本發(fā)明涉及一種有機合成中間體的合成方法，具體涉及一種n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法，屬于有機合成
技術(shù)領域：
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背景技術(shù)：
：n-甲基酪胺鹽酸鹽，化學式為：n-甲基酪胺鹽酸鹽為白色棱柱結(jié)晶(乙醇)，片狀結(jié)晶(苯)，熔點130～131℃，沸點183～185℃(1.20kpa)微溶于水，其原料主要來源于植物提取，蕓香料植物酸橙的干燥幼果，仙人掌科植物小果銀毛球，豆科植物鉤毛莢山螞蟥的根。有助于促進新陳代謝，且有抑制細菌生長的作用，可廣泛應用于食品或化妝品防腐劑和工業(yè)上作為殺菌?，F(xiàn)有技術(shù)中有關n-甲基酪胺鹽酸鹽的文獻有中國專利申請文件(公開號：cn103755576a)公開了一種n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法，該專利中具體公開的方法為該方法以甲胺基乙腈鹽酸鹽為原料，經(jīng)鈀炭還原后得到n-甲基酪胺鹽酸鹽的工藝，甲胺基乙腈鹽酸鹽市購上千元一公斤，且還原需要貴金屬催化劑鈀炭，成本極高，且設備損耗和后處理成本極高，然而該方法的收率僅為64％左右。此外，現(xiàn)有技術(shù)中還有以甲胺基乙腈鹽酸鹽為原料進行反應合成n-甲基酪胺鹽酸鹽的，但其危險分類為35/36/37，對眼、軟組織具有致敏性，對環(huán)境和操作人員具有極大的傷害。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種方法簡單，成本低，收率高的n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法。本發(fā)明的第一個目的在于提供一種n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法，所述的合成方法包括如下步驟：縮合反應：將對羥基苯乙酸溶于溶劑一，并加入二氯亞砜，回流攪拌至反應完全，冷卻后將反應液滴入到甲胺水溶液中，滴畢保溫攪拌后過濾得中間體；還原反應：將中間體溶于溶劑二，室溫下先加入還原劑，再分批加入路易斯酸，加熱回流攪拌過夜，反應完畢后將反應液導入酸溶液中，然后調(diào)節(jié)ph至中性，攪拌后過濾、分液，溶劑二層通入氯化氫氣體至飽和且溶液ph至1，攪拌后抽濾，固體淋洗、烘干得n-甲基酪胺鹽酸鹽。本發(fā)明由對羥基苯乙酸經(jīng)二氯亞砜成酰氯，再甲胺取代得到中間體，再經(jīng)催化還原得目標產(chǎn)物，所用原料易得且價格低廉，且所用的試劑和溶劑均為常規(guī)工業(yè)規(guī)格，適合工業(yè)化大生產(chǎn)，環(huán)境污染極小，操作安全性高。且本發(fā)明的合成方法后處理簡單易行，不會產(chǎn)生大量三廢，收率較高。在上述n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法中，縮合反應中對羥基苯乙酸與二氯亞砜的物質(zhì)量的比為1:0.8～1.5。對羥基苯乙酸與二氯亞砜兩者物質(zhì)量的比例過大則二氯亞砜少，反應不完全；相反若比例小則二氯亞砜過量很多，后處理除去過量的二氯亞砜耗時且成本高。在上述n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法中，縮合反應中所述的甲胺水的溶劑為40％。在上述n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法中，縮合反應中加入二氯亞砜的溫度為-5～5℃。若在大于5℃的溫度下加入二氯亞砜，反應容易沖料，若在低于-5℃的溫度下加入二氯亞砜，則會導致反應緩慢，進而影響整個合成反應的效率。在上述n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法中，縮合反應中所述的溶劑一為二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、丁酮、甲苯中的一種或多種。作為優(yōu)選，溶劑一為二氯甲烷。在上述n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法中，還原反應中所述的還原劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀中的一種或兩種。在上述n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法中，還原反應中所述的路易斯酸為三氯化鋁、氯化鋅、氯化鋰、氯化鈣、三氯化鐵中的一種或多種。路易斯酸配合硼氫化鈉使用，降低硼氫化鈉的還原效果，使其還原反應更溫和。如果本發(fā)明中不含路易斯酸則會導致反應不完全，且選擇性差，易產(chǎn)生副產(chǎn)物，進而嚴重影響產(chǎn)率。在上述n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法中，還原反應中還原劑與路易斯酸的物質(zhì)量之比為1：0.4-1.2。比例過大則路易斯酸少，會導致反應不完全；比例過小則路易斯酸多，會增大后處理的時間和成本。在上述n-甲基酪胺鹽酸鹽的合成方法中，還原反應中所述的溶劑二為甲基叔丁基醚、甲苯、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙二醇二甲醚的一種或多種。作為優(yōu)選，溶劑二為四氫呋喃。在本發(fā)明中溶劑一的選擇范圍是能夠溶解對羥基苯乙酸且不與二氯亞砜反應的溶劑，溶劑一優(yōu)選為二氯甲烷，由于二氯甲烷沸點低，極性大，原料和產(chǎn)物均溶于二氯甲烷，加快反應進程和速度。溶劑二的選擇范圍是能夠溶解中間體一，且不與還原劑和路易斯酸反應的溶劑，同時在成鹽酸鹽步驟收率高的溶劑，優(yōu)選為四氫呋喃，四氫呋喃極性小，對還原劑和路易斯酸有絡合作用，優(yōu)于其他所選溶劑。本發(fā)明合成方法的化學反應式如下：綜上所述，本發(fā)明具有以下優(yōu)點：1、本發(fā)明合成n-甲基酪胺鹽酸鹽的方法中所用的原料價廉易得，所用的試劑均為價廉的常規(guī)試劑，合成成本低，且后處理簡單易行，不會產(chǎn)生大量三廢。2、本發(fā)明合成n-甲基酪胺鹽酸鹽的方法中反應條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，最終得到的產(chǎn)品n-甲基酪胺鹽酸鹽的收率和純度高，產(chǎn)品質(zhì)量好。附圖說明圖1為采用本發(fā)明方法合成得到的n-甲基酪胺鹽酸鹽的液相色譜圖。具體實施方式以下是本發(fā)明的具體實施例并結(jié)合附圖，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步的描述，但本發(fā)明并不限于這些實施例。實施例1縮合反應：將153g對羥基苯乙酸溶于200ml二氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亞砜，回流攪拌5小時至tlc檢測反應完畢，冷卻下滴入到40％甲胺水溶液800ml中，滴畢保溫攪拌2小時，抽濾，以水淋洗濾餅，得150g黃色固體的中間體；還原反應：于10l反應瓶中加入1000ml四氫呋喃，加入上述中間體，室溫下先加入76g硼氫化鈉，再分批加入133g三氯化鋁，完畢后，回流攪拌過夜。tlc檢測反應完畢后，將反應液緩慢倒入6mol/l的稀鹽酸2000ml中，攪拌1小時后，滴加氫氧化鈉水溶液至ph＝7，攪拌1小時后過濾，分液，干燥后的四氫呋喃層通入氯化氫氣體至飽和，溶液ph＝1，大量白色固體析出，0℃攪拌1小時后抽濾，固體以冷卻的500ml乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得160gn-甲基酪胺鹽酸鹽產(chǎn)品，收率91％，純度99.9％。實施例2縮合反應：將76.5g對羥基苯乙酸溶于100ml丙酮中，0℃下滴加90g二氯亞砜，回流攪拌5小時至tlc檢測反應完畢，冷卻下滴入到40％甲胺水溶液400ml中，滴畢保溫攪拌2小時，抽濾，以水淋洗濾餅，得75g黃色固體的中間體；還原反應：于5.0l反應瓶中加入500ml甲苯，加入上述中間體，室溫下先加入38g硼氫化鈉，再分批加入66.5g三氯化鋁，完畢后，回流攪拌過夜。tlc檢測反應完畢后，將反應液緩慢倒入6mol/l的稀鹽酸1000ml中，攪拌1小時后，滴加氫氧化鈉水溶液至ph＝7，攪拌1小時后過濾，分液，干燥后的四氫呋喃層通入氯化氫氣體至飽和，溶液ph＝1，大量白色固體析出，0℃攪拌1小時后抽濾，固體以冷卻的300ml乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得78gn-甲基酪胺鹽酸鹽產(chǎn)品，收率89％，純度99.1％。實施例3縮合反應：將153g對羥基苯乙酸溶于200ml三氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亞砜，回流攪拌5小時至tlc檢測反應完畢，冷卻下滴入到40％甲胺水溶液800ml中，滴畢保溫攪拌2小時，抽濾，以水淋洗濾餅，得150g黃色固體的中間體；還原反應：于10l反應瓶中加入1000ml四氫呋喃，加入上述中間體，室溫下先加入76g硼氫化鈉，再分批加入266g三氯化鋁，完畢后，回流攪拌過夜。tlc檢測反應完畢后，將反應液緩慢倒入6mol/l的稀鹽酸2000ml中，攪拌1小時后，滴加氫氧化鈉水溶液至ph＝7，攪拌1小時后過濾，分液，干燥后的四氫呋喃層通入氯化氫氣體至飽和，溶液ph＝1，大量白色固體析出，0℃攪拌1小時后抽濾，固體以冷卻的500ml乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得160gn-甲基酪胺鹽酸鹽產(chǎn)品，收率91％，純度99.7％。實施例4縮合反應：將153g對羥基苯乙酸溶于200ml三氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亞砜，回流攪拌5小時至tlc檢測反應完畢，冷卻下滴入到40％甲胺水溶液800ml中，滴畢保溫攪拌2小時，抽濾，以水淋洗濾餅，得150g黃色固體的中間體；還原反應：于10l反應瓶中加入1000ml四氫呋喃，加入上述中間體，室溫下先加入76g硼氫化鉀，再分批加入266g三氯化鐵，完畢后，回流攪拌過夜。tlc檢測反應完畢后，將反應液緩慢倒入6mol/l的稀鹽酸2000ml中，攪拌1小時后，滴加氫氧化鈉水溶液至ph＝7，攪拌1小時后過濾，分液，干燥后的四氫呋喃層通入氯化氫氣體至飽和，溶液ph＝1，大量白色固體析出，0℃攪拌1小時后抽濾，固體以冷卻的500ml乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得167gn-甲基酪胺鹽酸鹽產(chǎn)品，收率95％，純度99.4％。實施例5縮合反應：將153g對羥基苯乙酸溶于200ml三氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亞砜，回流攪拌5小時至tlc檢測反應完畢，冷卻下滴入到40％甲胺水溶液800ml中，滴畢保溫攪拌2小時，抽濾，以水淋洗濾餅，得150g黃色固體的中間體；還原反應：于10l反應瓶中加入1000ml四氫呋喃，加入上述中間體，室溫下先加入76g硼氫化鈉，再分批加入222g氯化鈣，完畢后，回流攪拌過夜。tlc檢測反應完畢后，將反應液緩慢倒入6mol/l的稀鹽酸2000ml中，攪拌1小時后，滴加氫氧化鈉水溶液至ph＝7，攪拌1小時后過濾，分液，干燥后的四氫呋喃層通入氯化氫氣體至飽和，溶液ph＝1，大量白色固體析出，0℃攪拌1小時后抽濾，固體以冷卻的500ml乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得155gn-甲基酪胺鹽酸鹽產(chǎn)品，收率88％，純度99.0％。實施例6縮合反應：將153g對羥基苯乙酸溶于200ml三氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亞砜，回流攪拌5小時至tlc檢測反應完畢，冷卻下滴入到40％甲胺水溶液800ml中，滴畢保溫攪拌2小時，抽濾，以水淋洗濾餅，得150g黃色固體的中間體；還原反應：于10l反應瓶中加入1000ml甲苯，加入上述中間體，室溫下先加入78g硼氫化鉀，再分批加入110g氯化鋅，完畢后，回流攪拌過夜。tlc檢測反應完畢后，將反應液緩慢倒入6mol/l的稀鹽酸2000ml中，攪拌1小時后，滴加氫氧化鈉水溶液至ph＝7，攪拌1小時后過濾，分液，干燥后的甲苯層通入氯化氫氣體至飽和，溶液ph＝1，大量白色固體析出，0℃攪拌1小時后抽濾，固體以冷卻的500ml甲苯淋洗一次后，60℃下烘干，得150gn-甲基酪胺鹽酸鹽產(chǎn)品，收率85％，純度99.1％。對比例1縮合反應：將153g對羥基苯乙酸溶于200ml二氯甲烷中，0℃下滴加120g二氯亞砜，回流攪拌5小時至tlc檢測反應完畢，冷卻下滴入到40％甲胺水溶液800ml中，滴畢保溫攪拌2小時，抽濾，以水淋洗濾餅，得150g黃色固體的中間體；還原反應：于10l反應瓶中加入1000ml四氫呋喃，加入上述中間體，室溫下先加入76g硼氫化鈉，回流攪拌過夜。tlc檢測反應完畢后，將反應液緩慢倒入6mol/l的稀鹽酸2000ml中，攪拌1小時后，滴加氫氧化鈉水溶液至ph＝7，攪拌1小時后過濾，分液，干燥后的四氫呋喃層通入氯化氫氣體至飽和，溶液ph＝1，大量白色固體析出，0℃攪拌1小時后抽濾，固體以冷卻的500ml乙酸乙酯淋洗一次后，60℃下烘干，得130gn-甲基酪胺鹽酸鹽產(chǎn)品，收率74％，純度98％。其中，物質(zhì)的量＝質(zhì)量/分子量，在實施例1中對羥基苯乙酸與二氯亞砜的物質(zhì)量的比為(153g/152.15g/mol)：(120g/118.97g/mol)＝1.0055865:1.0086576≈1:1，其他實施例中也用這種換算方式計算。隨即抽取采用本發(fā)明方法合成得到的n-甲基酪胺鹽酸鹽樣品通過液相色譜進行檢測。檢測條件：儀器：安捷倫1100高效液相色譜儀；色譜柱：lunac18,4.6mm×250mm,5μm；柱溫：25℃；流速：1.0ml/min；檢測波長：210nm；進樣體積：5.0μl；流動相：乙腈：0.1％磷酸水溶液＝60：40(v/v)；運行時間：30min。檢測后樣品的液相色譜圖如圖1所示；分析結(jié)果如表1所示。表1：采用本發(fā)明方法合成得到的n-甲基苯乙醇胺鹽酸鹽樣品色譜分析結(jié)果峰號峰面積(μv*s)峰高(μv)純度(％)11.20010.120.01022.21170.240.01833.26650.310.027412170.92291160.0299.945總計12176.40111160.69100從圖1和表1可以看出：采用本發(fā)明方法合成得到的n-甲基酪胺鹽酸鹽純度較高，達到99.945％。本文中所描述的具體實施例僅僅是對本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬
技術(shù)領域：
的技術(shù)人員可以對所描述的具體實施例做各種修改或補充或采用類似的方式替代，但并不會偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。盡管對本發(fā)明已作出了詳細的說明并引證了一些具體實施例，但是對本領域熟練技術(shù)人員來說，只要不離開本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。當前第1頁12