專利名稱：含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于治療人類免疫缺陷病毒感染引起的免疫缺陷綜合癥的含有活性成分齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物。
背景技術(shù)：
人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染引起的免疫缺陷綜合癥(aquired immunodeficiency syndrome，AIDS)俗稱艾滋病，目前正在世界范圍內(nèi)廣泛流行，成為舉世矚目的重大公共衛(wèi)生和社會(huì)問題。現(xiàn)在一般認(rèn)為HIV是AIDS和AIDS有關(guān)征候群(AIDS-related complex，ARC)的發(fā)病原因。不僅HIV是AIDS的主要原因，而且單獨(dú)HIV感染通常會(huì)隨時(shí)間推移而引起極度的免疫缺陷，使病人致死。由于公眾的注意，HIV也成為歷史上研究深入的病毒之一。盡管科學(xué)家做了努力，仍然對(duì)此致命疾病無法有效甚至沒有滿意的治療方法。
國(guó)內(nèi)艾滋病感染人數(shù)逐年上升，目前我國(guó)感染艾滋病的人數(shù)每年以30％的速度遞增，如不采取積極有效的控制，到2010年，我國(guó)艾滋病病毒感染者將超過1000萬人。目前，世界上市治療HIV病毒的藥物有二十幾種，國(guó)內(nèi)仿制了專利過期和不在行政保護(hù)之列的5種基本藥物，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)治療艾滋病藥物的空白。但上市劑型簡(jiǎn)單和藥品質(zhì)量不高大大降低了藥物的治療效果。
美籍華裔科學(xué)家何大一提出的“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法”(highly-active antiretroviral therapy，HAART)，被公認(rèn)為是艾滋病治療上的一個(gè)里程碑。這種聯(lián)合用藥的治療方式又被通俗地稱為“雞尾酒療法”，它通過抑制病毒復(fù)制、恢復(fù)人體免疫功能，顯著地提高了艾滋病的治療效果，減少了死亡率，因而逐漸發(fā)展成艾滋病的常規(guī)治療方法，并在世界范圍內(nèi)(尤其是在歐美國(guó)家)被廣泛應(yīng)用。盡管如此，近10年的臨床應(yīng)用表明，雞尾酒療法并不像人們所期待的那樣，能夠從感染者體內(nèi)徹底清除艾滋病毒，這種花費(fèi)昂貴的“雞尾酒”目前還無法徹底治愈艾滋病，患者需要接受終身治療。造成這種狀況的一個(gè)重要的原因就是-有些病毒在進(jìn)入人體的免疫細(xì)胞后便處于“休眠狀態(tài)”。這種停止復(fù)制、沒有活性的病毒“躲避”在細(xì)胞內(nèi)，抗病毒藥物就無法將它們殺滅，而一旦病人停止使用抗病毒藥物，這些病毒又會(huì)重新“蘇醒”，進(jìn)入復(fù)制狀態(tài)，造成新的感染，“雞尾酒療法”除了價(jià)格昂貴外，還有一些不可忽略的缺點(diǎn)。一是副作用，這種療法常出現(xiàn)消化道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等；還抑制骨髓造血機(jī)能，造成嚴(yán)重貧血；此外，還可引起脂肪代謝障礙，如水牛背、蜘蛛人和向心性肥胖等；二是耐藥性，用藥3、4個(gè)月后，效果就不好了，還得重新選藥。
2005年8月13日的《柳葉刀》[1]雜志的研究報(bào)告中，美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)的大衛(wèi)·馬格利斯博士領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，把一種常用的抗癲癇藥-丙戊酸(valproic acid)用于艾滋病的治療。這種方法可以清除潛藏在人體細(xì)胞中、逃避藥物攻擊的艾滋病毒。丙戊酸或其鹽具有促進(jìn)周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸的合成及阻斷其降解的作用，能夠抑制組蛋白乙?；窱，從而阻止HIV以靜止、隱藏的狀態(tài)長(zhǎng)期潛伏在人體的CD4+細(xì)胞內(nèi)，丙戊酸的作用是“喚醒”休眠狀態(tài)的病毒，而病毒激活后就可以被有效的抗病毒藥物所殺滅。丙戊酸或其鹽的優(yōu)勢(shì)在于它是一種被清楚認(rèn)知的藥物，被用于癲癇、偏頭痛及情緒失調(diào)的長(zhǎng)期治療，大多數(shù)人對(duì)其都有很好的耐受性，總的致死率為1∶51,300(Bryant AE，神經(jīng)病學(xué)1986，40465-469)。
齊多夫定是抗艾滋病雞尾酒療法中的常用藥物之一，屬于胸苷核苷類似物，通過細(xì)胞激酶磷酸化而發(fā)揮抗病毒活性，可抑制HIV病毒在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種能夠激活潛藏在細(xì)胞內(nèi)處于休眠狀態(tài)的HIV的有效的藥用組合物，以期同時(shí)清除體內(nèi)處于激活狀態(tài)和休眠狀態(tài)的HIV病毒。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是為治療AIDS提供了一種將活性組份混合得到特征為藥學(xué)上可接受的均勻混合物的新的藥用組合物。
本發(fā)明的第三個(gè)目的是減少目前常用的三聯(lián)或四聯(lián)用藥所帶來的不良反應(yīng)，并降低治療AIDS的費(fèi)用，以使AIDS的治療方案能夠在我國(guó)及其他發(fā)展中國(guó)家普及。
本發(fā)明涉及包含齊多夫定和丙戊酸或其鹽的治療學(xué)組合，其藥用組合物的配方范圍(均以重量百分比計(jì)算)齊多夫定為0.1～95％、丙戊酸或其鹽或丙戊酰胺為1.0％～95％，藥用輔料4～98.9％。用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，并特別用于治療AIDS或AIDS有關(guān)癥候群(ARC)。在每單位劑型中，優(yōu)選含有10～600mg的齊多夫定和50～500mg的丙戊酸或其鹽或丙戊酰胺，以及占單位劑型總重量20％～40％的藥學(xué)上可接受的輔料。
齊多夫定，其化學(xué)名為3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷(Zidovudine，AZT)，結(jié)構(gòu)式如下 丙戊酸，化學(xué)名為2-丙基戊酸，為一種組蛋白乙?；敢种苿浣Y(jié)構(gòu)式如下 術(shù)語“均勻”在本文中指這些活性組份基本上均勻分散在含有他們的整個(gè)制成片劑中，在片劑中活性組份的均勻性可以通過藥物均勻性檢測(cè)確定。
術(shù)語“安全和有效量”在本文中指由研究人員或臨床醫(yī)生尋找的發(fā)揮制劑功能而不嚴(yán)重?fù)p害接受此制劑的患者的組織的制劑的量。
本發(fā)明中所涉及的丙戊酸及其鹽包括藥學(xué)上可接受的丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂和丙戊酸鈣等，還包括丙戊酸在藥學(xué)上可接受的衍生物丙戊酰胺。
制備用原輔料本發(fā)明的藥用組合物可選擇性地使用安全和有效量的稀釋劑、安全和有效量的粘合劑、安全和有效量的崩解劑、安全和有效量的潤(rùn)滑劑以及安全和有效量的其他藥學(xué)上可接受的著色劑和矯味劑含有齊多夫定、丙戊酸或其鹽和藥用輔料的藥用組合物基于總重量的100％，含有①0.1～95％的齊多夫定，②1～95％的丙戊酸或其鹽，③0～35％的稀釋劑，④0～20％的粘合劑，⑤0～30％的崩解劑⑥0～10％的潤(rùn)滑劑和⑦0～10％的其他藥學(xué)上可接受的助流劑、著色劑和/或矯味劑。
本發(fā)明中所用的稀釋劑用以增加制劑的重量和體積，可以是一種或多種能提供獲得期望的制劑體積或重量的化合物，包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、纖維素、處理瓊脂、明膠或糊精中的一種或多種。
本發(fā)明中的粘合劑是用于制粒和壓片粘合的賦形劑，包括水、乙醇、吐溫-80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、硅酸鎂鋁、阿拉伯膠或聚乙二醇中的一種或多種輔料的水或醇的溶液。
本發(fā)明中的崩解劑是用于促進(jìn)組合物制備的制劑與水介質(zhì)接觸時(shí)崩解，包括羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(cCMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(LHPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AmberliteIRP-88、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)、羧甲基纖維素鈣或微晶纖維素(MCC)中的一種或多種。
本發(fā)明中的潤(rùn)滑劑是為了能順利加料和出片，包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、聚乙二醇、二氧化硅、微粉硅膠、滑石粉、氫氧化鋁或十二烷基硫酸鎂中的一種或多種。
本發(fā)明中的其他藥學(xué)上可接受的著色劑和矯味劑包括著色劑檸檬黃、日落黃、胭脂紅、莧菜紅、誘惑紅、赤鮮紅、亮藍(lán)、靛藍(lán)、果綠、蛋黃和藥用色淀以及矯味劑阿司巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糖精鈉或藥用香精中的一種或多種。
本發(fā)明優(yōu)選以適于口服給藥的藥物制劑的形式存在。這些制劑可以便利的不連續(xù)的單元存在，如片劑、囊形片劑、膠囊或適于口服并與本發(fā)明組合物相容的任何其他制劑，其中含各預(yù)定量的活性組份。特別適宜的制劑可以由直接壓制或制粒方法制備，這些制劑可以含安全和有效量的常規(guī)賦形劑如粘合劑、崩解劑、抗粘著劑和崩解劑等。片劑也可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)行包衣，該包衣不妨礙片劑的釋放性質(zhì)，或本發(fā)明的其他物理或化學(xué)性質(zhì)。上述制劑還可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法修飾以得到活性組份的緩釋，這些制劑還可以含有安全和有效量的其他活性組份，如殺菌劑或防腐劑。
本發(fā)明的藥用組合物可以作為藥物治療方案的組成部分與其他藥物制劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明的藥用組合物還可以包裝為制品，該制品含有安全和治療有效量的齊多夫定，以及安全和治療有效量的丙戊酸或其鹽或丙戊酰胺。
任何本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的包裝適于口服的片劑、囊形片劑或其他固體劑型且不會(huì)破壞本發(fā)明組份的不同方法，適用于進(jìn)行包裝?？梢詫⑦m于口服給藥的片劑、囊形片劑或其他固體劑型進(jìn)行包裝并裝在多種包裝材料中，特別是玻璃和塑料瓶，也可以包裝在單位劑量泡罩包裝中。此包裝材料上還可以印刷與此藥用組合物有關(guān)的標(biāo)簽和信息。此外，制品可以包括含產(chǎn)品信息的小冊(cè)子、報(bào)告或傳單。藥物劑型的此種形式在制藥工業(yè)中稱為“包裝內(nèi)附件”。包裝內(nèi)附件可以附在或包括在制藥制品中。包裝內(nèi)附件及任何制品標(biāo)簽提供了與藥用組合物有關(guān)的信息。
本發(fā)明的藥用組合物可以用適合其物理和化學(xué)特性的、并通過直接壓制或制粒方法制備口服劑型的技術(shù)人員通常使用的方法和技術(shù)配制。
發(fā)明效果在美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)的大衛(wèi)·馬格利斯博士[1]的研究小組把丙戊酸(valproic acid)用于艾滋病的治療的試驗(yàn)中，篩選了不存在丙戊酸治療的禁忌癥、未接受干擾素和其他免疫調(diào)節(jié)劑治療的AIDS感染者，共有4名AIDS感染者接受了這種新的治療方案。這些感染者在接受雞尾酒療法后，又接受了3個(gè)月的口服丙戊酸(500～750mg/天，bid)治療。在給予丙戊酸治療的前后，通過有限稀釋法培養(yǎng)休眠的CD4+細(xì)胞，并對(duì)具有潛在感染性的休眠的CD4+T細(xì)胞進(jìn)行定量測(cè)定。試驗(yàn)結(jié)果表明，在加入丙戊酸前，休眠細(xì)胞感染的頻率是穩(wěn)定的，但在給予以后就開始減少，這種減少在四個(gè)病人的三人中都是明顯的，在接受這項(xiàng)試驗(yàn)性治療的艾滋病感染者中，有3人體內(nèi)潛藏的艾滋病毒明顯減少，減幅達(dá)75％。
上述的試驗(yàn)證明，作為組蛋白乙?；敢种苿┑谋焖峄蚱潲}可以安全地增加HIV從體內(nèi)休眠的CD4+T細(xì)胞中清除。
齊多夫定是抗艾滋病治療雞尾酒療法中的常用藥物之一，目前已進(jìn)入我國(guó)的醫(yī)保目錄，是治療艾滋病的基本藥物之一。齊多夫定屬于核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，通過細(xì)胞激酶磷酸化，形成三磷酸齊多夫定，后者能通過與天然底物三磷酸脫氧胸苷酸競(jìng)爭(zhēng)而選擇性抑制HIV逆轉(zhuǎn)酶，由于齊多夫定缺乏DNA延伸所必需的3’-羥基，因此可通過終止DNA鏈抑制病毒DNA鏈的延伸而阻止HIV復(fù)制。齊多夫定的成人推薦劑量為500mg/天或600mg/天，分次服用(在清醒時(shí)每4小時(shí)服100mg)；推薦3個(gè)月至12歲兒童給藥劑量為每6小時(shí)180mg/m2，不應(yīng)超過每6小時(shí)200mg/m2。
丙戊酸或其鹽的優(yōu)勢(shì)在于它是一種被清楚認(rèn)知的藥物，被用于癲癇、偏頭痛及情緒失調(diào)的長(zhǎng)期治療。大多數(shù)人對(duì)其都有很好的耐受性，對(duì)2歲以下的嬰幼兒的致死率為1∶8200，對(duì)3-10歲的兒童則是1∶11,200，10歲以上的兒童及成人，致死率則幾乎為零，總的致死率為1∶51,300(Bryant AE，神經(jīng)病學(xué)1986，40465-469)。
因此，上述藥用組合物不僅可以清除被激活的HIV，還可以清除潛藏在人體細(xì)胞中、逃避藥物攻擊的HIV。
本發(fā)明的藥用組合物可作為有效的藥物治療HIV-I感染，為治療AIDS提供了一種新途徑。
實(shí)施例下列實(shí)施例進(jìn)一步描述和說明了本發(fā)明范圍內(nèi)的特定實(shí)施方案。給出的實(shí)施例只是舉例說明而已，并不是要作為限制，因?yàn)樵诓槐畴x本發(fā)明的精神和范圍的前提下，很多變化形式是可能的。
實(shí)施例11.含齊多夫定和丙戊酸的片劑的直接壓制制劑

2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸、乳糖、微晶纖維素和CMS-Na過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑PVP(1％水溶液)和吐溫-80(1％無水乙醇)適量制軟材，20目篩制粒，于80℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸鎂作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.75g。
實(shí)施例21.含齊多夫定和丙戊酸鈉的片劑的直接壓制制劑

2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸鈉、預(yù)膠化淀粉和cCMS-Na過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑95％乙醇和2％吐溫溶液適量制軟材，20目篩制粒，于50-60℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸鎂作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.80g。
實(shí)施例31.含齊多夫定和丙戊酸的片劑的直接壓制制劑

2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸、預(yù)膠化淀粉、乳糖、CMS-Na過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑95％乙醇和2％吐溫(1％無水乙醇)溶液適量制軟材，20目篩制粒，于50-60℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸和微粉硅膠作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.69g。
實(shí)施例41.含齊多夫定和丙戊酸鈉的片劑的直接壓制制劑


2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸鈉、乳糖、cCMS-Na過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑95％乙醇適量制軟材，20目篩制粒，于80℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸和聚乙二醇400作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.48g。
實(shí)施例51.含齊多夫定和丙戊酸鎂的片劑的直接壓制制劑


2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸鎂、乳糖、微晶纖維素、CMS和檸檬黃過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑PVP(1％水溶液)和吐溫-80(1％無水乙醇)適量制軟材，20目篩制粒，于80℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸鎂作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.76g。
實(shí)施例61.含齊多夫定和丙戊酸鎂的片劑的直接壓制制劑

2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸鎂、乳糖、微晶纖維素、CMS和檸檬黃過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑PVP(1％水溶液)和吐溫-80(1％無水乙醇)適量制軟材，20目篩制粒，于80℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸鎂作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.72g。
實(shí)施例71.含齊多夫定和丙戊酸鎂的片劑的直接壓制制劑

2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸鎂、乳糖、微晶纖維素和CMS過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑PVP(1％水溶液)和吐溫-80(1％無水乙醇)適量制軟材，20目篩制粒，于80℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸鎂作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.47g。
實(shí)施例8
1.含齊多夫定和丙戊酸鈣的片劑的直接壓制制劑。

2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸鈣、預(yù)膠化淀粉、乳糖、CMS-Na過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑95％乙醇和2％吐溫(1％無水乙醇)溶液適量制軟材，20目篩制粒，于50-60℃干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.62g。
實(shí)施例91.含齊多夫定和丙戊酸鈣的片劑的直接壓制制劑


2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸鈣、乳糖、微晶纖維素和CMS-Na過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑PVP(1％水溶液)和吐溫-80(1％無水乙醇)適量制軟材，20目篩制粒，于80℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸鎂作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.76g。
實(shí)施例101.含齊多夫定和丙戊酸鈣的片劑的直接壓制制劑


2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸鈣、乳糖、微晶纖維素、CMS和檸檬黃過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑PVP(1％水溶液)和吐溫-80(1％無水乙醇)適量制軟材，20目篩制粒，于80℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸鈣作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.76g。
實(shí)施例111.含齊多夫定和丙戊酰胺的片劑的直接壓制制劑。

2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酰胺、預(yù)膠化淀粉、乳糖、CMS-Na過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑95％乙醇和2％吐溫(1％無水乙醇)溶液適量制軟材，20目篩制粒，于50-60℃干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.67g。
實(shí)施例121.含齊多夫定和丙戊酰胺的片劑的直接壓制制劑。

2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酰胺、預(yù)膠化淀粉、乳糖和CMS-Na過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑95％乙醇和2％吐溫(1％無水乙醇)溶液適量制軟材，20目篩制粒，于50-60℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸和微粉硅膠作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.4g。
實(shí)施例131.含齊多夫定和丙戊酰胺的片劑的直接壓制制劑

2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸、預(yù)膠化淀粉、乳糖、CMS-Na和日落黃過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑95％乙醇和2％吐溫(1％無水乙醇)溶液適量制軟材，20目篩制粒，于50-60℃干燥，20目篩整粒，加入微粉硅膠作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.67g。
實(shí)施例141.含齊多夫定和丙戊酸鈉的片劑的直接壓制制劑


2.制備方法將上述處方量的齊多夫定、丙戊酸鈉、乳糖、cCMS-Na和日落黃過100目篩、混合均勻，過60目篩，加粘合劑95％乙醇適量制軟材，20目篩制粒，于80℃干燥，20目篩整粒，加入硬酯酸鎂和聚乙二醇400作潤(rùn)滑劑后混勻、壓片，每片重0.48g。
實(shí)施例151.含齊多夫定和丙戊酸的膠囊


2.制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸，混合均勻后灌裝3#膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.29g。
實(shí)施例161.含齊多夫定和丙戊酸鈉的膠囊

2.制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鈉，混合均勻后灌裝1#膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.44g。
實(shí)施例171.含齊多夫定和丙戊酸鈉的膠囊


2.制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鈉，混合均勻后灌裝2#膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.4g。
實(shí)施例181.含齊多夫定和丙戊酸鎂的膠囊

2.制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鎂，混合均勻后灌裝2#膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.4g。
實(shí)施例191.含齊多夫定和丙戊酸鈣的膠囊

2.制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鈣，混合均勻后灌裝1#膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.44g。
實(shí)施例201.含齊多夫定和丙戊酰胺的膠囊


2.制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸鈉，混合均勻后灌裝2#膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.33g。
實(shí)施例201.含齊多夫定和丙戊酰胺的膠囊

2.制備方法將上述處方量原料粉碎過60目篩后，混合均勻，過40目篩，加入硬脂酸，混合均勻后灌裝2#膠囊，每粒內(nèi)容物重約0.34g。
權(quán)利要求
1.一種含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物，其特征在于包含齊多夫定(AZT)，化學(xué)名稱3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷和丙戊酸或其鹽的治療學(xué)組合，其藥用組合物的配方范圍，以重量百分比計(jì)算為齊多夫定0.1～95％、丙戊酸或其鹽1.0％～95％和藥用輔料4～98.9％，藥用輔料為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑和/或矯味劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物，其特征在于在每單位劑型中含有10～600mg的齊多夫定、50～500mg的丙戊酸或其鹽和占單位劑型總重量15％～40％的藥用輔料，藥用輔料為稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑和/或矯味劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物，其特征在于含有齊多夫定、丙戊酸或其鹽和藥用輔料的藥用組合物總重量為100％，各組分含量為①0.1～95％的齊多夫定，②1.0～95％的丙戊酸或其鹽，③0～35％的稀釋劑，④0～20％的粘合劑，⑤0～30％的崩解劑，⑥0～10％的潤(rùn)滑劑和⑦0～10％的其他藥學(xué)上可接受的著色劑和/或矯味劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物，其特征在于稀釋劑包括乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、纖維素、處理瓊脂、明膠或糊精中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物，其特征在于粘合劑包括水、乙醇、吐溫-80、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、硅酸鎂鋁、阿拉伯膠或聚乙二醇中的一種或多種輔料的水或醇的溶液。
6根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物，其特征在于崩解劑包括羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(cCMS-Na)、低取代羥丙基纖維素(LHPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、AmberliteIRP-88、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(cCMC-Na)、羧甲基纖維素鈣或微晶纖維素(MCC)中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物，其特征在于潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、聚乙二醇、二氧化硅、微粉硅膠、滑石粉、氫氧化鋁、0.75％的水合硅鋁酸鈉、十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物，其特征在于所用的其他藥學(xué)上可接受的著色劑包括著色劑檸檬黃、日落黃、胭脂紅、莧菜紅、誘惑紅、赤鮮紅、亮藍(lán)、靛藍(lán)、果綠、蛋黃和藥用色淀，矯味劑阿司巴甜、甘草甜素、甜菊甙、糖精鈉或藥用香精中的一種或多種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有齊多夫定和丙戊酸或其鹽的藥用組合物，其特征在于丙戊酸及其鹽包括丙戊酸、丙戊酸鈉、丙戊酸鎂、丙戊酸鈣或衍生物丙戊酰胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含齊多夫定和丙戊酸或其鹽的治療學(xué)組合，其藥用組合物的配方范圍，以重量百分比計(jì)算齊多夫定為0.1～95％、丙戊酸或其鹽為1.0％～95％，藥用輔料4～98.9％，在每單位劑型中，優(yōu)選含有10～600mg的齊多夫定和50～500mg的丙戊酸或其鹽，以及占單位劑型總重量泥15％～40％的藥學(xué)上可接受的輔料，用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)感染，并特別用于治療AIDS或AIDS有關(guān)癥候群(ARC)，利用常用一線抗AIDS藥物齊多夫定和丙戊酸或其鹽組成的新的藥用組合物，以克服常用抗AIDS藥物不能“喚醒”休眠狀態(tài)的CD4+細(xì)胞內(nèi)的HIV病毒的不足，同時(shí)提供了一種較為廉價(jià)的新的抗AIDS二聯(lián)組合的藥物。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1762377SQ20051008671
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月26日
發(fā)明者王秀英, 張春穎, 張大德, 王秀云, 肖佳普 申請(qǐng)人:北京明新高科技發(fā)展有限公司