本發(fā)明涉及一種dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸的制備方法，屬于制藥工程技術領域。
背景技術：
dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸是l-門冬氨酸l-鳥氨酸原料藥及制劑中可能存在的手性雜質(zhì)。其結(jié)構(gòu)式如下：
l-門冬氨酸l-鳥氨酸質(zhì)量標準中雖然已用比旋度的方法對化合物中手性問題進行了一定的控制，但是無法定量的證明其中手性異構(gòu)體的含量。
為了準確檢測l-門冬氨酸l-鳥氨酸原料藥及制劑中手性異構(gòu)的含量，從而確保l-門冬氨酸l-鳥氨酸的質(zhì)量，需要高純度的dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸作為檢測的工作對照品。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸的制備方法，所得dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸用于l-門冬氨酸l-鳥氨酸原料藥及制劑中手性異構(gòu)體含量的檢測。本發(fā)明提供的制備方法原料易得，操作簡便，易于控制，所得消旋體dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸純度高，產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模生產(chǎn)制備。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸的制備方法，所述方法包括以下步驟：
(1)以乙酸水溶液為溶劑，l-門冬氨酸l-鳥氨酸鹽在催化劑作用下發(fā)生消旋反應，得到消旋液；
(2)向消旋液中加入反溶劑，析晶，過濾，烘干，即得。
所述消旋反應的反應歷程如下：
所述步驟(1)中，所述乙酸水溶液的質(zhì)量濃度為40～60％；所述乙酸水溶液的加入量為l-門冬氨酸l-鳥氨酸鹽質(zhì)量的4～7倍，優(yōu)選5～6倍。
所述步驟(1)中，所述催化劑選自水楊醛或苯甲醛；所述催化劑的用量為l-門冬氨酸l-鳥氨酸鹽質(zhì)量的5～10％，優(yōu)選8～10％，以保證獲得較好的消旋效果。
所述步驟(1)中，所述消旋反應的溫度控制在60～80℃之間，優(yōu)選在70～80℃之間且攪拌3～4h。
所述步驟(2)中，所述反溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或多種。所述反溶劑與乙酸水溶液的質(zhì)量比為(0.8～1):1，優(yōu)選(0.9～1)：1，進一步優(yōu)選為1:1；選擇合適的反溶劑及用量不僅能夠保證所得結(jié)晶顆粒尺寸適合，易于過濾，而且能夠保證產(chǎn)品收率。
所述步驟(2)中，所述反溶劑需以滴加方式加入到消旋液中，滴加時間應控制在1～4h，優(yōu)選2～3h，而且確保滴加過程中溫度控制在45～65℃，優(yōu)選50～60℃；如此有利于晶體的成長和緩慢析出，從而得到純度較高且尺寸較大的晶體，有利于后續(xù)過濾處理。
所述步驟(2)中，在所述析晶結(jié)束后，將體系降溫至20～40℃，優(yōu)選30～35℃，以兼顧生產(chǎn)效率與產(chǎn)品質(zhì)量。
所述步驟(2)中，所述烘干采用真空干燥方式，溫度控制在40～60℃之間，優(yōu)選45～50℃，烘干時間為4～8h，優(yōu)選6h，真空度為-0.08～-0.1mpa。
作為本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，所述dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸的制備方法包括如下步驟：
(1)將l-門冬氨酸l-鳥氨酸鹽加入到乙酸水溶液中溶解完全，加入催化劑，加熱在60～80℃之間進行消旋反應，得到消旋液；
(2)保溫條件下，向消旋液中滴加反溶劑，滴加過程中溫度控制在45～65℃，同時析出大量晶體，滴加完畢后保溫攪拌2～4h，降溫至20～40℃結(jié)晶，過濾得固體，于40～60℃進行真空烘干，即得。
本發(fā)明提供的制備方法原料易得，操作簡便，易于控制，所得消旋體dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸純度高，產(chǎn)率較高，適合大規(guī)模生產(chǎn)制備。
具體實施方式
以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。若未特別指明，實施例中所用的技術手段為本領域技術人員所熟知的常規(guī)手段，所用原料均為市售商品。
實施例1：dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸的制備
1)將l-門冬氨酸l-鳥氨酸鹽固體100g加入到500g乙酸水溶液(50％濃度)中，攪拌溶解完全，向上述溶液中加入水楊醛10g，加熱至70℃攪拌3.5h；
2)將步驟1)所得溶液保溫50～60℃，滴加甲醇500g，滴加時間為2.5h，滴加過程中逐漸析出晶體，滴加完畢保溫攪拌4h養(yǎng)晶，降溫至30℃，過濾得固體，真空45℃烘干6h，得固體86.7g。收率86.7％，純度99.7％。
取本品，精密稱定，制成每1ml中含80mg的溶液，供試液的溫度應為20℃±0.5℃，檢測計算比旋光度為0°。
實施例2：dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸的制備
1)將l-門冬氨酸l-鳥氨酸鹽固體100g加入到600g乙酸水溶液(40％濃度)中，攪拌溶解完全，向上述溶液中加入水楊醛8g，加熱至70℃攪拌4h；
2)將步驟1)所得溶液保溫50℃滴加甲醇500g，滴加時間為2h，滴加過程中逐漸析出晶體，滴加完畢保溫攪拌3h養(yǎng)晶，降溫至35℃，過濾得固體，真空50℃烘干6h，得固體82.4g。收率82.4％，純度99.6％。
取本品，精密稱定，制成每1ml中含80mg的溶液，供試液的溫度應為20℃±0.5℃，檢測計算比旋光度為0°。
實施例3：dl-門冬氨酸dl-鳥氨酸的制備
1)將l-門冬氨酸l-鳥氨酸鹽固體100g加入到500g乙酸水溶液(50％濃度)中，攪拌溶解完全，向上述溶液中加入水楊醛10g，加熱至65℃攪拌3.5h；
2)將步驟1)所得溶液保溫50～60℃滴加乙醇400g，滴加時間為2.5h，滴加過程中逐漸析出晶體，滴加完畢保溫攪拌4h養(yǎng)晶，降溫至30℃，過濾得固體，真空45℃烘干6h，得固體84.7g。收率84.7％，純度99.6％。
取本品，精密稱定，制成每1ml中含80mg的溶液，供試液的溫度應為20℃±0.5℃，檢測計算比旋光度為0°。
雖然，上文中已經(jīng)用一般性說明及具體實施方案對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。