專利名稱：L-苯福林鹽酸鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，是關(guān)于工業(yè)規(guī)模下，通過釕催化的不對稱氫化作用制備L-苯福林(L-Phenykphrine)鹽酸鹽的新方法。
背景技術(shù)：
L-苯福林是常用的腎上腺素類似物之一，一般以L-苯福林鹽酸鹽的形式用于制藥工業(yè)。它在低血壓治療中起類交感神經(jīng)作用，以及在眼科和鼻科中用作血管收縮劑。手性α -氨基醇-L-苯福林鹽酸鹽的化學結(jié)構(gòu)式見式I。式I
HCI 現(xiàn)有技術(shù)中已知的L-苯福林鹽酸鹽的制備方法包括Tetrahedron Letters, 30 (1989)，367 370 頁、Chem. Pharm. Bull. 43 (5) (1995) 738 747 頁(式 II)，以及專利 W02000043345(式 III)。 式II
權(quán)利要求
1. 一種制備L-苯福林鹽酸鹽的方法，其特征在于，使用(R)-(+)-2，2'-雙-(二苯膦基)_1，1'-聯(lián)萘(R-BINAP)類膦配體與金屬釕配合物作為催化劑系統(tǒng)進行不對稱還原的方法制備L-苯福林。a.根據(jù)權(quán)利要求書1，不對稱氫化還原的底物為b.根據(jù)權(quán)利要求書la，Rl代表H，Me，K，Bn，或其他如丙基，異丙基等化學基團；R2代表Me，Et, Bn，或其他如丙基，異丙基等化學基團；優(yōu)選Rl為甲基Me，R2為H，且Rl、R2等同。c.根據(jù)權(quán)利要求書la，氫化底物中Rl或R2之一為H時，可由下化合物經(jīng)Pd/C還原制得。d.根據(jù)權(quán)利要求書1，以金屬Ru(II)與二配位的膦配位體作為催化劑系統(tǒng)進行不對稱氫化作用。
2.根據(jù)權(quán)利要求書步驟1，鈀碳可以重復利用多次。
3.根據(jù)權(quán)利要求書1的方法，配位體為(R)-(+)_2，2'-雙-(二苯膦基)-1，1'-聯(lián)萘類膦配體。
4.根據(jù)權(quán)利要求書1的方法，在步驟a中，脫芐基作用是在10-50°C下進行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求書1的方法，在步驟a中，脫芐基作用是在H2壓力為Iatm-IOatm下進行的。
6.根據(jù)權(quán)利要求書1的方法，在步驟a中，脫芐基作用的反應時間為1-8小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求書1-6的方法，其特征為，不對稱氫化是在5-100°C溫度下進行，優(yōu)選 15-30°C。
8.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-7的方法，不對稱氫化是在IO-IOOatm的壓力下進行的，優(yōu)選
9.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-8的方法，不對稱氫化是質(zhì)子溶劑中進行的，該質(zhì)子溶劑為 C1-C8直鏈烷醇。
10.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-9的方法，用于不對稱氫化的溶劑中含有水。
11.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-10的方法，用于不對稱氫化的溶劑中含有極少量的空氣。
12.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-11中之一的方法，其特征為，在不對稱氫化作用中的N-甲基-2-氨基-間羥基苯乙酮鹽酸鹽對釕催化劑的摩爾比為100 1至10000 1，優(yōu)選 1500-2500 1。
13.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-12中之一的方法，其特征為，用于不對稱氫化作用的釕催化劑需預先制備。
14.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-13中之一的方法，其特征為，用于不對稱氫化作用的釕催化劑可長期存放。
15.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-14中之一的方法，其特征為，用于不對稱氫化作用的釕催化劑無需預先溶解制成溶劑添加，可直接以固體形式直接添加。20-30atm。
16.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-15中之一的方法，其特征為，不對稱氫化作用的反應時間為6-48小時。
17.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-16中之一的方法，其特征為，反應終了步，需對催化劑進行去除，所用溶劑為簡單氯代烷烴，優(yōu)選為二氯甲烷或氯仿，充分攪拌后過濾，固體即為L-苯福林粗品。
18.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求書1-17中之一的方法，所得L-苯福林鹽酸鹽粗品需進一步純化才能達到要用要求，其方法為a.將L-苯福林鹽酸鹽粗品在溶劑中進行重結(jié)晶，分離合格的反應產(chǎn)物b.將L-苯福林鹽酸鹽粗品轉(zhuǎn)化為氨基裸露的L-苯福林，經(jīng)重結(jié)晶、酸化得高ee值的 L-苯福林。c.將L-苯福林鹽酸鹽粗品轉(zhuǎn)化為氨基裸露的L-苯福林，分離出L-苯福林后用拆分劑進行拆分可得高ee值的L-苯福林。
全文摘要
本發(fā)明是以不對稱氫化作為主要步驟，以及特殊的一系列后續(xù)步驟制備L-苯福林鹽酸鹽的新方法。按照本發(fā)明，使用BINAP類含釕催化劑系統(tǒng)作為不對稱氫化的催化劑。
文檔編號C07C213/08GK102234237SQ20101017240
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月22日
發(fā)明者于曉麗, 馮文化, 郭方超 申請人:赤峰艾克制藥科技股份有限公司