本發(fā)明涉及一種鹽酸安非拉酮藥物中間體2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成方法。

背景技術(shù)：

安非他酮對(duì)去甲腎上腺素、5－HT、多巴胺再攝取有較弱的抑制作用，對(duì)單胺氧化酶無(wú)此作用。安非他酮是一種消旋混合物。尚未研究單個(gè)對(duì)映體的藥理活性和藥代動(dòng)力學(xué)。安非他酮的藥代動(dòng)力學(xué)曲線呈二室模型。終末相平均半衰期為21小時(shí)(±20％)，分布相平均半衰期為3～4小時(shí)。吸收：安非他酮口服用藥后僅小部分能夠被吸收，2小時(shí)內(nèi)達(dá)血藥峰濃度。體外試驗(yàn)表明，濃藥濃度為200μg/mL時(shí)的血漿蛋白結(jié)合率為84％。代謝物羥安非他酮的蛋白結(jié)合率與安非他酮相似，而另一代謝物蘇氨酸氫化安非他酮的蛋白結(jié)合率只有安非他酮的一半。17名受試者單次服用150mg顯示安非他酮的分布容積為1950L(20％CV)安非他酮在人體內(nèi)被廣泛代謝，通過(guò)叔丁基羥基化和/或羧基的還原反應(yīng)而產(chǎn)生三種有活性的代謝產(chǎn)物：羥安非他酮、蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮。安非他酮側(cè)鏈氧化形成甘氨酸－間氯過(guò)氧苯甲酸共聚物，后者為尿中最主要的代謝物。體外試驗(yàn)顯示，細(xì)胞色素P450ⅡB6是參與羥安非他酮形成的主要同工酶，而細(xì)胞色素P450同工酶并不參與蘇氨酸氫化安非他酮的形成。由于安非他酮可以被廣泛代謝，所以可能存在潛在的藥物間相互作用，尤其是和同樣需要細(xì)胞色素P450ⅡB6同工酶代謝的藥物。雖然細(xì)胞色素P450ⅡD6未參與安非他酮的代謝，但是當(dāng)同時(shí)服用安非他酮和通過(guò)細(xì)胞色素P450ⅡD6代謝的藥物時(shí)存在潛在的相互影響(詳見藥物的相互作用)。人單次口服安非他酮后6小時(shí)羥安非他酮達(dá)到血漿峰濃度，為穩(wěn)態(tài)時(shí)原形藥物血漿峰濃度的10倍，穩(wěn)態(tài)時(shí)的AUC約為原形藥物的17倍。其它代謝物蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的達(dá)峰時(shí)間與羥安非他酮相似，穩(wěn)態(tài)AUC分別為安非他酮的1.5倍和7倍。2-二乙氨基-1-苯基丙酮作為鹽酸安非拉酮藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對(duì)于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟(jì)意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸安非拉酮藥物中間體2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入α-胺苯丙酮(2)0.23mol,緩慢加入二乙胺(3)0.51—0.53mol,升高溶液溫度至85--90℃，反應(yīng)60—90min,降低溶液溫度至60--65℃，加入甲苯120ml,控制攪拌速度130—150rpm,攪拌60—80min,過(guò)濾，濾液用草酸溶液洗滌，合并提取液，加入亞硫酸鉀溶液，調(diào)節(jié)pH為8—9，用硝基甲烷提取5—7次，降低溶液溫度至5--9℃，析出晶體，過(guò)濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，在環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體2-二乙氨基-1-苯基丙酮(1)；

其中，步驟(i)所述的甲苯質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65—70％，步驟(i)所述的草酸溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25—30％，

步驟(i)所述的亞硫酸鉀溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40—45％，步驟(i)所述的硝基甲烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60—65％，

步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75—80％，

步驟(i)所述的環(huán)己烷質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90—95％。

整個(gè)反應(yīng)過(guò)程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間，提高了反應(yīng)收率。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施實(shí)例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明：

一種鹽酸安非拉酮藥物中間體2-二乙氨基-1-苯基丙酮的合成方法

實(shí)例1：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入α-胺苯丙酮(2)0.23mol,緩慢加入二乙胺(3)0.51mol,升高溶液溫度至85℃，反應(yīng)60min,降低溶液溫度至60℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％甲苯120ml,控制攪拌速度130rpm,攪拌60min,過(guò)濾，濾液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25％草酸溶液洗滌，合并提取液，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為40％亞硫酸鉀溶液，調(diào)節(jié)pH為8，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為60％硝基甲烷提取5次，降低溶液溫度至5℃，析出晶體，過(guò)濾，溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為75％乙腈洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為90％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體2-二乙氨基-1-苯基丙酮38.38g,收率81％。

實(shí)例2：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入α-胺苯丙酮(2)0.23mol,緩慢加入二乙胺(3)0.52mol,升高溶液溫度至87℃，反應(yīng)80min,降低溶液溫度至62℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為67％甲苯120ml,控制攪拌速度140rpm,攪拌70min,過(guò)濾，濾液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為27％草酸溶液洗滌，合并提取液，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為42％亞硫酸鉀溶液，調(diào)節(jié)pH為8，用硝基甲烷提取6次，降低溶液溫度至7℃，析出晶體，過(guò)濾，硫酸鈉溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為78％乙腈洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為93％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體2-二乙氨基-1-苯基丙酮40.27g,收率85％。

實(shí)例3：

在安裝有攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入α-胺苯丙酮(2)0.23mol,緩慢加入二乙胺(3)0.53mol,升高溶液溫度至90℃，反應(yīng)90min,降低溶液溫度至65℃，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為70％甲苯120ml,控制攪拌速度150rpm,攪拌80min,過(guò)濾，濾液用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30％草酸溶液洗滌，合并提取液，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為45％亞硫酸鉀溶液，調(diào)節(jié)pH為9，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為65％硝基甲烷提取7次，降低溶液溫度至9℃，析出晶體，過(guò)濾，溴化鉀溶液洗滌，質(zhì)量分?jǐn)?shù)為80％乙腈洗滌，在質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95％環(huán)己烷中重結(jié)晶，得晶體2-二乙氨基-1-苯基丙酮43.12g,收率91％。