通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而發(fā)揮殺菌作用。鄰苯甲酰基苯甲酸作為鹽酸苯異惡唑辛藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸苯異惡唑辛藥物中間體鄰苯甲?；郊姿岬暮铣煞椒?，包括如下步驟：(i)在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2-羧基-苯甲醇(2)0.88mol,苯酚700—800ml,控制攪拌速度130—170rpm,分批次加入氯化亞銅1.9mol,加完后升高溶液溫度至80--85℃，反應(yīng)時間控制在5—6h,降低溶液溫度至35---40℃,將反應(yīng)液倒入到1.3L磷酸溶液中，降低溶液溫度至5--7℃，控制攪拌速度190—230rpm,析出白色固體，抽濾，溴化鉀溶液洗滌，將濾出物溶于亞硫酸鈉溶液中，分子篩脫色，加入草酸溶液直到溶液pH值為3—4，析出固體，降低溶液溫度至5--7℃，過濾，鹽溶液洗滌，在75--80℃溫度下干燥，得鄰苯甲?；郊姿?1)；其中，步驟(i)所述的磷酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—40％，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10—15％，步驟(i)所述的亞硫酸鈉溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30—35％，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25—30％，步驟(i)所述的鹽溶液為硫酸鈉、硝酸鉀中的任意一種。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

一種鹽酸苯異惡唑辛藥物中間體鄰苯甲酰基苯甲酸的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2-羧基-苯甲醇0.88mol,苯酚700ml,控制攪拌速度130rpm,分批次加入氯化亞銅1.9mol,加完后升高溶液溫度至80℃，反應(yīng)時間控制在5h,降低溶液溫度至35℃,將反應(yīng)液倒入到1.3L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％磷酸溶液中，降低溶液溫度至5℃，控制攪拌速度190rpm,析出白色固體，抽濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10％溴化鉀溶液洗滌，將濾出物溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％亞硫酸鈉溶液中，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％草酸溶液直到溶液pH值為3，析出固體，降低溶液溫度至5℃，過濾，硫酸鈉溶液洗滌，在75--80℃溫度下干燥，得鄰苯甲?；郊姿?63.08g，收率82％。

實例2：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2-羧基-苯甲醇0.88mol,苯酚750ml,控制攪拌速度160rpm,分批次加入氯化亞銅1.9mol,加完后升高溶液溫度至82℃，反應(yīng)時間控制在5h,降低溶液溫度至37℃,將反應(yīng)液倒入到1.3L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％磷酸溶液中，降低溶液溫度至6℃，控制攪拌速度200rpm,析出白色固體，抽濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為12％溴化鉀溶液洗滌，將濾出物溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為32％亞硫酸鈉溶液中，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為28％草酸溶液直到溶液pH值為3，析出固體，降低溶液溫度至6℃，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，在78℃溫度下干燥，得鄰苯甲?；郊姿?71.04g，收率86％。

實例3：

在安裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器的反應(yīng)容器中，加入2-羧基-苯甲醇0.88mol,苯酚800ml,控制攪拌速度170rpm,分批次加入氯化亞銅1.9mol,加完后升高溶液溫度至85℃，反應(yīng)時間控制在6h,降低溶液溫度至40℃,將反應(yīng)液倒入到1.3L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％磷酸溶液中，降低溶液溫度至7℃，控制攪拌速度230rpm,析出白色固體，抽濾，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為15％溴化鉀溶液洗滌，將濾出物溶于質(zhì)量分?jǐn)?shù)為35％亞硫酸鈉溶液中，分子篩脫色，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％草酸溶液直到溶液pH值為4，析出固體，降低溶液溫度至7℃，過濾，硫酸鈉溶液洗滌，在80℃溫度下干燥，得鄰苯甲?；郊姿?80.98g，收率91％。