本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工領(lǐng)域，更具體地涉及一種沙庫必曲中間體及其制備方法。

背景技術(shù)：

沙庫必曲(sacubitril)，化學(xué)名為4-(((2s,4r)-1-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其結(jié)構(gòu)式如下：

2015年7月，美國fda批準(zhǔn)上市抗心衰藥物entresto，其是血管緊張素ii抑制劑纈沙坦和腦啡肽酶抑制劑沙庫必曲(sacubitril)的復(fù)方組合。纈沙坦可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和水，而沙庫必曲可阻斷威脅降低血壓的2種多肽的作用機(jī)制，因而被稱為血管緊張素ii受體與腦啡肽酶的雙重抑制劑；其臨床表現(xiàn)出獨(dú)特作用模式，優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥物的降壓作用和可減少心臟衰竭的功效。

現(xiàn)有技術(shù)中公開了一些沙庫必曲的制備方法，如下：

wo2008031567a1公開了一種制備4位氨基被取代的聯(lián)苯丁酸或其衍生物的方法及其用于制備腦啡肽酶抑制劑的用途，該文獻(xiàn)公開了以2位氨基被取代的聯(lián)苯丙醇為起始物料，經(jīng)氧化成醛和witting反應(yīng)制得4位氨基被取代的聯(lián)苯丁烯酸或其衍生物，然后在氫氣存在下，以化學(xué)元素周期表中7、8和9族過渡金屬元素作為催化劑和手性配位體存在下，經(jīng)過還原和反應(yīng)和手性拆分制備4位氨基被取代的聯(lián)苯丁酸或其衍生物的方法。該4位氨基被取代的聯(lián)苯丁酸或其衍生物可以進(jìn)一步地制備腦啡肽酶抑制劑，包括沙庫必曲。示例反應(yīng)式如下：

wo2008083967a2公開了以2-羰基脯氨酸為原料，經(jīng)過羧基活化、聯(lián)苯取代、羰基還原、手性甲基化、開環(huán)反應(yīng)和酰胺化縮合等反應(yīng)制備沙庫必曲的方法。反應(yīng)如下：

wo2008031567a1和wo2008083967a2兩篇文獻(xiàn)公開的合成路線，雖然在起始原料的使用、手性的形成的方法和單元反應(yīng)的順序上存在一定的差別，但均存在手性原料難以獲得、反應(yīng)步驟繁多、手性催化還原催化劑昂貴以及反復(fù)對羧基或氨基保護(hù)和脫保護(hù)等缺點(diǎn)，難以順利地實(shí)現(xiàn)其產(chǎn)業(yè)化。

cn104557600a以手性誘導(dǎo)試劑(s)-1-(α-氨基芐基)-2-萘酚(s-bettibase)與2r-甲基-4-氧代-丁酸經(jīng)環(huán)合、加成、脫芐基、開環(huán)、酯化及酰胺化等反應(yīng)步驟制得沙庫比曲。反應(yīng)式如下：

所述制備沙庫必曲的工藝方法，原料不易獲得，反應(yīng)比較繁瑣。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明概述

相比公開的現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供另一種適合工業(yè)化生產(chǎn)的沙庫必曲的制備方法。

本發(fā)明所提供的制備沙庫必曲的方法，采用式(04)所示的化合物為起始物料制備沙庫必曲，

其中，

所述的r1可以是苯基、甲氧基、羥基、氯、溴、碘、甲磺酸基(oms)、三氟甲磺酸基(otf)或?qū)妆交撬峄?ots)；

所述的r2可以是

其中所述的r3可以是氫、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基。其中所述的-(c1-c4)烷基在一些實(shí)施例中可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基。其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些實(shí)施例中可以是芐基或被任意取代的芐基。

其中r4可以是氫、-(c1-c4)烷基、-(c3-c6)雜環(huán)基、-(c1-c4)烷基-芳基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基。其中所述的-(c1-c4)烷基在一些實(shí)施例中可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基。其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些實(shí)施例中可以是芐基或被任意取代的芐基。

本發(fā)明所提供的制備沙庫必曲的方法具有原料易得、工藝簡潔、經(jīng)濟(jì)環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。

第一方面，本發(fā)明提供了制備沙庫必曲的一種起始物料，如式(04)所示的化合物；及所述式(04)所示的化合物的制備方法。

第二方面，本發(fā)明提供一種采用式(04)所示的化合物作為起始物料制備沙庫必曲的方法。

術(shù)語定義

本發(fā)明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術(shù)方案，它們均包括在如權(quán)利要求定義的本發(fā)明范圍內(nèi)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)認(rèn)識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用于實(shí)踐本發(fā)明。本發(fā)明絕不限于本文所述的方法和材料。在所結(jié)合的文獻(xiàn)、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限于所定義的術(shù)語、術(shù)語應(yīng)用、所描述的技術(shù)等等)，以本申請為準(zhǔn)。

應(yīng)進(jìn)一步認(rèn)識到，本發(fā)明的某些特征，為清楚可見，在多個獨(dú)立的實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以在單個實(shí)施例中以組合形式提供。反之，本發(fā)明的各種特征，為簡潔起見，在單個實(shí)施方案中進(jìn)行了描述，但也可以單獨(dú)或以任意合適的子組合提供。

除非另外說明，本發(fā)明所使用的所有科技術(shù)語具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員的通常理解相同的含義。本發(fā)明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體并入本發(fā)明。

除非另外說明，應(yīng)當(dāng)應(yīng)用本文所使用的下列定義。出于本發(fā)明的目的，化學(xué)元素與元素周期表cas版，和1994年第75版《化學(xué)和物理手冊》一致。此外，有機(jī)化學(xué)一般原理可參考"organicchemistry",thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,和"march'sadvancedorganicchemistry”bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007中的描述，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。

術(shù)語“包含”或“包括”為開放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。

在本說明書的各部分，本發(fā)明公開化合物的取代基按照基團(tuán)種類或范圍公開。特別指出，本發(fā)明包括這些基團(tuán)種類和范圍的各個成員的每一個獨(dú)立的次級組合。例如，術(shù)語“-c1-c6烷基”特別指獨(dú)立公開的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。

在本發(fā)明的各部分，描述了連接取代基。當(dāng)該結(jié)構(gòu)清楚地需要連接基團(tuán)時，針對該基團(tuán)所列舉的馬庫什變量應(yīng)理解為連接基團(tuán)。例如，如果該結(jié)構(gòu)需要連接基團(tuán)并且針對該變量的馬庫什基團(tuán)定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應(yīng)該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團(tuán)或亞芳基基團(tuán)。

本發(fā)明使用的術(shù)語“烷基”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈一價烴基基團(tuán)，其中，所述烷基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明描述的取代基所取代。除非另外詳細(xì)說明，烷基基團(tuán)含有1-20個碳原子。

術(shù)語“雜環(huán)基”，都是指包含3-12個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(o)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成s-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成n-氧化合物。雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基，吲哚啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基。雜環(huán)基中-ch2-基團(tuán)被-c(o)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。

在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為3-6個原子組成的雜環(huán)基，是指包含3-6個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮，硫和氧原子。除非另外說明，3-6個原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(＝o)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成s-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成n-氧化合物。3-6個原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：環(huán)氧乙烷基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。雜環(huán)基中-ch2-基團(tuán)被-c(＝o)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基和1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的3-6個原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。

在一些實(shí)施方案中，雜環(huán)基為4-7個原子組成的雜環(huán)基，是指包含4-7個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，4-7個原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(o)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成s-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成n-氧化合物。4-7個原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧雜環(huán)庚烷基，硫雜環(huán)庚烷基，氧氮雜基，二氮雜基，硫氮雜基。雜環(huán)基中-ch2-基團(tuán)被-c(o)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基、1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的4-7個原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。

在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為4個原子組成的雜環(huán)基，是指包含4個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子所取代。除非另外說明，4個原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(o)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成s-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成n-氧化合物。4個原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基。所述的4個原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。

在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為5個原子組成的雜環(huán)基，是指包含5個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，5個原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(o)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成s-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成n-氧化合物。5個原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，二氫噻吩基，1,3-二氧環(huán)戊基，二硫環(huán)戊基。雜環(huán)基中-ch2-基團(tuán)被-c(o)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丁砜基。所述的5個原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。

在另一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為6個原子組成的雜環(huán)基，是指包含6個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的單環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，6個原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(o)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成s-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成n-氧化合物。6個原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：四氫吡喃基，二氫吡喃基，2h-吡喃基，4h-吡喃基，四氫噻喃基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基。雜環(huán)基中-ch2-基團(tuán)被-c(o)-取代的實(shí)例包括，但不限于，2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。雜環(huán)基中硫原子被氧化的實(shí)例包括，但不限于，1,1-二氧代硫代嗎啉基。所述的6個原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。

還在一實(shí)施方案中，雜環(huán)基為7-12個原子組成的雜環(huán)基，是指包含7-12個環(huán)原子的飽和或部分不飽和的螺雙環(huán)或稠合雙環(huán)，其中至少一個環(huán)原子選自氮、硫和氧原子。除非另外說明，7-12個原子組成的雜環(huán)基可以是碳基或氮基，且-ch2-基團(tuán)可以任選地被-c(o)-替代。環(huán)的硫原子可以任選地被氧化成s-氧化物。環(huán)的氮原子可以任選地被氧化成n-氧化合物。7-12個原子組成的雜環(huán)基的實(shí)例包括，但不限于：吲哚啉基，1,2,3,4-四氫異喹啉基、1,3-苯并二噁茂基、2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基。所述的7-12個原子組成的雜環(huán)基基團(tuán)可以任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。

術(shù)語“稠合雙環(huán)”，“稠環(huán)”，“稠合雙環(huán)基”和“稠環(huán)基”在此處可交換使用，都是指單價或多價的飽和或部分不飽和的橋環(huán)體系，所述橋環(huán)體系是指非芳香族的雙環(huán)體系。這樣的體系可以包含獨(dú)立的或共軛的不飽和體系，但其核心結(jié)構(gòu)不包含芳香環(huán)或芳雜環(huán)(但是芳香族基團(tuán)可以作為其上的取代基)。

術(shù)語“螺環(huán)基”，“螺環(huán)”，“螺雙環(huán)基”或“螺雙環(huán)”在此處可交換使用，是指單價或多價的飽和或部分不飽和環(huán)體系，其中一個環(huán)起源于另一個環(huán)上特定的環(huán)碳原子。例如，像下面所描述的，一個飽和的橋環(huán)體系(環(huán)b和b’)被稱為“稠合雙環(huán)”，而環(huán)a和環(huán)b在兩個飽和的環(huán)體系中共享一個碳原子，被稱為“螺環(huán)”或“螺雙環(huán)”。稠合雙環(huán)基和螺雙環(huán)基中的每個環(huán)都可以是碳環(huán)基或雜環(huán)基，并且每個環(huán)任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。

在本發(fā)明中所使用的術(shù)語“不飽和的”表示基團(tuán)中含有一個或多個不飽和度。

術(shù)語“雜原子”是指o、s、n、p和si，包括n、s和p任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，n(像3,4-二氫-2h-吡咯基中的n)，nh(像吡咯烷基中的nh)或nr(像n-取代的吡咯烷基中的nr)。

術(shù)語“芳基”表示含有6-14個環(huán)原子，或6-12個環(huán)原子，或6-10個環(huán)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個環(huán)體系是芳香族的，其中每一個環(huán)體系包含3-7個原子組成的環(huán)，且有一個或多個附著點(diǎn)與分子的其余部分相連。術(shù)語“芳基”可以和術(shù)語“芳香環(huán)”交換使用。芳基基團(tuán)的實(shí)例可以包括苯基、萘基和蒽。所述芳基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被一個或多個本發(fā)明所描述的取代基所取代。

發(fā)明詳述

第一方面，本發(fā)明提供了制備沙庫必曲的一種起始物料，如式(04)所示的化合物；及所述式(04)化合物的制備方法。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的如式(04)所示的化合物，其中所述的r1是苯基。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的如式(04)所示的化合物，其中所述的r2是-cooh、-cooch3、-cooch2ch3、-cooch(ch3)2、-cooc(ch3)3、-cooch2ph、-ch2oh、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2och(ch3)2、-ch2oc(ch3)3、-ch2och2ph、-ch2oc(ph)3、-ch2osi(ch3)3、-ch2osi(ch2ch3)3、-ch2osi(ch3)2c(ch3)3、-conh2、-conhch3、-conhch2ch3、-conhch(ch3)2、-conhc(ch3)3、-conhch2ph或

在一些實(shí)施例中，式(04)所示的化合物可以是其具有以下之一的結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明所述的式(04)所示的化合物的制備方法，可以包括通過式(03)所示的化合物經(jīng)過脫保護(hù)反應(yīng)制備獲得式(04)所示的化合物，

其中，

所述的r1和r2可以是如前所述的基團(tuán)；

所述的r5可以是氫、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基。其中所述的-(c1-c4)烷基在一些實(shí)施例中可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基。其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些實(shí)施例中可以是芐基或被任意取代的芐基。

本發(fā)明所述的式(03)所示的化合物，可以通過式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物進(jìn)行取代反應(yīng)引入手性甲基制備，

其中，

所述的r1、r2和r5可以是如前所述的基團(tuán)，

所述的r6可以是三氟甲磺酸基(otf)、甲磺酸基(oms)或?qū)妆交撬峄?ots)。

本發(fā)明所述的式(01)所示的化合物，可以通過以式(00)所示的化合物為起始物料，進(jìn)行縮合反應(yīng)制備獲得，

其中所述的r1可以是如前所述的基團(tuán)。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的式(04)所示的化合物的制備方法，

其中所述的r1和r2可以是如前所述的基團(tuán)，包括以下步驟：

a)式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物進(jìn)行取代反應(yīng)引入手性甲基，

制備獲得式(03)所示的化合物，

其中，

所述的r1、r2、r5和r6可以是如前所述的基團(tuán)；

b)式(03)所示的化合物經(jīng)過脫保護(hù)反應(yīng)，制備獲得式(04)所示的化合物。在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的式(04)所示的化合物的制備方法包括以下步驟，

其中所述的r1和r2可以是如前所述的基團(tuán)，

a)以式(00)所示的化合物為起始物料，經(jīng)過縮合反應(yīng)制備獲得式(01)所示的化合物；

其中，

所述的r1和r5可以是如前所述的基團(tuán)；

b)式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物進(jìn)行取代反應(yīng)引入手性甲基，制備獲得式(03)所示的化合物，

其中，

所述的r1、r2、r5和r6可以是如前所述的基團(tuán)；

c)式(03)所示的化合物經(jīng)過脫保護(hù)反應(yīng)，制備獲得式(04)所示的化合物。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的式(04)所示的化合物的制備方法包括以下步驟，

其中所述的r1是苯基，

所述r2是

其中所述的r3可以是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或芐基，其中所述r4是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、芐基，三甲基硅基，三乙基硅基，叔丁基二甲基硅基，三苯甲基，四氫吡喃基；

a)以式(00)所示的化合物為起始物料，在堿性條件下，進(jìn)行縮合反應(yīng)制備獲得式(01)所示的化合物；

其中，

所述的r1是苯基；

所述的r5是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或芐基；

b)式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物在強(qiáng)堿條件下進(jìn)行取代反應(yīng)引入手性甲基，制備獲得式(03)所示的化合物，

其中，

所述的r1是苯基，

所述r2是

其中所述的r3可以是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基或芐基，其中所述r4是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、芐基，三甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基；

所述r5是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或芐基，

所述r6是三氟甲磺酸基(otf)、甲磺酸基(oms)或?qū)妆交撬峄?ots)；

c)式(03)所示的化合物在酸或者堿存在的條件下反應(yīng)，經(jīng)過脫保護(hù)反應(yīng)，制備獲得式(04)所示的化合物。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的式(01)所示的化合物的制備方法，包括：以式(00)所示的化合物為起始物料，在氯化鎂和三乙胺存在條件下與n,n'-羰基二咪唑和式(07)所示的化合物進(jìn)行縮合反應(yīng)獲得式(01)所示的化合物，

其中所述r5是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基或芐基。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的式(01)所示的化合物的制備方法，以式(00)所示的化合物為起始物料，在n,n-二異丙基乙胺存在條件下與米氏酸(meldrum’sacid)、4-二甲氨基吡啶、r5oh和特戊酰氯進(jìn)行縮合反應(yīng)獲得式(01)所示的化合物。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的式(00)所示的化合物為4-聯(lián)苯乙酸。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的式(03)所示的化合物的制備方法包括：式(01)所示的化合物和式(02)所示的化合物在強(qiáng)堿存在條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，引入手性甲基，獲得式(03)所示的化合物。在一些實(shí)施例中所述的強(qiáng)堿是氫化鈉。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的式(04)所示的化合物的制備方法包括：式(03)所示的化合物在酸或堿存在的條件下，經(jīng)過脫保護(hù)反應(yīng)，制得式(04)所示的化合物。在一些實(shí)施例中的所述的酸是三氟乙酸。在一些實(shí)施例中所述的堿是氫氧化鋰。

在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明所述的制備式(04)化合物方法，可以如下述通式所示：

本發(fā)明所述的制備式(04)化合物或其中間體的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員，在本發(fā)明的構(gòu)思下，可以根據(jù)公開的內(nèi)容，視情況需要適當(dāng)?shù)卣{(diào)整反應(yīng)條件，如選擇其他適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑，調(diào)整反應(yīng)的溫度，適當(dāng)延長反應(yīng)時間以獲得更好的反應(yīng)效果等。通過本發(fā)明上述制備方法可以制備獲得本發(fā)明所描述的式(04)所示的化合物。

上述制備方法制備得到的式(04)所示的化合物可以用于制備沙庫必曲。

第二方面，本發(fā)明還提供一種采用式(04)所示的化合物作為起始物料制備沙庫必曲的制備方法，

其包括以下步驟：

通過式(04)所示的化合物制備沙庫必曲，

其中，

所述的r1是苯基、甲氧基、羥基、氯、溴、碘、甲磺酸基、三氟甲磺酸基或?qū)妆交撬峄?/p>

所述的r2是

r3是氫、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基；

r4是氫、-(c1-c4)烷基、-(c3-c6)雜環(huán)基、-(c1-c4)烷基-芳基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二甲基

硅基。

在一些實(shí)施例中，沙庫必曲制備方法的通式如下：

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的制備沙庫必曲的方法，包括以下步驟：

a)以式(04)所示的化合物作為起始物料，經(jīng)過酶催化反應(yīng)，制備獲得式(05)所示的化合物，

其中，

所述的r1可以是苯基、甲氧基、羥基、氯、溴、碘、甲磺酸基(oms)、三氟甲磺酸基(otf)或?qū)妆交撬峄?ots)；

所述的r2可以是

其中所述的r3可以是氫、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基，其中所述的-(c1-c4)烷基在一些實(shí)施例中可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基，其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些實(shí)施例中可以是芐基或被任意取代的芐基；

其中所述的r4可以是氫、-(c1-c4)烷基、-(c3-c6)雜環(huán)基、-(c1-c4)烷基-芳基、三甲基硅基、三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，其中所述的-(c1-c4)烷基在一些實(shí)施例中可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基，其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些實(shí)施例中可以是芐基或被任意取代的芐基；

b)通過式(05)所示的化合物制備式(06)所示的化合物，

c)式(06)所示的化合物與丁二酸酐經(jīng)過酰胺化縮合反應(yīng)制備獲得沙庫必曲。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的制備沙庫必曲的方法，包括以下步驟：

a)以式(04)所示的化合物作為起始物料，經(jīng)過酶催化反應(yīng)，制備獲得式(05)所示的化合物，

其中，r1是苯，

r2是其中r3是氫、-(c1-c4)烷基或-(c1-c4)烷基-芳基。其中所述的-(c1-c4)烷基在一些實(shí)施例中可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基，其中所述的-(c1-c4)烷基-芳基在一些實(shí)施例中可以是芐基或被任意取代的芐基；

b)通過式(05)所示的化合物制備式(06)所示的化合物，

c)式(06)所示的化合物與丁二酸酐經(jīng)過酰胺化縮合反應(yīng)制備獲得沙庫必曲。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的制備沙庫必曲的方法，其中所述的酶催化反應(yīng)是在ω-轉(zhuǎn)氨酶和磷酸吡哆醛存在的條件下進(jìn)行的。

在一些實(shí)施例中，本發(fā)明所述的制備沙庫必曲的方法，其中b)步驟制備式(06)所示的化合物可以是先將式(05)所示的化合物進(jìn)行水解反應(yīng)，然后再與乙醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，從而制備得到式(06)所示的化合物。

本發(fā)明所述的制備沙庫必曲的方法，其中所述的c)步驟中，可以通過式(06)所示的化合物在堿存在下與丁二酸酐經(jīng)過酰胺化縮合反應(yīng)制備獲得沙庫必曲。該制備方法在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開，如wo2008031567a1和cn104557600a中均有公開，為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好地理解本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明示例地提供一部分制備實(shí)施例，下面進(jìn)一步披露一些非限制實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

本發(fā)明所使用的試劑均可以從市場上購得或者可以通過本發(fā)明所描述的方法制備而得。

本發(fā)明中，mmol表示毫摩爾，mol/l及n表示摩爾/升，h表示小時，g表示克，ml表示毫升，l表示升，℃表示攝氏度，esi-ms表示電噴霧電離質(zhì)譜，tlc表示薄層色譜法。

實(shí)施例1

實(shí)施例1-a：制備4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

室溫下向500ml三口反應(yīng)瓶a中加入200ml乙酸乙酯和28.64gn,n'-羰基二咪唑，25.00g4-聯(lián)苯乙酸分批加入到反應(yīng)瓶a中，控制氣體產(chǎn)生速度。加料完畢后反應(yīng)液升溫至45℃反應(yīng)3h，降溫至20～30℃，減壓抽真空1h，備用。室溫下1l反應(yīng)瓶b中加入280ml乙酸乙酯、28.06geto2cch2cook和15.70g氯化鎂(mgcl2)，控溫20～30℃，緩慢滴加入19.07g三乙胺(tea)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌1h。室溫下將反應(yīng)瓶a中物料加入至反應(yīng)瓶b中，升溫至45℃，保溫反應(yīng)16h。反應(yīng)液降溫至20～30℃，緩慢滴加180ml4n鹽酸溶液，分液，有機(jī)相用6.5％碳酸氫鈉溶液洗滌三次，每次用量250ml，收集有機(jī)相，45℃下減壓蒸除溶劑得黃棕色油狀物。向所得油狀物中加入150ml正己烷，20～30℃攪拌18h，過濾，濾餅用正己烷洗滌，40～50℃真空干燥5h得4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯26.3g，收率79.1％。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.60(dt,j＝15.9,6.1hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.37(dt,j＝9.7,7.9hz,1h),7.33–7.28(m,2h),4.25–4.18(m,2h),3.90(s,2h),3.52(s,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms(m/z):283.3([m+h]+)。

實(shí)施例1-b：制備(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥四氫呋喃(thf)，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的四氫呋喃(thf)溶液(25.00g4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml四氫呋喃(thf)中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)異丙酸酯的四氫呋喃(thf)溶液(31.37g(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)異丙酸酯溶解于100ml四氫呋喃(thf)中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至20～30℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2nhcl調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-甲基琥珀酸酯48.60g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例1-c：制備(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸

向500ml反應(yīng)瓶中加入13.04g(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-甲基琥珀酸酯和130ml四氫呋喃(thf)，反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加氫氧化鋰一水合物(lioh.h2o)的水溶液(3.71g氫氧化鋰一水合物溶解于130ml水中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至60～70℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液降溫至20～30℃，緩慢滴加100ml1nhcl水溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸8.50g，收率85.1％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),7.66(d,j＝7.3hz,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),7.28(d,j＝8.1hz,2h),3.82(s,2h),2.88(dd,j＝17.7,8.1hz,1h),2.76–2.69(m,1h),2.61(dd,j＝17.7,5.4hz,1h),1.05(dd,j＝16.4,7.1hz,3h).esi-ms(m/z):283.3([m+h]+)。

實(shí)施例1-d：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸

將異丙胺100g溶于100ml水中，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph7.5～8.0，加入250ml二甲基亞砜(dmso)，然后用0.1m的三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸(tris-hcl)緩沖溶液稀釋至1000ml，并加熱至40℃，加入10gω-轉(zhuǎn)氨酶冷凍干粉和磷酸吡哆醛(plp)8.0g，然后滴加100g(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸的250ml二甲基亞砜(dmso)溶液，反應(yīng)過程中用20％的異丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，溫度保持40～45℃反應(yīng)24h以上，tlc監(jiān)控反應(yīng)完畢。過濾除去固體，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有機(jī)相減壓濃縮蒸干，得到淡黃色固體90.2g，收率約90.2％,,ee值99％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.66(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):284.3([m+h]+)。

實(shí)施例1-e：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

向500ml反應(yīng)瓶中依次加入70.00g(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸和350ml無水乙醇，升溫至40℃攪拌溶解得到澄清溶液。向反應(yīng)液中緩慢滴加32.57g氯化亞砜，滴加完畢后升溫至70℃反應(yīng)。hplc檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)體系緩慢降至室溫，減壓蒸除溶劑得到類白色固體，向所得固體中加入630ml乙酸乙酯，升溫至60℃攪拌2h，降至25℃繼續(xù)攪拌2h，過濾，濾餅50℃真空干燥得白色固體70.77g，收率92％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.62(s,2h),7.54(dd,j＝14.1,7.7hz,4h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.36-7.29(m,3h),4.07(q,j＝7.1hz,2h),3.67(s,1h),3.40-3.34(m,1h),2.97(dd,j＝24.3,10.9hz,2h),2.07-2.00(m,1h),1.90-1.83(m,1h),1.20-1.15(m,6h).esi-ms(m/z):312.4([m+h]+)。

實(shí)施例1-f：制備沙庫必曲

按照cn104557600a說明書第[0038]段至[0039]段的實(shí)施例8所記載的方法，得沙庫必曲，收率91.8％。¹hnmr(400mhz,dmso)δ7.96(d,j＝8.2hz,1h),7.62(d,j＝7.4hz,2h),7.55(d,j＝8.1hz,2h),7.43(t,j＝7.6hz,2h),7.33(t,j＝7.3hz,1h),7.24(d,j＝8.1hz,2h),4.02–3.86(m,3h),2.74(dd,j＝13.4,6.3hz,1h),2.64(dd,j＝13.4,6.8hz,1h),2.50–2.44(m,1h),2.26(dd,j＝22.4,7.3hz,4h),1.81–1.68(m,1h),1.47–1.36(m,1h),1.10(t,j＝7.1hz,3h),1.04(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):412.2([m+h]+)。

實(shí)施例2

實(shí)施例2-a：制備叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯

室溫下向500ml反應(yīng)瓶中依次加入10.61g4-聯(lián)苯乙酸、8.65g米氏酸(meldrum'sacid)、0.61g4-二甲氨基吡啶(dmap)和80ml二甲基乙酰胺(dmac)，攪拌至溶清。向反應(yīng)液中緩慢滴加13.57gn，n-二異丙基乙胺(dipea)，滴加完畢后緩慢滴加6.63g特戊酰氯，滴加完畢后升溫至50℃反應(yīng)20h。向反應(yīng)液中加入18.50g叔丁醇(t-buoh)，升溫至100℃反應(yīng)7h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液降溫至20～30℃，加入200ml水，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和nacl水溶液洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯13.34g，收率86％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(t,j＝6.8hz,4h),7.43(t,j＝7.4hz,2h),7.38–7.32(m,1h),7.31–7.25(m,2h),3.87(s,2h),3.41(s,2h),1.47(s,9h).esi-ms(m/z):311.4([m+h]+)。

實(shí)施例2-b：制備(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-甲基琥珀酸酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥四氫呋喃(thf)，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯的四氫呋喃溶液(25.00g叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯溶解于100ml四氫呋喃中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-甲基-2-(三氟甲磺酸基)異丙酸酯的四氫呋喃溶液(31.37g(r)-甲基-2-(三氟甲磺酸基)異丙酸酯溶解于100ml四氫呋喃中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至20～30℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2n鹽酸調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-甲基琥珀酸酯48.60g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例2-c：制備(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸甲酯

向100ml反應(yīng)瓶中加入6.00g(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基琥珀酸酯、30ml二氯甲烷(dcm)和11.01g三氟乙酸(cf3cooh)，攪拌下升溫至42℃反應(yīng)22h，hplc檢測原料反應(yīng)完全，加入150ml6.5％碳酸氫鈉溶液向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2nhcl調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸甲酯4.10g，收率91.5％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),3.78(s,2h),3.69(s,3h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):297.3([m+h]+)。

實(shí)施例2-d：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸甲酯

將異丙胺10g溶于10ml水中，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph7.5～8.0，加入25ml二甲基亞砜(dmso)，然后用0.1m的三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸(tris-hcl)緩沖溶液稀釋至100ml，并加熱至40℃，加入1.0gω-轉(zhuǎn)氨酶冷凍干粉和磷酸吡哆醛(plp)0.8g，然后滴加10g(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸甲酯的25ml二甲基亞砜(dmso)溶液，反應(yīng)過程中用20％的異丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，溫度保持40～45℃反應(yīng)24h以上，tlc監(jiān)控反應(yīng)完畢。過濾除去固體，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有機(jī)相減壓濃縮蒸干，得到淡黃色固體8.95g，收率約89.6％，ee值98.5％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.65(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.68(s,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):311.3([m+h]+)。

實(shí)施例2-e：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸

向250ml反應(yīng)瓶中依次加入10g(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸甲酯、50ml四氫呋喃、50ml甲醇和2.41g氫氧化鋰，20～40℃攪拌反應(yīng)12h，tlc監(jiān)控反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，攪拌10分鐘，分出有機(jī)相，減壓濃縮蒸干，得到淡黃色固體8.19g，收率86％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.66(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):284.3([m+h]+)。

實(shí)施例2-f：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

同實(shí)施例1-e。

實(shí)施例2-g：制備沙庫必曲

同實(shí)施例1-f。

實(shí)施例3

實(shí)施例3-a：制備叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯

同實(shí)施例2-a。

實(shí)施例3-b：制備(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-乙基琥珀酸酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥四氫呋喃(thf)，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯的四氫呋喃溶液(25.00g叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯溶解于100ml四氫呋喃中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-乙基-2-(三氟甲磺酸基)異丙酸酯的四氫呋喃溶液(33.37g(r)-乙基-2-(三氟甲磺酸基)異丙酸酯溶解于100ml四氫呋喃中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至20～30℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2nhcl調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-乙基琥珀酸酯49.60g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例3-c：制備(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸乙酯

向100ml反應(yīng)瓶中加入6.00g(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-乙基琥珀酸酯、30ml二氯甲烷(dcm)和11.01g三氟乙酸(cf3cooh)，攪拌下升溫至42℃反應(yīng)22h，hplc檢測原料反應(yīng)完全，加入150ml6.5％碳酸氫鈉溶液向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2nhcl調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸乙酯4.10g，收率92％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),4.06(q,j＝7.1hz,2h),3.78(s,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.20-1.15(m,6h)..esi-ms(m/z):311.4([m+h]+)。

實(shí)施例3-d：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

將異丙胺10g溶于10ml水中，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph7.5～8.0，加入25ml二甲基亞砜(dmso)，然后用0.1m的三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸(tris-hcl)緩沖溶液稀釋至100ml，并加熱至40℃，加入1.0gω-轉(zhuǎn)氨酶冷凍干粉和磷酸吡哆醛(plp)0.8g，然后滴加10g(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸乙酯的25ml二甲基亞砜(dmso)溶液，反應(yīng)過程中用20％的異丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，溫度保持40～45℃反應(yīng)24h以上，tlc監(jiān)控反應(yīng)完畢。過濾除去固體，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有機(jī)相減壓濃縮蒸干，得到淡黃色固體8.80g，收率約88.1％，ee值99.0％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.62(s,2h),7.54(dd,j＝14.1,7.7hz,4h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.36-7.29(m,3h),4.07(q,j＝7.1hz,2h),3.67(s,1h),3.40-3.34(m,1h),2.97(dd,j＝24.3,10.9hz,2h),2.07-2.00(m,1h),1.90-1.83(m,1h),1.20-1.15(m,6h).esi-ms(m/z):312.4([m+h]+)。

實(shí)施例3-e：制備沙庫必曲

同實(shí)施例1-f。

實(shí)施例4

實(shí)施例4-a：制備叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯

同實(shí)施例2-a。

實(shí)施例4-b：制備(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-異丙基琥珀酸酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥四氫呋喃(thf)，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯的四氫呋喃溶液(25.00g叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯溶解于100ml四氫呋喃中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-異丙基-2-(三氟甲磺酸基)異丙酸酯的四氫呋喃溶液(33.37g(r)-異丙基-2-(三氟甲磺酸基)異丙酸酯溶解于100ml四氫呋喃中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至20～30℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2nhcl調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-異丙基琥珀酸酯50.60g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例4-c：制備(r)-芐基-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸異丙酯

向100ml反應(yīng)瓶中加入6.00g(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙酰基)-3-異丙基琥珀酸酯、30ml二氯甲烷(dcm)和11.01g三氟乙酸(cf3cooh)，攪拌下升溫至42℃反應(yīng)22h，hplc檢測原料反應(yīng)完全，加入150ml6.5％碳酸氫鈉溶液向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2nhcl調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸異丙酯3.80g，收率84.8％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.60(dt,j＝15.9,6.1hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.37(dt,j＝9.7,7.9hz,1h),7.33–7.28(m,2h),4.93(m,1h),3.78(s,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.30(d,j＝7.1hz,6h),1.18(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):325.4([m+h]+)。

實(shí)施例4-d：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸異丙酯

將異丙胺10g溶于10ml水中，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph7.5～8.0，加入25ml二甲基亞砜(dmso)，然后用0.1m的三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸(tris-hcl)緩沖溶液稀釋至100ml，并加熱至40℃，加入1.0gω-轉(zhuǎn)氨酶冷凍干粉和磷酸吡哆醛(plp)0.8g，然后滴加10g(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸異丙酯的25ml二甲基亞砜(dmso)溶液，反應(yīng)過程中用20％的異丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，溫度保持40～45℃反應(yīng)24h以上，tlc監(jiān)控反應(yīng)完畢。過濾除去固體，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有機(jī)相減壓濃縮蒸干，得到淡黃色固體8.20g，收率約82.1％，ee值96.5％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.62(s,2h),7.54(dd,j＝14.1,7.7hz,4h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.36-7.29(m,3h),4.93(m,1h),3.67(s,1h),3.40-3.34(m,1h),2.97(dd,j＝24.3,10.9hz,2h),2.07-2.00(m,1h),1.90-1.83(m,1h),1.31(d,j＝7.1hz,6h),1.17(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):326.4([m+h]+)。

實(shí)施例4-e：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸

向250ml反應(yīng)瓶中依次加入10g(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸異丙酯、50ml四氫呋喃、50ml甲醇和2.65g氫氧化鈉，20～40℃攪拌反應(yīng)12h，tlc監(jiān)控反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，攪拌10分鐘，分出有機(jī)相，減壓濃縮蒸干，得到淡黃色固體7.40g，收率85％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.66(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):284.3([m+h]+)。

實(shí)施例4-f：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

同實(shí)施例1-e。

實(shí)施例4-g：制備沙庫必曲

同實(shí)施例1-f。

實(shí)施例5

實(shí)施例5-a：制備叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯

室溫下向1l反應(yīng)瓶中依次加入20.00g4-聯(lián)苯乙酸、14.96g米氏酸(meldrum'sacid)、0.61g4-二甲氨基吡啶(dmap)、21.40gn，n'-二環(huán)己基碳二亞胺(dcc)和200ml二氯甲烷，降溫至0℃反應(yīng)12h。過濾，濾除析出固體，濾液濃縮至干得到淺黃色油狀物。向上述油狀物中加入95ml叔丁醇，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至82℃反應(yīng)。tlc檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液減壓蒸餾除去叔丁醇，加入100ml二氯甲烷，分別用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，收集有機(jī)相，減壓蒸除溶劑得到叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸酯24.89g，收率85％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.57(t,j＝6.8hz,4h),7.43(t,j＝7.4hz,2h),7.38–7.32(m,1h),7.31–7.25(m,2h),3.87(s,2h),3.41(s,2h),1.47(s,9h).esi-ms(m/z):311.4([m+h]+)。

實(shí)施例5-b：制備(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙酰基)-3-芐基琥珀酸酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥四氫呋喃(thf)，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯的四氫呋喃溶液(25.00g叔丁基4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代戊酸酯溶解于100ml四氫呋喃中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-芐基-2-(三氟甲磺酸基)異丙酸酯的四氫呋喃溶液(33.37g(r)-芐基-2-(三氟甲磺酸基)異丙酸酯溶解于100ml四氫呋喃中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至20～30℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2nhcl調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-芐基琥珀酸酯50.60g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例5-c：制備(r)-芐基-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸芐基酯

向100ml反應(yīng)瓶中加入6.00g(3r)-1-叔丁基-4-甲基-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-芐基琥珀酸酯、30ml二氯甲烷(dcm)和11.01g三氟乙酸(cf3cooh)，攪拌下升溫至42℃反應(yīng)22h，hplc檢測原料反應(yīng)完全，加入150ml6.5％碳酸氫鈉溶液向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2nhcl調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸芐基酯4.10g，收率91.5％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.40-7.33(m,5h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),5.22(s,2h),3.78(s,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):373.5([m+h]+)。

實(shí)施例5-d：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸芐基酯

將異丙胺10g溶于10ml水中，用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph7.5～8.0，加入25ml二甲基亞砜(dmso)，然后用0.1m的三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸(tris-hcl)緩沖溶液稀釋至100ml，并加熱至40℃，加入1.0gω-轉(zhuǎn)氨酶冷凍干粉和磷酸吡哆醛(plp)0.8g，然后滴加10g(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸芐基酯的25ml二甲基亞砜(dmso)溶液，反應(yīng)過程中用20％的異丙胺水溶液控制ph＝7.5～8.0，溫度保持40～45℃反應(yīng)24h以上，tlc監(jiān)控反應(yīng)完畢。過濾除去固體，母液用乙酸乙酯萃取3次，合并后有機(jī)相減壓濃縮蒸干，得到淡黃色固體7.90g，收率約79.1％，ee值88.0％。¹hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.62(s,2h),7.54(dd,j＝14.1,7.7hz,4h),7.41(t,j＝7.6hz,2h),7.40-7.33(m,5h),7.36-7.29(m,3h),5.22(s,2h),3.67(s,1h),3.40-3.34(m,1h),2.97(dd,j＝24.3,10.9hz,2h),2.07-2.00(m,1h),1.90-1.83(m,1h),1.15(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):374.4([m+h]+)。

實(shí)施例5-e：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸

向250ml反應(yīng)瓶中依次加入10g(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸芐基酯、50ml四氫呋喃、50ml甲醇和2.65g氫氧化鈉，20～40℃攪拌反應(yīng)12h，tlc監(jiān)控反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入100ml水和100ml乙酸乙酯，攪拌10分鐘，分出有機(jī)相，減壓濃縮蒸干，得到淡黃色固體6.22g，收率82％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ8.22(s,2h),7.66(dd,j＝14.2,7.7hz,4h),7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝8.0hz,3h),3.43(d,j＝5.4hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,5.7hz,1h),2.86(dd,j＝13.9,7.7hz,1h),2.66(m,j＝13.9,7.0hz,1h),1.86(m,j＝14.2,8.7,5.5hz,1h),1.59(m,j＝13.9,7.7,5.9hz,1h),1.07(d,j＝7.0hz,3h).esi-ms(m/z):284.3([m+h]+)。

實(shí)施例5-f：制備(2r,4s)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-4-氨基-2-甲基戊酸乙酯

同實(shí)施例1-e。

實(shí)施例5-g：制備沙庫必曲

同實(shí)施例1-f。

實(shí)施例6

實(shí)施例6-a：制備4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

同實(shí)施例1-a。

實(shí)施例6-b：制備(3r)--2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-甲基-4-甲氨基-4-氧代丁酸乙酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥四氫呋喃(thf)，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的四氫呋喃(thf)溶液(25.00g4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml四氫呋喃(thf)中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)甲酰胺的四氫呋喃(thf)溶液(31.37g(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)甲酰胺溶解于100ml四氫呋喃(thf)中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至20～30℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2n鹽酸調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(3r)-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-甲基-4-甲氨基-4-氧代丁酸乙酯48.60g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例6-c：制備(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-n,2-二甲基-4-氧代戊酰胺

向500ml反應(yīng)瓶中加入15.00g(3r)-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-甲基-4-甲氨基-4-氧代丁酸乙酯和130ml四氫呋喃(thf)，反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加氫氧化鋰一水合物(lioh.h2o)的水溶液(4.00g氫氧化鋰一水合物溶解于130ml水中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至60～70℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液降溫至20～30℃，緩慢滴加100ml1nhcl水溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-n,2-二甲基-4-氧代戊酰胺10.43g，收率86.5％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),7.66(d,j＝7.3hz,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),7.28(d,j＝8.1hz,2h),3.82(s,2h),3.05(s,3h),2.88(dd,j＝17.7,8.1hz,1h),2.76–2.69(m,1h),2.61(dd,j＝17.7,5.4hz,1h),1.05(dd,j＝16.4,7.1hz,3h).esi-ms(m/z):296.3([m+h]+)。

實(shí)施例7

實(shí)施例7-a：制備4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

同實(shí)施例1-a。

實(shí)施例7-b：制備(3r)--2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-甲基-4-叔丁氨基-4-氧代-丁酸乙酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥四氫呋喃(thf)，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的四氫呋喃(thf)溶液(25.00g4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代-丁酸乙酯溶解于100ml四氫呋喃(thf)中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)叔丁酰胺的四氫呋喃(thf)溶液(31.37g(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)叔丁酰胺溶解于100ml四氫呋喃(thf)中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至20～30℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2n鹽酸調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(3r)-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙酰基)-3-甲基-4-叔丁氨基-4-氧代-丁酸乙酯48.60g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例7-c：制備(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-n-叔丁基-2-甲基-4-氧代戊酰胺

向500ml反應(yīng)瓶中加入15.00g(3r)-2-(2-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)乙?；?-3-甲基-4-叔丁氨基-4-氧代-丁酸乙酯和130ml四氫呋喃(thf)，反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加氫氧化鋰一水合物(lioh.h2o)的水溶液(4.00g氫氧化鋰一水合物溶解于130ml水中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至60～70℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液降溫至20～30℃，緩慢滴加100ml1n鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-n-叔丁基-2-甲基-4-氧代戊酰胺10.05g，收率81.3％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),7.66(d,j＝7.3hz,2h),7.61(d,j＝8.1hz,2h),7.46(t,j＝7.7hz,2h),7.36(t,j＝7.4hz,1h),7.28(d,j＝8.1hz,2h),3.82(s,2h),2.88(dd,j＝17.7,8.1hz,1h),2.76–2.69(m,1h),2.61(dd,j＝17.7,5.4hz,1h),1.39(s,9h),1.05(dd,j＝16.4,7.1hz,3h).esi-ms(m/z):338.4([m+h]+)。

實(shí)施例8

實(shí)施例8-a：制備4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

同實(shí)施例1-a。

實(shí)施例8-b：制備(2r)-4-(4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三苯甲氧基)丙烷-2-基)-丁酸乙酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥甲苯中，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的甲苯溶液(25.00g4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml甲苯中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)三苯基甲醚的甲苯溶液(31.37g(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)三苯基甲醚溶解于100ml甲苯中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至60～70℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2nhcl調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(2r)-4-(4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三苯甲氧基)丙烷-2-基)-丁酸乙酯46.60g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例8-c：制備(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-1-(三苯甲氧基)-4-戊酮

向500ml反應(yīng)瓶中加入15.00g(2r)-4-(4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三苯甲氧基)丙烷-2-基)-丁酸乙酯和130ml四氫呋喃(thf)，反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加氫氧化鋰一水合物(lioh.h2o)的水溶液(4.00g氫氧化鋰一水合物溶解于130ml水中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至60～70℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液降溫至20～30℃，緩慢滴加100ml1nhcl水溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-1-(三苯甲氧基)-4-戊酮11.24g，收率85.6％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.40-7.33(m,5h),7.38(m,15h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),3.71(s,2h),3.21(d,j＝6.8hz,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h).esi-ms(m/z):511.6([m+h]+)。

實(shí)施例9

實(shí)施例9-a：制備4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

同實(shí)施例1-a。

實(shí)施例9-b：制備(2r)-4-(4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三乙基硅氧基)-2-丙醇)-丁酸乙酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥甲苯中，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的甲苯溶液(25.00g4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml甲苯中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)三乙基硅醚的甲苯溶液(31.37g(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)三乙基硅醚溶解于100ml甲苯中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至60～70℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2n鹽酸調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(2r)-4-(4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三乙基硅氧基)-2-丙醇)-丁酸乙酯44.50g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例9-c：制備(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-1-(三乙基硅氧基)-4-戊酮

向500ml反應(yīng)瓶中加入15.00g(2r)-4-(4-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基))-3-氧代-2-(1-(三乙基硅氧基)-2-丙醇)-丁酸乙酯和130ml四氫呋喃(thf)，反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加氫氧化鋰一水合物(lioh.h2o)的水溶液(4.00g氫氧化鋰一水合物溶解于130ml水中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至60～70℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液降溫至20～30℃，緩慢滴加100ml1nhcl水溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，有機(jī)相減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([1,1'-聯(lián)苯]-4-基)-2-甲基-1-(三乙基硅氧基)-4-戊酮10.97g，收率86.9％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.60(t,j＝7.7hz,4h),7.46(t,j＝7.6hz,2h),7.40-7.33(m,5h),7.37(t,j＝7.3hz,1h),7.30(d,j＝8.1hz,2h),3.71(s,2h),3.63(m,2h),3.04–2.94(m,2h),2.60–2.51(m,1h),1.36(m,6h),1.18(m,12h).esi-ms(m/z):383.6([m+h]+)。

實(shí)施例10

實(shí)施例10-a：制備4-([4-碘苯基]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯

室溫下向500ml三口反應(yīng)瓶a中加入200ml乙酸乙酯和28.64gn,n'-羰基二咪唑，25.00g4-碘苯乙酸分批加入到反應(yīng)瓶a中，控制氣體產(chǎn)生速度。加料完畢后反應(yīng)液升溫至45℃反應(yīng)3h，降溫至20～30℃，減壓抽真空1h，備用。室溫下1l反應(yīng)瓶b中加入280ml乙酸乙酯、28.06geto2cch2cook和15.70g氯化鎂(mgcl2)，控溫20～30℃，緩慢滴加入19.07g三乙胺(tea)，滴加完畢后繼續(xù)攪拌1h。室溫下將反應(yīng)瓶a中物料加入至反應(yīng)瓶b中，升溫至45℃，保溫反應(yīng)16h。反應(yīng)液降溫至20～30℃，緩慢滴加180ml4n鹽酸溶液，分液，有機(jī)相用6.5％碳酸氫鈉溶液洗滌三次，每次用量250ml，收集有機(jī)相，45℃下減壓蒸除溶劑得黃棕色油狀物。向所得油狀物中加入150ml正己烷，20～30℃攪拌18h，過濾，濾餅用正己烷洗滌，40～50℃真空干燥5h得4-([4-碘苯基]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯27.4g，收率86.5％。1hnmr(600mhz,cdcl3)δ,7.47(t,j＝7.7hz,2h),7.33–7.28(m,2h),4.25–4.18(m,2h),3.90(s,2h),3.52(s,2h),1.30(t,j＝7.1hz,3h).esi-ms(m/z):333.1([m+h]+)。

實(shí)施例10-b：制備(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([4–碘苯基]-4-基)乙?；?-3-甲基琥珀酸酯

向500ml反應(yīng)瓶中加入5.31g氫化鈉(nah)和100ml干燥四氫呋喃(thf)，氮?dú)庵脫Q3次。反應(yīng)液降溫至0℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下緩慢滴加4-([4-碘苯基]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯的四氫呋喃(thf)溶液(25.00g4-([4-碘苯基]-4-基)-3-氧代丁酸乙酯溶解于100ml四氫呋喃(thf)中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至20～30℃，繼續(xù)攪拌30分鐘。反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)異丙酸酯的四氫呋喃(thf)溶液(31.37g(r)-甲基-2-(對甲苯磺酸基)異丙酸酯溶解于100ml四氫呋喃(thf)中)，滴加完畢后反應(yīng)液升溫至20～30℃，攪拌反應(yīng)1.5h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，向反應(yīng)液中緩慢滴加150ml2n鹽酸調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，減壓濃縮得到油狀物(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([4-碘苯基]-4-基)乙?；?-3-甲基琥珀酸酯48.60g，不經(jīng)純化直接投料進(jìn)行下一步反應(yīng)。

實(shí)施例10-c：制備(r)-5-([4-碘苯基]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸

向500ml反應(yīng)瓶中加入13.00g(3r)-1-乙基-4-甲基2-(2-([4-碘苯基]-4-基)乙?；?-3-甲基琥珀酸酯和130ml四氫呋喃(thf)，反應(yīng)液降溫至0℃，緩慢滴加氫氧化鋰一水合物(lioh.h2o)的水溶液(3.71g氫氧化鋰一水合物溶解于130ml水中)。滴加完畢后，反應(yīng)液升溫至60～70℃，繼續(xù)攪拌反應(yīng)16h。hplc檢測原料反應(yīng)完全，反應(yīng)液降溫至20～30℃，緩慢滴加100ml1n鹽酸水溶液調(diào)節(jié)ph至2～3，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，每次用量100ml，合并有機(jī)相，有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用量200ml，減壓濃縮得到油狀物(r)-5-([4-碘苯基]-4-基)-2-甲基-4-戊酮酸8.46g，收率82.0％。¹hnmr(600mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),7.66(d,j＝7.3hz,2h),7.28(d,j＝8.1hz,2h),3.82(s,2h),2.88(dd,j＝17.7,8.1hz,1h),2.76–2.69(m,1h),2.61(dd,j＝17.7,5.4hz,1h),1.05(dd,j＝16.4,7.1hz,3h).esi-ms(m/z):333.1([m+h]+)。

綜上實(shí)施例所述，本發(fā)明提供的合成方法能夠有效制備式(04)所示的化合物，并通過所述的式(04)所示的化合物進(jìn)一步合成沙庫必曲。本發(fā)明所述的方法具有原料易得、工藝簡潔、經(jīng)濟(jì)環(huán)保等優(yōu)點(diǎn)。

本發(fā)明的方法已經(jīng)通過較佳實(shí)施例進(jìn)行了描述，相關(guān)人員明顯能在本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的方法和應(yīng)用進(jìn)行改動或適當(dāng)變更與組合，來實(shí)現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒本文內(nèi)容，適當(dāng)改進(jìn)工藝參數(shù)實(shí)現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明內(nèi)。