本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種雷美替胺關(guān)鍵中間體2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(式I化合物)的新制備方法。

背景技術(shù)：
雷美替胺(Ramelteon)，化學(xué)名為(S)-N-[2-(1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)]丙酰胺，由日本Takeda公司研發(fā)，2005年9月獲美國FDA批準(zhǔn)上市。雷替替胺是一種褪黑素受體激動劑，能模擬由松果體分泌的褪黑素的生理作用，有助于調(diào)節(jié)睡眠周期，改善睡眠質(zhì)量。其作用機制為：本品為褪黑激素受體激動劑，與褪黑激素MT1和MT2受體有較高的親和力，對MT1和MT2受體呈特異性完全激動作用，而不與MT3受體作用。此外，它不與GABA受體復(fù)合物等神經(jīng)遞質(zhì)受體結(jié)合，在一定范圍內(nèi)也不干擾多數(shù)酶的活性，因此，能避免與GABA藥物相關(guān)的注意力分散以及藥物的成癮性和依賴性[JMed.Chem.2002,45，4222-4239]。FDA未將本品歸入管制藥物之列，這在催眠藥物中屬于第一例，足以表明本品的安全性高，無成癮性。雷美替胺(Ramelteon)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：對于雷美替胺合成已經(jīng)有多條合成路線。主要的參考文獻(xiàn)如下：WO2008062468;EP0885210;JP1998287665;JP1999152281;WO2006030739;WO9732871；JMedChem2002,45(19),4222；DrugsFut2003,28(10),950；WO2008151170；US2009069581；EP2069320；WO2009106966；中國醫(yī)藥工業(yè)雜志2009,40,(3),162-164；Heterocycles,85,(1),2012。上述的合成方法中，合成路線都為線性合成，合成路線長，效率低。以下結(jié)構(gòu)式（I）化合物是制備雷美替胺的一個關(guān)鍵中間體，其化學(xué)名為2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯。目前的文獻(xiàn)中仍然無法方便得到結(jié)構(gòu)式（I）化合物。因此本領(lǐng)域需要開發(fā)新的高效的，匯聚式合成方法，減少合成線性長度，提高合成線性總收率，提高合成效率。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
:本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種用于制備雷美替胺的關(guān)鍵中間體2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(結(jié)構(gòu)式（I）化合物)的新制備方法，本發(fā)明方法的合成路線為匯聚式合成（區(qū)別于傳統(tǒng)方法的線性合成），合成線性短，收率高。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種雷美替胺關(guān)鍵中間體的制備方法，所述雷美替胺關(guān)鍵中間體2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯是結(jié)構(gòu)式（I）化合物，結(jié)構(gòu)式（I）化合物為一對順反異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)式（I）化合物可以為單一化合物或其混合物：本發(fā)明所述的結(jié)構(gòu)式（I）化合物2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯可通過下述方法制備得到，其化學(xué)反應(yīng)式如下(scheme1)：Scheme1：式(I)化合物的合成路線式1化合物通過文獻(xiàn)Tetrahedron2007,63:10528-10533，Chem.Commun.1999:1337–1338中的方法(其化學(xué)反應(yīng)式如Scheme2)進(jìn)行合成，合成路線如下(scheme2)：Scheme2：式1化合物的合成路線式2化合物通過文獻(xiàn)Org.Lett.2006,8(16):3601-3604中的方法(其化學(xué)反應(yīng)式如Scheme3)進(jìn)行合成，合成路線如下(scheme3)：Scheme3：式2化合物的合成路線Scheme1中給出了式(I)化合物的合成方法，具體的步驟為：在適宜的溫度下，式1化合物、式2化合物、金屬催化劑、堿、降冰片烯和配體，加入有機溶劑溶解，反應(yīng)得到式(I)化合物。上述有機溶劑選用非質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選DME（乙二醇二甲醚）、DMF（N，N-二甲基甲酰胺）、乙腈和甲苯。催化劑為醋酸鈀、氯化鈀，優(yōu)選醋酸鈀；金屬催化劑和式2化合物的投料摩爾比為0.01-0.1，優(yōu)選為0.03-0.1個當(dāng)量；降冰片烯和式2化合物的投料摩爾比為0.01-10.0，優(yōu)選為0.05-5個當(dāng)量；配體為三苯基膦、三（呋喃-2-基）膦、三叔丁基膦四氟硼酸鹽、或三環(huán)己基膦四氟硼酸鹽，優(yōu)選為三苯基膦；配體和式2化合物的投料摩爾比為0.01-10.0，優(yōu)選為0.01-5個當(dāng)量；堿有機堿和無機堿，優(yōu)選碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈉；堿和式2化合物投料摩爾比1.0-10.0，優(yōu)選為3-6個當(dāng)量。式2化合物和式1化合物投料摩爾比1.0-10.0，優(yōu)選為1-5個當(dāng)量；反應(yīng)溫度為40℃-160℃，優(yōu)選為90-110℃；反應(yīng)時間為5-48小時，優(yōu)選為5-15小時。式(I)化合物通過PCT專利申請WO/2008/106179、WO/2010/045565中的方法(其化學(xué)反應(yīng)式如Scheme4)進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，可以完成雷美替胺的合成。Scheme4：雷美替胺（Ramelteon）的合成路線本發(fā)明的優(yōu)點在于起始原料廉價易得，最大優(yōu)勢在于本發(fā)明方法的合成路線為匯聚式合成（區(qū)別于傳統(tǒng)方法的線性合成），合成線性短，收率高。同時整個合成路線新穎，為雷美替胺的制備提供一條很好的新途徑。具體實施方式：通過下列的實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的闡述，本發(fā)明的內(nèi)容并不限于實施例。本領(lǐng)域的專業(yè)人員可以理解，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，可以對本發(fā)明進(jìn)行各種修飾和變化。實施例1．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例1的化學(xué)反應(yīng)式如下：干燥封管中，加入式1化合物(76g,367mmol)、式2化合物(24g,73.4mmol)、三苯基膦(3.85g,14.7mmol)、碳酸銫(143.5g,440mmol)、降冰片烯(34.6g,367mmol)、醋酸鈀(1.65g,7.34mmol)后，加入240mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應(yīng)完全，過濾，濃縮，EA（乙酸乙酯）溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，石油醚：乙酸乙酯（PE:EA，體積比）=30:1柱層析，得到一對順反異構(gòu)體：3.55g(淡黃色固體)和11g(黃色油狀物)，產(chǎn)率分別為20%和61%。式(I)化合物異構(gòu)體一:1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(d,J=8.0Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.09(t,1H),4.63(t,2H),4.20(q,2H),3.40(t,2H),3.32-3.28(m,2H),3.00(t,2H),1.31(t,3H).式(I)化合物異構(gòu)體二:1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.18(d,J=7.9Hz,1H),6.67(d,J=7.9Hz,1H),6.46(s,1H),4.59(t,J=8.6Hz,2H),4.18(q,2H),3.61(d,J=1.3Hz,2H),3.38(t,J=8.7Hz,2H),3.34(s,2H),1.28(t,3H).實施例2．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例2的化學(xué)反應(yīng)式如下：干燥封管中，加入式1化合物(1.52g,7.34mmol)、式2化合物(2.4g,7.34mmol)、三苯基膦(385mg,1.47mmol)、碳酸銫(14.35g,44mmol)、降冰片烯(3.46g,36.7mmol)、醋酸鈀(165mg,0.74mmol)后，加入15mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應(yīng)完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構(gòu)體：181mg(淡黃色固體)和540mg(黃色油狀物)，產(chǎn)率分別為10%和31%。實施例3．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例3的化學(xué)反應(yīng)式如下：干燥封管中，加入式1化合物(4.56g,22mmol)、式2化合物(2.4g,7.34mmol)、三苯基膦(385mg,1.47mmol)、碳酸銫(14.35g,44mmol)、降冰片烯(3.46g,36.7mmol)、醋酸鈀(165mg,0.74mmol)后，加入240mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應(yīng)完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構(gòu)體：287mg(淡黃色固體)和880mg(黃色油狀物)，產(chǎn)率分別為16%和49%。實施例4．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例4的化學(xué)反應(yīng)式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.2g,3.67mmol)、三苯基膦(193mg,734μmol)、碳酸鉀(3.04g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、醋酸鈀(83mg,367μmol)后，加入20mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應(yīng)完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構(gòu)體：152mg(淡黃色固體)和460mg(黃色油狀物)，產(chǎn)率分別為17%和54%。實施例5．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例5的化學(xué)反應(yīng)式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.2g,3.67mmol)、三苯基膦(193mg,734μmol)、碳酸鉀(3.04g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、醋酸鈀(8.3mg,37μmol)后，加入20mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應(yīng)完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構(gòu)體：148mg(淡黃色固體)和458mg(黃色油狀物)，產(chǎn)率分別為16%和51%。實施例6．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例6的化學(xué)反應(yīng)式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.37g,3.67mmol)、三苯基膦(193mg,734μmol)、碳酸銫(7.17g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、醋酸鈀(8.3mg,37μmol)后，加入20mL干燥DME溶解后，100℃封管48小時，反應(yīng)完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構(gòu)體：135mg(淡黃色固體)和431mg(黃色油狀物)，產(chǎn)率分別為15%和48%。實施例7．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例7的化學(xué)反應(yīng)式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.37g,3.67mmol)、三苯基膦(193mg,734μmol)、碳酸銫(7.17g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、醋酸鈀(8.3mg,37μmol)后，加入20mL干燥乙腈溶解后，100℃封管48小時，反應(yīng)完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構(gòu)體：117mg(淡黃色固體)和395mg(黃色油狀物)，產(chǎn)率分別為13%和44%。實施例8．2-(6,7-二氫-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8(2H)-亞基)乙酸乙酯(I)的合成實施例8的化學(xué)反應(yīng)式如下：干燥封管中，加入式1化合物(3.8g,18.4mmol)、式2化合物(1.37g,3.67mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸鹽(149mg,734μmol)、碳酸銫(7.17g,22mmol)、降冰片烯(1.73g,18.4mmol)、氯化鈀(8.3mg,37μmol)后，加入20mL干燥DMF溶解后，100℃封管48小時，反應(yīng)完全，過濾，濃縮，EA溶解后，水洗2次，飽和食鹽水，無水硫酸鈉干燥，濃縮，先PE柱層析，未分離純，PE:EA=30:1柱層析，得到一對順反異構(gòu)體：135mg(淡黃色固體)和431mg(黃色油狀物)，產(chǎn)率分別為15%和48%。