本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術、藥物化學領域，具體涉及非典型抗精神病藥物鹽酸魯拉西酮中間體Ⅰ的制備方法。

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背景技術：

鹽酸魯拉西酮，化學名：(3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-苯并噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基}六氫-1H-4,7-甲基異吲哚-1,3-二酮鹽酸鹽，是日本住友制藥公司開發(fā)的新型抗精神病藥物，該藥于2010年10月28日經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準在美國上市，商品名為Lutuda。

已有文獻報道的鹽酸魯拉西酮的合成路線概括有兩種，專利US5532372為鹽酸魯拉西酮的化合物專利，專利中給出了鹽酸魯拉西酮的合成路線，如下式所示，以化合物1為原料，還原后得到環(huán)己烷二甲醇(2)，與甲磺酰氯反應得到中間體(3), 再通過季銨鹽的合成及開環(huán)兩步反應得到魯拉西酮游離堿，柱層析純化后，在異丙醇中成鹽得到目標產(chǎn)物7：

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專利JP2006169155對該路線進行了改進，依然通過關鍵中間體(3)合成季銨鹽并開環(huán)得到目標產(chǎn)物：

專利US5532372仍合成化合物(3)為關鍵中間體，采用不同的對接順序得到目標產(chǎn)物：

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技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明目的是提供一種環(huán)保安全、適合工業(yè)化生產(chǎn)的鹽酸魯拉西酮中間體Ⅰ的制備方法。

綜上所述，鹽酸魯拉西酮的制備工藝中羥基保護的(1R,2R)-1,2-環(huán)己烷-1,2二乙醇是關鍵中間體。已有鹽酸魯拉西酮的合成專利，均是用甲磺酰氯作為取代試劑，而甲磺酰氯為劇毒品，難于購買；甲磺酰氯參與反應不易于監(jiān)控反應進行；甲磺酰氯做取代試劑反應體系中雜質(zhì)點較多，且后期精制很難去除。對甲苯磺酰氯作為一種穩(wěn)定的羥基取代試劑，廣泛用于有機合成、磺胺藥物及醫(yī)藥中間體的合成。實驗發(fā)現(xiàn)采用對甲苯磺酰氯進行反應，體系雜質(zhì)較少，反應體系易于中控，通過簡單的精制便能得到純度較高的產(chǎn)品，反應收率較高。具體合成條件如下：

向(1R,2R)-1,2環(huán)己烷-1,2二乙醇的有機溶劑中加入縛酸劑及對甲苯磺酰氯固體，充分攪拌至反應完全。具體合成條件如下：

本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮關鍵中間體Ⅰ的制備方法，其中所述對甲苯磺酰氯用量為1.5-4.0當量。

本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮關鍵中間體Ⅰ的制備方法，其中所述縛酸劑為三乙胺、三丁胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉，優(yōu)選三乙胺。

本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮關鍵中間體Ⅰ的制備方法，其中所述縛酸劑用量為1.5-4.0當量。

本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮關鍵中間體Ⅰ的制備方法，其中反應溶劑為乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、吡啶和丙酮中的一種或幾種的混合，優(yōu)選二氯甲烷。

本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮關鍵中間體Ⅰ的制備方法，其中反應溫度為-10-10℃，優(yōu)選-10-0℃。

本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮關鍵中間體Ⅰ的制備方法，其中反應時間為3-10小時，優(yōu)選3-5小時。

本發(fā)明所提供的鹽酸魯拉西酮關鍵中間體Ⅰ的制備方法，其中精制溶劑為乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙醇、丙酮和水中的一種或幾種的混合，優(yōu)選乙醇、丙酮和水中的一種或幾種的混合物。

本發(fā)明所涉及的物料、試劑均市售易得。

本發(fā)明公開了一種鹽酸魯拉西酮關鍵中間體Ⅰ的制備方法，其優(yōu)點在于工藝反應條件溫和、不使用劇毒試劑、操作簡單、生產(chǎn)成本低、易于中控、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施實例

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此。

實施例1

開啟低溫冷卻循環(huán)泵，設置溫度-8℃，向反應瓶中加入400mL二氯甲烷，開啟攪拌，分別稱取(1R,2R)-1,2環(huán)己烷-1,2二乙醇(50.0g, 346.7mmol)，三乙胺(77.2g , 762.7mmol)加入反應體系，控溫-10-0℃，分批加入對甲苯磺酰氯(145.4g, 762.7mmol)到反應體系，隨著對甲苯磺酰氯的加入，體系由無色澄清漸變成黃色懸濁液，對甲苯磺酰氯加料完畢，繼續(xù)控溫-10-0℃反應5h，TLC監(jiān)測反應完全。抽濾，收集濾液，等體積的飽和氯化鈉溶液洗滌濾液一次，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥，減壓脫去溶劑得到中間體Ⅰ的粗品150.6g。將所得粗品用乙醇重結(jié)晶，得到中間體Ⅰ143.8g，收率91.6%。

實施例2

開啟低溫冷卻循環(huán)泵，設置溫度-10℃，向反應瓶中加入400mL二氯甲烷，開啟攪拌，分別稱取(1R,2R)-1,2環(huán)己烷-1,2二乙醇(50.0g, 346.7mmol)，三乙胺(87.7g , 866.8mmol)加入反應體系，控溫-10-0℃，分批加入對甲苯磺酰氯(165.3g, 866.8mmol)到反應體系，隨著對甲苯磺酰氯的加入，體系由無色澄清漸變成黃色懸濁液，對甲苯磺酰氯加料完畢，繼續(xù)控溫-10-0℃反應3h，TLC監(jiān)測反應完全。抽濾，收集濾液，等體積的飽和氯化鈉溶液洗滌濾液一次，收集有機相并用無水硫酸鈉干燥，減壓脫去溶劑得到中間體Ⅰ的粗品162.3g。將所得粗品用50%丙酮水溶液1600mL 重結(jié)晶，得到中間體Ⅰ145.2g，收率92.5%。