專利名稱：一種含有鹽酸魯拉西酮的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服制劑及制備方法，該制劑含有鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒、微晶纖維素和水溶性聚合物粘合劑，更具體地，本發(fā)明涉及口服制劑，特別是片齊U，該制劑具有較快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范圍內(nèi)發(fā)生變化時也是如此。
背景技術(shù)：
鹽酸魯拉西酮((3aR,4S, 7R, 7aS)-2-[(IR, 2R)-2-[4-(I, 2_ 苯并異噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]環(huán)己基甲基]六氫-1H-4，7-甲基異吲哚-1，3- 二酮鹽酸鹽)，即具有以下通式(I)所示的化合物
Q
OI
,Ha
°Cl)鹽酸魯拉西酮已知具有治療精神病的作用，其可用作針對精神分裂癥等的治療藥物。專利文獻I公開了鹽酸魯拉西酮這樣的化合物可經(jīng)口服給藥，但是該文獻中沒有公開這樣一種口服制劑，其中該制劑中活性成分含量增高，其溶出特性與每片中具有較低含量的多藥片中的活性成分溶出特性相似。為了確保實現(xiàn)當給藥具有不同含量的活性成分的藥物制劑后具有生物等效性的目的，從而使彼此之間具有相同的劑量，人們已經(jīng)出版了一本指南，即“具有不同含量的口服固體劑型生物等效性研究指南”(Notification No. 64 of the Evaluation andLicensing Division,Pharmaceutical and Food Safety Bureau, promulgated onFebruaryl4, 2000),其中該指南要求具有不同含量的藥物制劑應(yīng)當在每一種測試溶液中具有相同的溶出特性，所述測試溶液如PH為1. 2，3. O至5.和6. 8的緩沖液(其分別相當于胃液、腸道和口腔出的PH值)，水和食鹽水。專利文獻2公開了含有鹽酸魯拉西酮作為活性成分的口服制劑，該制劑具有速溶性。特別是該文獻公開了一種活性成分含量增加的口服制劑，該制劑的溶出特性與每片中具有較低含量的多藥片的溶出特性相似，并且能從該制劑中以所需濃度釋放出微溶于水的活性成分。專利文獻2進一步公開了一種口服制劑，特別是一種片劑，該片劑的活性成分能速溶，甚至在制劑中活性成分在5mg至40mg的范圍內(nèi)變化時也能速溶。該文獻中公開了 4種制備方法I)將第一崩解劑和水溶性賦形劑混合,隨后加入水難溶性有效成分混合,使用水溶性高分子結(jié)合劑制作成固體成形體，將其混合與第二崩解劑而制劑化；2)將第一崩解劑、水溶性賦形劑和水難溶性有效成分混合,使用水溶性高分子結(jié)合劑制作成固體成形體，將其混合與第二崩解劑而制劑化；3)將第一崩解劑與糖醇混合，隨后加入水難溶性有效成分混合，使用水溶性高分子結(jié)合劑，制作成固體成形體而制劑化；4)將第一崩解劑、糖醇混合和水難溶性有效成分混合，使用水溶性高分子結(jié)合劑，制作成固體成形體而制劑化。·
該文獻公開了活性成分在5mg至40mg的范圍內(nèi)變化時具有相同的溶出特性，當活性成分含量增加時，則不具有該特性。專利文獻3公開了含有鹽酸魯拉西酮作為活性成分的口服制劑，該制劑具有速溶性。說明書中提供范圍至40mg至120mg鹽酸魯拉西酮/片具有相同溶出特性的口服制齊U。并且提供了專利文獻2中公開的口服制劑，當每片中活性成分的含量增加一倍時，即為SOmg片劑時，該藥片即不具有相同的溶出特性。依照專利文獻3制備獲得的，每片中活性成分增加至160mg的片劑，該藥片不再具有相同的溶出特性，如圖1所示。對于鹽酸魯拉西酮這樣微溶于水的活性成分來說，很難提供相同溶出特性的口服制劑。專利文獻3保護了含有鹽酸魯拉西酮、預(yù)糊化淀粉、水溶性賦形劑和水溶性聚合物粘合劑的口服制劑，而本發(fā)明提供的口服制劑含有鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒，并且提供了與專利文獻2不同的制備方法，達到了具有較快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出的特性，即使其活性成分的含量較高時也是如此。專利文獻I JP2800953 ;專利文獻 2 W02002/024166 ;專利文獻 3 :CN101184489B。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有高含量的鹽酸魯拉西酮的口服制劑，該制劑具有較快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范圍內(nèi)發(fā)生變化時也是如此。特別是本發(fā)明提供一種活性成分含量增加的口服制劑，該制劑的溶出特性與每片中活性成分含量較低的多藥片的溶出特性相似，并且能從該制劑中以所需濃度釋放出活性成分。本發(fā)明的另一目的是提供一種制備該口服制劑的方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下技術(shù)方案一種口服制劑，含有鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒，其中所述的鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒的平均粒徑為O. 1-12 μ m。在本發(fā)明的口服制劑中，所述的分散載體為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、甘露醇、乳糖或蔗糖，并且分散載體總量為制劑重量的的10-75%(wt /wt),優(yōu)選地為 20-55% (wt / wt),更優(yōu)選地為 24-50% (wt / wt)。在本發(fā)明的口服制劑中，還含有微晶纖維素和水溶性聚合物粘合劑，所述的微晶纖維素總量為制劑重量的10-45%(wt / wt)，優(yōu)選地為15-40%(wt / wt);水溶性聚合物粘合劑總量為制劑重量的O. 5-10%(wt / wt)，優(yōu)選地為1-3%(wt / wt)。
在本發(fā)明的口服制劑中，所述的鹽酸魯拉西酮含量為制劑重量的10_50%(wt /wt),優(yōu)選地為 20-45% (wt / wt),更優(yōu)選地為 22-25% (wt / wt)。在本發(fā)明的口服制劑中，每片中的鹽酸魯拉西酮含量為20_160mg，優(yōu)選地為120-160mgo一種口服制劑的制備方法，包括將制劑中的鹽酸魯拉西酮與分散載體混合后，采用研磨及粉碎的方法分散形成微粉化顆粒，加入微晶纖維素后采用水溶性聚合物粘合劑?；?，其中所述的鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒的平均粒徑為O. 1-12 μ m。本發(fā)明中的口服制劑制備方法，具體為(I)制備水溶性聚合物粘合劑的水溶液將水溶性聚合物粘合劑溶于水中。水溶性聚合物粘合劑的總量為純水重量的l_20%(wt / wt)，優(yōu)選地為2-8%(wt / wt)； (2)制備鹽酸魯拉西酮及甘露醇的微粉化顆粒將鹽酸魯拉西酮及甘露醇混合，研磨及粉碎至平均粒徑為O. 1-12 μ m的微粉化顆粒；(3)制粒向剪切制粒機中加入鹽酸魯拉西酮與甘露醇的微粉化顆粒、微晶纖維素和部分崩解劑，倒入步驟(I)中配置的水溶性聚合物粘合劑進行粒化。干燥顆粒將上述顆粒在大氣壓下干燥、干燥的標準是干燥失重為3wt%以內(nèi)，優(yōu)選地為l-2%(wt / wt)；(4)混入潤滑劑及剩余崩解劑在(3)所得顆粒中混入潤滑劑及剩余崩解劑；(5)壓片將上述混合物壓制得到片劑；(6)薄膜包衣任選物料進行薄膜包衣，包衣材料例如羥丙甲纖維素、聚乙烯醇或羥丙纖維素，增塑劑例如聚乙二醇、丙二醇或甘油。在本發(fā)明的口服制劑的制備方法中，所述的分散載體為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、甘露醇、乳糖或蔗糖，并且分散載體總量為制劑重量的的10-75% (wt / wt)，優(yōu)選地為 20-55% (wt / wt)，更優(yōu)選地為 24-50% (wt / wt)。。在本發(fā)明的口服制劑的制備方法中，所述的微晶纖維素總量為制劑重量的10-45%(wt / wt)，優(yōu)選地為15-40%(wt / wt);水溶性聚合物粘合劑總量為制劑重量的O. 5-10%(wt / wt),優(yōu)選地為 1-3%(wt / wt) ο在本發(fā)明的口服制劑的制備方法中，所述的鹽酸魯拉西酮含量為制劑重量的10-50% (wt / wt),優(yōu)選地為 20-45% (wt / wt)，更優(yōu)選地為 22-25% (wt / wt)。在本發(fā)明的口服制劑的制備方法中，每片中的鹽酸魯拉西酮含量為20_160mg，優(yōu)選地為 120-160mg。以下將詳細解釋在本說明書上下文的描述中所提及的多個定義的合適例子和說明。術(shù)語“分散載體”包括例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、甘露醇、蔗糖或乳糖。優(yōu)選地包括甘露醇、蔗糖或乳糖。更優(yōu)選地為甘露醇。同樣，分散載體可以單獨使用，也可以兩種或兩種以上聯(lián)合使用。術(shù)語“微晶纖維素”指各種粒子形狀的微晶纖維素，包括例如PH101、PH102、PH200、PH301、PH302、KG802 或 KG1000。優(yōu)選地包括 PHlOl、PH301 或 KG802。最優(yōu)選地包括 KG802。所述微晶纖維素可以單獨使用也可以兩種或兩種以上聯(lián)合使用。術(shù)語“水溶性聚合物粘合劑”包括例如羥丙纖維素、羥丙甲纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。優(yōu)選地包括羥丙纖維素或羥丙甲纖維素。所述水溶性聚合物粘合劑可以單獨使用也可以兩種或兩種以上聯(lián)合使用。 術(shù)語“微粉化”是指將固體藥物粉碎成微粉的過程。微粉是細微粒子的集合體，組成細分的粒子直徑可小到O.1 μ m。術(shù)語“微粉化顆粒”是指經(jīng)由上述過程后形成的顆粒。


圖1顯示了具有不同鹽酸魯拉西酮含量的制劑的溶出特性的對比。對根據(jù)專利文獻3公開的技術(shù)制備的制劑進行溶出特性測量，其每片中鹽酸魯拉西酮的含量為40mg(2片)、80mg(l 片)、80mg(2 片)和 160mg(l 片)。圖2顯示了本發(fā)明提供的具有不同鹽酸魯拉西酮含量制劑的溶出特性對比，其每 片中鹽酸魯拉西酮的含量依次為120mg、120mg、120mg、160mg、160mg和160mg。本發(fā)明的有益效果1.提供了一種鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒，使制得的口服制劑，含有更高含量鹽酸魯拉西酮時，也具有相同溶出特性的制劑。2.提供了一種新的制備方法，操作簡便，改善活性成分溶出特性。3.提供了一種適合長期儲存的制劑。具體實施方法下面通過非限定的實施例來對本發(fā)明進行說明，應(yīng)當理解為，此處描述的優(yōu)選實施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
實施例處方
權(quán)利要求
1.一種口服制劑，其特征在于該制劑含有鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒，其中所述的鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒的平均粒徑為O. 1-12 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于所述的分散載體為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、甘露醇、乳糖或蔗糖，并且分散載體總量為制劑重量的10-75% (wt / wt),優(yōu)選地為 20-55% (wt / wt),更優(yōu)選地為 24-50% (wt / wt)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于該制劑還含有微晶纖維素和水溶性聚合物粘合劑，所述的微晶纖維素總量為制劑重量的10_45%(wt / wt)，優(yōu)選地為15-40%(wt / wt)，水溶性聚合物粘合劑總量為制劑重量的O. 5-10%(wt / wt)，優(yōu)選地為1-3%(wt / wt)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于所述的鹽酸魯拉西酮含量為制劑重量的 10-50% (wt / wt),優(yōu)選地為 20-45% (wt / wt)，更優(yōu)選地為 22-25% (wt / wt)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服制劑，其特征在于每片中的鹽酸魯拉西酮含量為20-160mg，優(yōu)選地為 120-160mg。
6.一種口服制劑的制備方法，其特征在于該方法包括將制劑中的鹽酸魯拉西酮與分散載體混合后，采用研磨及粉碎的方法分散形成微粉化顆粒，加入微晶纖維素后采用水溶性聚合物粘合劑?；渲兴龅柠}酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒的平均粒徑為O.1-12 u ITio
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的分散載體為聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、泊洛沙姆、聚乙烯氧化物、甘露醇、乳糖或蔗糖，并且分散載體總量為制劑重量的10-75% (wt / wt),優(yōu)選地為 20-55% (wt / wt),更優(yōu)選地為 24-50%(wt / wt)。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的微晶纖維素總量為制劑重量的10-45%(wt / wt)，優(yōu)選地為15-40%(wt / wt)，水溶性聚合物粘合劑總量為制劑重量的O.5-10%(wt / wt),優(yōu)選地為 1-3%(wt / wt) ο
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述的鹽酸魯拉西酮含量為制劑重量的 10-50% (wt / wt),優(yōu)選地為 20-45% (wt / wt)，更優(yōu)選地為 22-25% (wt / wt)。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于每片中的鹽酸魯拉西酮含量為20-160mg，優(yōu)選地為 120-160mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服制劑及制備方法，該制劑含有鹽酸魯拉西酮與分散載體的微粉化顆粒、微晶纖維素和水溶性聚合物粘合劑，更具體地，本發(fā)明涉及口服制劑，特別是片劑，該制劑具有較快的溶出特性，并具有相同的活性成分溶出特性，即使其活性成分的含量在一定范圍內(nèi)發(fā)生變化時也是如此。
文檔編號A61P25/18GK103006661SQ20121051985
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者彭濤, 王悅 申請人:江蘇先聲藥物研究有限公司, 江蘇先聲藥業(yè)有限公司