（一）技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工行業(yè)領(lǐng)域，特別涉及一種洛度沙胺中間體4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備方法。

（二）

背景技術(shù)：

4-氯-3,5-二氨基苯甲腈是苯胺系列化合物，苯環(huán)上硝基轉(zhuǎn)化為氨基反應(yīng)的選擇性比較強(qiáng)，4-氯-3,5-二硝基苯甲腈轉(zhuǎn)化為4-氯-3,5-二硝基苯甲腈反應(yīng)路線較多，得到目標(biāo)產(chǎn)物的含量和收率差別較大，

傳統(tǒng)工藝是用鎳鉻催化高壓加氫反應(yīng)還原反應(yīng)，這些路線對結(jié)構(gòu)復(fù)雜的4-氯-3,5-二硝基苯甲腈轉(zhuǎn)化為4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的反應(yīng)沒有明顯優(yōu)勢，最近山東省分析測試中心高乾等對該化合物的轉(zhuǎn)化過程進(jìn)行了研究；采用的制備方法如下：

一種是采用間接電化學(xué)還原路線,在離子膜電解槽中,以銅板作陰極電極,石墨作陽極電極,電流密度50ma/cm2,將sn4+還原為sn2+.然后用該電解液還原4-氯-3.5-二硝基苯甲腈為4-氯-3,5-二氨基苯甲腈（山東化工2009,38(2)高乾善[1]等，山東省分析測試中心,）。

另一種利用瑞乃鎳作催化劑,丙酮作溶劑,在加氫控制劑作用下將4-氯-3,5-二硝基苯甲腈(cdnbn)選擇性氫化還原,得到4-氯-3,5-二氨基苯甲腈(cdabn)（山東省分析測試中心,山東,濟(jì)南,250014山東博士倫福瑞達(dá)制藥有限公司,高乾善[1]高光杰[2]化工中間體2009,05(3)）；文中探討了溫度、氫氣壓力、控制劑、催化劑等對反應(yīng)的影響；確定了最佳生產(chǎn)工藝條件:反應(yīng)溫度40℃,氫氣壓力2.0～3.0ompa,cdnbn:控制劑:催化劑為40:1.0:4.0。

另外對近年有報(bào)道來硒催化co/h2o還原芳烴硝化物制苯胺及其衍生物的進(jìn)展,硒催化co/h2o還原反應(yīng)從高壓反應(yīng)發(fā)展到常壓反應(yīng)的過程,指出在常壓條件下使用硒催化co/h2o還原體系還原芳烴硝化物制苯胺及其衍生物是一個(gè)很有應(yīng)用前景的方法；首次將具有"溫控相轉(zhuǎn)移催化"功能的非離子表面活性水溶性膦/銠配合物用于以co為還原劑的水/有機(jī)兩相芳香硝基物選擇還原反應(yīng)，以鄰氯硝基苯為底物考察了反應(yīng)溫度、co壓力、底物濃度、催化劑濃度和水/有機(jī)兩相體積比等對反應(yīng)轉(zhuǎn)化率和選擇性的影響.結(jié)果表明,當(dāng)反應(yīng)條件150℃和4mpa,反應(yīng)32h時(shí),鄰氯硝基苯的轉(zhuǎn)化率為98%,鄰氯苯胺的選擇性接近100%；該技術(shù)雖然得到了技術(shù)的提升，但是該技術(shù)不適用于工業(yè)化生產(chǎn)4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備；

（三）

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明為了彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供了一種洛度沙胺中間體4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備方法。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種洛度沙胺中間體4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

（1）溶解:將4-氯-3,5-二硝基苯甲腈加入到溶劑中攪拌至完全溶解；

（2）氧化還原反應(yīng)：向上述溶解液中加入水，然后再加入稀鹽酸洗滌后的新鮮鋅粉、鎂粉，攪拌降溫至5℃，然后劇烈攪拌，劇烈攪拌時(shí)控制溫度為0~5℃，此時(shí)向混合液中滴加3n的無機(jī)酸，反應(yīng)1.5-2.5小時(shí)；

(3)酸堿中和：通過薄層色譜分析后步驟（2）的反應(yīng)液中無4-氯-3,5-二硝基苯甲腈后，用氫氧化鈉水溶液調(diào)ph值為10.0~10.5；

(4）過濾:將步驟（3）中和后的混合液過濾除去沒有反應(yīng)的金屬固體；

(5)萃取分層:將步驟（4）得到的濾液靜止分層，水相萃取1次，合并有機(jī)相后再用水洗滌；

(6)脫水:水洗后的有機(jī)相加入無水硫酸鈉干燥，過濾出干燥劑；

(7)濃縮結(jié)晶:干燥后的有機(jī)相濃縮出全部的溶劑，得到固體；

(8)重結(jié)晶：上述固體加入到無水乙醇中，回流至完全溶解，熱過濾后濾液緩慢降溫至0℃結(jié)晶；

(9)過濾干燥：上述重結(jié)晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的乙醇懸濁液過濾，真空干燥得產(chǎn)品；

其中，步驟（1）中所述溶劑包括二氯甲烷、乙酸乙酯、dmso或dmf中的一種或幾種的混合。

其中，步驟（2）中向混合液中滴加3n的無機(jī)酸，控制溶液ph為1.5-2.0。

其中，步驟（2）中向混合液中滴加3n的無機(jī)酸后，待反應(yīng)2小時(shí)后繼續(xù)滴入6n的無機(jī)酸至ph穩(wěn)定后繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。

進(jìn)一步，步驟（2）所述無機(jī)酸為鹽酸或硫酸。

其中，步驟（3）所述氫氧化鈉水溶液質(zhì)量濃度為10%。

其中，步驟（9）重結(jié)晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇懸濁液過濾，用冰乙醇淋洗后抽干，45~50℃真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品。

4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇產(chǎn)品的收率>90.0%，純度>99.0%。

本發(fā)明提供了一種動(dòng)態(tài)正電離子h（h+）氧化還原反應(yīng)實(shí)現(xiàn)4-氯-3,5-二氨基基苯甲腈的制備方法，以下是反應(yīng)方程式：

本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明采用了溫和的氧化還原反應(yīng)體系使氧化反應(yīng)速度易于控制，副產(chǎn)物得到有效控制，具有安全、環(huán)保和低成本的特點(diǎn)，并且提高了4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的收率和純度；并且本方法操作簡單，生產(chǎn)設(shè)備實(shí)用性強(qiáng)，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，適合規(guī)?；a(chǎn)。

（四）具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

一種4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備方法，采用如下步驟：

（1）溶解:將4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350ml二氯甲烷中攪拌至完全溶解；

（2）反應(yīng)：上述溶解液加入100ml水，加入稀鹽酸洗滌并干燥的新鮮鋅粉25g，攪拌降溫至5℃，劇烈攪拌下控溫至0~5℃滴加3n的鹽酸，滴加鹽酸過程中控制ph值1.5~2.0,2小時(shí)左右滴加入3n的鹽酸100ml左右，ph值穩(wěn)定后繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)；

(3)酸堿中和：薄層色譜分析（2）的反應(yīng)液，無原料后用10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)p值10.0~10.5；

(4）過濾:上述反應(yīng)液過濾除去沒有反應(yīng)的鋅粉固體；

(5)萃取分層:濾液靜止分層，水相用100ml二氯甲烷萃取1次，合并二氯甲烷相用200ml水洗滌；

(6)干燥:水洗后的二氯甲烷相加加入無水硫酸鈉干燥，過濾出干燥劑；

(7)濃縮:干燥后的二氯甲烷相濃縮出全部的二氯甲烷；

(8)乙醇重結(jié)晶：上述固體加入到300ml無水乙醇中，回流2h，完全溶解，熱過濾，濾液緩慢降溫至0℃結(jié)晶過夜；

(9)過濾干燥：上述重結(jié)晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇懸濁液過濾，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品23.5g，收率91.2%，純度99.2%；

實(shí)施例2：

一種洛度沙胺中間體4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備方法，采用如下步驟：

（1）溶解:將4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350ml二氯甲烷中攪拌至完全溶解；

（2）反應(yīng)：上述溶解液加入100ml水，加入稀鹽酸洗滌后的新鮮鎂粉10g，攪拌降溫至5℃，劇烈攪拌下控溫至0~5℃滴加6n的鹽酸鹽酸，滴加鹽酸過程中控制ph值1.5~2.0,2小時(shí)左右滴加入6n的鹽酸50ml左右，ph值穩(wěn)定后繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)；

(3)酸堿中和：薄層色譜分析（2）的反應(yīng)液，無原料后用10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)p值10.0~10.5；

(4）過濾:上述反應(yīng)液過濾除去沒有反應(yīng)的鎂粉固體；

(5)萃取分層:濾液靜止分層，水相用100ml二氯甲烷萃取1次，合并二氯甲烷相用200ml水洗滌；

(6)干燥:水洗后的二氯甲烷相加加入無水硫酸鈉干燥，過濾出干燥劑；

(7)濃縮:干燥后的二氯甲烷相濃縮出全部的二氯甲烷；

(8)乙醇重結(jié)晶：上述固體加入到300ml無水乙醇中，回流2h，完全溶解，熱過濾，濾液緩慢降溫至0℃結(jié)晶過夜；

(9)過濾干燥：上述重結(jié)晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇懸濁液過濾，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品23.7g，收率92.1%，純度99.1%。

實(shí)施例3：

一種洛度沙胺中間體4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備方法，采用如下步驟：

（1）溶解:將4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350ml氯仿中攪拌至完全溶解；

（2）反應(yīng)：上述溶解液加入100ml水，加入稀鹽酸洗滌后的新鮮鋅粉15g，攪拌降溫至5℃，劇烈攪拌下控溫至0~5℃滴加6n的鹽酸鹽酸，滴加鹽酸過程中控制ph值1.5~2.0,2小時(shí)左右滴加入6n的鹽酸50ml左右，ph值穩(wěn)定后繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)；

（3）酸堿中和：薄層色譜分析無原料后用10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)p值10.0~10.5；

（4）過濾:上述反應(yīng)液過濾除去沒有反應(yīng)的鋅粉固體；

（5）萃取分層:濾液靜止分層，水相用100ml氯仿萃取1次，合并氯仿相用200ml水洗滌；

（6）干燥:水洗后的氯仿相加加入無水硫酸鈉干燥，過濾出干燥劑；

（7）濃縮:干燥后的氯仿相濃縮出全部的氯仿；

（8）乙醇重結(jié)晶：上述固體加入到300ml無水乙醇中，回流2h，完全溶解，熱過濾，濾液緩慢降溫至0℃結(jié)晶過夜；

（9）過濾干燥：上述重結(jié)晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇懸濁液過濾，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品23.4g，收率91.4%，純度99.3%。

實(shí)施例4：

一種洛度沙胺中間體4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備方法，采用如下步驟：

(1)溶解:將4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350ml氯仿中攪拌至完全溶解；

（2）反應(yīng)：上述溶解液加入100ml水，加入稀鹽酸洗滌后的新鮮鎂粉15g，攪拌降溫至5℃，劇烈攪拌下控溫至0~5℃滴加6n的鹽酸鹽酸，滴加鹽酸過程中控制ph值1.5~2.0,2小時(shí)左右滴加入6n的鹽酸50ml左右，ph值穩(wěn)定后繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)；

(3)酸堿中和：薄層色譜分析無原料后用10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)p值10.0~10.5；

(4）過濾:上述反應(yīng)液過濾除去沒有反應(yīng)的鎂粉固體；

(5)萃取分層:濾液靜止分層，水相用100ml氯仿萃取1次，合并氯仿相用200ml水洗滌；

(6)干燥:水洗后的氯仿相加加入無水硫酸鈉干燥，過濾出干燥劑，

(7)濃縮:干燥后的氯仿相濃縮出全部的氯仿；

(8)乙醇重結(jié)晶：上述固體加入到300ml無水乙醇中，回流2h，完全溶解，熱過濾，濾液緩慢降溫至0℃結(jié)晶過夜；

(9)過濾干燥：上述重結(jié)晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇懸濁液過濾，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品23.8g，收率93.3%，純度99.2%。

實(shí)施例5：

一種洛度沙胺中間體4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備方法，采用如下步驟：

（1）溶解:將4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350mldmso中攪拌至完全溶解；

（2）反應(yīng)：上述溶解液加入100ml水，加入稀鹽酸洗滌后的新鮮鋅粉15g，攪拌降溫至5℃，劇烈攪拌下控溫至0~5℃滴加6n的鹽酸，滴加鹽酸過程中控制ph值1.5~2.0,2小時(shí)左右滴加入6n的鹽酸50ml左右，ph值穩(wěn)定后繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，

(3)酸堿中和：薄層色譜分析無原料后用10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)p值10.0~10.5；

(4）過濾:上述反應(yīng)液過濾除去沒有反應(yīng)的鋅粉固體；

(5)萃取分層:濾液靜止分層，水相用100mldmso萃取1次，合并dmso相用200ml水洗滌；

(6)干燥:水洗后的dmso相加加入無水硫酸鈉干燥，過濾出干燥劑；

(7)濃縮:干燥后的dmso相濃縮出全部的dmso；

(8)乙醇重結(jié)晶：上述固體加入到300ml無水乙醇中，回流2h，完全溶解，熱過濾，濾液緩慢降溫至0℃結(jié)晶過夜；

(9)過濾干燥：上述重結(jié)晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇懸濁液過濾，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品23.6g，收率92.7%，純度99.2%。

實(shí)施例6：

一種洛度沙胺中間體4-氯-3,5-二氨基苯甲腈的制備方法，采用如下步驟：

（1）溶解:將4-氯-3,5-二硝基苯甲腈35g加入到350mldmso中攪拌至完全溶解；

（2）反應(yīng)：上述溶解液加入100ml水，加入稀鹽酸洗滌后的新鮮鎂粉15g，攪拌降溫至5℃，劇烈攪拌下控溫至0~5℃滴加6n的鹽酸鹽酸，滴加鹽酸過程中控制ph值1.5~2.0,2小時(shí)左右滴加入6n的鹽酸50ml左右，ph值穩(wěn)定后繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)；

(3)酸堿中和：薄層色譜分析無原料后用10%的氫氧化鈉水溶液調(diào)p值10.0~10.5；

(4）過濾:上述反應(yīng)液過濾除去沒有反應(yīng)的鎂粉固體；

(5)萃取分層:濾液靜止分層，水相用100mldmso萃取1次，合并dmso相用200ml水洗滌；

(6)干燥:水洗后的dmso相加加入無水硫酸鈉干燥，過濾出干燥劑；

(7)濃縮:干燥后的dmso相濃縮出全部的dmso；

(8)乙醇重結(jié)晶：上述固體加入到300ml無水乙醇中，回流2h，完全溶解，熱過濾，濾液緩慢降溫至0℃結(jié)晶過夜；

(9)過濾干燥：上述重結(jié)晶的4-氯-3,5-二氨基苯甲腈乙醇懸濁液過濾，冰乙醇50ml淋洗，抽干，45~50℃真空干燥2小時(shí)得產(chǎn)品23.3g，收率91.1%，純度99.3%。

本發(fā)明通過上述實(shí)施案例來說明本發(fā)明的詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程，但本發(fā)明并不僅限于上述詳細(xì)工藝設(shè)備和工藝流程，即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)的工藝設(shè)備和工藝流程才能實(shí)施。所述技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該明了，對本發(fā)明的任何改進(jìn)，對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等，均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。