專利名稱:(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體的拆分方法,具體涉及一種醫(yī)藥化工中間體(±)-2-(1,6,7,8-四 氫-2H-茚并[5,4-ib]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法。
背景技術(shù):
(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-jb]呋喃-8-基)乙胺是制備雷美替胺(Ramelteon, Rozerem )的關(guān)鍵中間體。雷美替胺是由日本武田公司研發(fā)的口服催眠藥物,是第一個(gè)應(yīng) 用于臨床治療失眠的褪黑激素受體激動(dòng)劑。雷美替胺分子中含有一個(gè)手性中心, (S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-/>1呋喃-8-基)乙胺在經(jīng)過丙?;蠹吹玫嚼酌捞姘?,所以制備 高光學(xué)純度的(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2A7-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺對(duì)于控制雷美替胺立體異構(gòu) 體的意義十分重要。
,、 々M CH3CH2COCIr<\H
Et3N, THF
(S)-2-(1,6,7,8國四氫-2H-茚 一《抽^ 。 畫*
并[5,4仲夫喃-8-基)乙胺 雷美替胺'Ramelteon
(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2W-茚并5,4Hb呋喃-8-基)乙胺的合成方法,已見文獻(xiàn)資料報(bào)道的主 要是高壓不對(duì)稱氫化的方法。日本專利JP11140073報(bào)道了以Ru2CLt[(R)-BINAP]2NEt3為手 性催化劑,氫氣壓力在100atm下,不對(duì)稱還原(E)-2-(1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b呋喃-8-亞 基)乙胺鹽酸鹽得到(S)-2-(1,6,7,8-四氬-2AV-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的鹽酸鹽,ee值為 88.88%。經(jīng)過在曱醇和丙酮的混合溶劑中重結(jié)晶兩次后得到ee值為100%的產(chǎn)品,還原和 重結(jié)晶的總收率為68%。反應(yīng)式如下
RU2Cl4,-BINAP2NEt3 r>H3ci—重結(jié)晶 /~\ r>H3c「
MeOH, 100atm H2 ^ ])_| 總收率68%
50oC,20h
88.88% ee 100% ee
另一方法,以2-(1,6-二氫-2AV-茚并[5,4-jbl呋喃-8-基)乙酰胺為原料,Ru(OAc)2[(f )-BINAPl 為手性催化劑,不對(duì)稱還原得到(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2AV-茚并[5,4-ib]呋喃-8-基)乙酰胺,ee值 為92% 。再經(jīng)過還原酰胺基后得到(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2A茚并[5,4-6]呋喃-8-基)乙胺 (JP11080106, Tetrahedron /Asymm勿,2006, 17, 184-190.)。反應(yīng)式如下
3 乂丄 Ru(OAc)2[(R)-BINAP0\^\^^ (1) NaBH4, BF3.OEt2 O'丄^ 。 L J[_] EtOH, 100atm H2 ^^JJ-1 (2) HCI 《以上不對(duì)稱催化還原的方法均采用了價(jià)格昂貴的手性均相釕催化劑,并且需要高壓氫化, 在實(shí)際生產(chǎn)中對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求較高,安全性上存在不足。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供制備高光學(xué)純度的(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-b]呋喃-8-基) 乙胺的新方法,即以價(jià)格低廉、市場(chǎng)上易得的光學(xué)純的有機(jī)酸為拆分試劑,拆分(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-jb]呋喃-8-基)乙胺來制備其光學(xué)純的S異構(gòu)體,旨在克服不對(duì)稱催化氫化的 缺點(diǎn),使之操作簡(jiǎn)便、安全、更合適工業(yè)化生產(chǎn)。
該方法包括(1 )將(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-/)呋喃-8-基)乙胺與光學(xué)純的有機(jī)酸 成鹽;(2)在加熱情況下,將(士)-2-(1,6,7,8-四氫-2W-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺有機(jī)酸鹽加入 到適當(dāng)?shù)娜軇┗蚧旌先軇┲腥芙猓瞥蛇^飽和溶液,冷卻后結(jié)晶析出,其中含(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺與光學(xué)純有機(jī)酸所形成的鹽的比例要大于含 (f )-2-(1,6,7,8-四氫-2H-節(jié)并[5,4-)b]呋喃-8-基)乙胺與光學(xué)純有機(jī)酸所形成的鹽的比例;(3) 結(jié)晶析出的鹽,用堿中和得到拆分后的產(chǎn)品,其中含(S)-2-(1 ,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃 -8-基)乙胺的比例要大于含(尺)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-ib呋喃-8-基)乙胺的比例。
本發(fā)明采用的拆分試劑為光學(xué)純的有機(jī)酸,拆分(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-/)]呋喃 -8-基)乙胺,得到高光學(xué)純度的(5)-2-(1,6,7,8-四氫-2^/-茚并[5,4-/)]呋喃-8-基)乙胺。這些有機(jī) 酸包括L-(-)-蘋果酸、D-(-)-扁桃酸、L-(-)-酒石酸、L+)-二苯甲酰酒石酸、L-(+二對(duì)曱苯曱酰 酒石酸、L-(-)-樟腦磺酸等或帶有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的光學(xué)純的上述有機(jī)酸。其中,優(yōu)選L-(-)-二苯甲酰酒石酸和L-(-)-二對(duì)曱苯曱酰酒石酸。光學(xué)純有機(jī)酸的用量與被拆分的消旋體的摩爾 比在0.5 1.5之間。
通過拆分試劑的作用,形成了對(duì)應(yīng)的(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4Hb]呋喃-8-基)乙胺和 (R)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-ib呋喃-8-基)乙胺的非對(duì)映異構(gòu)體的鹽。利用在溶劑中溶解 度的不同來分離這些非對(duì)映異構(gòu)體的鹽,將(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-W呋喃-8-基)乙胺 拆分,得到高光學(xué)純度的(S)-2-(1 ,6,7,8-四氫-2W-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺。
這里所用的溶劑包括醇,如曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇;S同,如丙酮、甲基異丁基酮; 酯,如乙酸乙酯、乙酸丁酯;芳烴,如苯、甲苯、二曱苯;脂肪烴,如正己烷、正庚烷、環(huán) 己烷;醚,如乙醚、二異丙醚、二噁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、叔丁基曱基醚;乙腈;水; 或上述溶劑的混合物。其中,優(yōu)選水、曱醇,乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二異丙基醚或 其混合物。
溶劑的用量的變化取決于溶劑類型、溶解度和結(jié)晶溫度,因此,溶劑用量不能明確限定。 根據(jù)所用溶劑的用量和類型及其溶劑溫度,可適當(dāng)選擇結(jié)晶溫度。 一般選擇結(jié)晶溫度在-10~50 'C之間,優(yōu)選在0 3(TC。
本發(fā)明的拆分方法實(shí)施如下。將(±)-2-(1 ,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-6]呋喃-8-基)乙胺溶解在 適當(dāng)?shù)娜軇┲?,配制成溶液。再將光學(xué)純的有機(jī)酸溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)娜軇┲?,開啟攪拌。
4常溫下,滴加上述(土)-2-(1,6,7,8-四氫-2W-節(jié)并[5,4-b呋喃-8-基)乙胺的溶液。滴加完畢后,加 熱到適當(dāng)?shù)臏囟?,使之全部溶解。將所得溶液冷卻至過飽和狀態(tài),冷卻后結(jié)晶析出。析出的 結(jié)晶中含(S)-2-(1 ,6,7,8-四氫-2AV-茚并[5,4-b呋喃-8-基)乙胺與光學(xué)純有機(jī)酸所形成的鹽的比 例高于(尺)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-ib]呋喃-8-基)乙胺與光學(xué)純有機(jī)酸所形成的鹽的比 例。分離出結(jié)晶后,將所得到的結(jié)晶溶解在適量的1M氫氧化鈉溶液中,以適當(dāng)?shù)娜軇┹腿?后,無水硫酸鈉干燥,蒸去溶劑后,得到高光學(xué)純度的(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2A7-茚并[5,4-b呋 喃-8-基)乙胺產(chǎn)品。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用來舉例說明本發(fā)明,但并非事對(duì)本發(fā)明的限制,在本領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員對(duì) 本發(fā)明所做的簡(jiǎn)單替換或改進(jìn)等均屬于本發(fā)明所保護(hù)的技術(shù)方案之內(nèi)。 實(shí)施例1:
取(土)-2-(1,6,7,8-四氦-2〃-茚并[5,4-Jb]呋喃-8-基)乙胺40 g (0.197 moL)溶解在90 mL 的乙醇中。在500 mL三口瓶中,加入L-(-)-二對(duì)曱苯曱酰酒石酸(83.6g, 0.22moL)和400 mL乙醇,開啟攪拌。常溫下滴加上述(士)-2-(1,6,7,8-四氫-2AV-茚并[5,4-jb]呋喃-8-基)乙胺的乙 醇溶液,滴加完畢后,升溫至65。C,攪拌反應(yīng)1小時(shí)。緩慢冷卻至1(TC后,過濾。濾餅干 燥后加入到少量乙腈/乙醇=8/2混合溶劑中,加熱到回流,補(bǔ)加乙腈/乙醇=8/2的混合溶劑, 直至固體全部溶解,冷卻至5 1CTC析晶,過濾,得結(jié)晶49.8g。
攪拌下,將上述49.8 g的結(jié)晶緩慢加入到100 mL的1M氫氧化鈉溶液中,再加入乙酸 乙酯萃取三次(100 mLx3),合并乙酸乙酯相,無水硫酸鈉干燥后,蒸除溶劑,得(S)-2-(1,6,7,8-四氬-2A7-茚并[5,4^b]呋喃-8-基) 乙胺產(chǎn)品16.8 g,收率42%。
所得(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2A7-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品,用右旋樟腦磺酰氯衍生化 后,高效液相檢測(cè)其ee值為96%。
高效液相檢測(cè)條件柱LichroCART 250-4 ChiraDEX (5nm);流動(dòng)相曱醇/水=48/52; 流速0.8mL/min;才全測(cè)波長210 nm。
實(shí)施例2:
取(士)-2-(1,6,7,8-四氬-2AV-茚并[5,4nb]呔喃-8-基)乙胺40 g (0.197 moL)溶解在80 mL 的乙腈中。在500mL三口瓶中,加入一水合L-(-)-二苯曱酰酒石酸(89g, 0.23 moL)和400 mL乙腈,開啟攪拌。常溫下滴加上述(土)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-jb呋喃-8-基)乙胺的乙 腈溶液,滴加完畢后,升溫至55'C,攪拌反應(yīng)1小時(shí)。緩慢冷卻至10'C后,過濾。濾餅干 燥后加入到少量乙腈/曱醇=10/3混合溶劑中,加熱到回流,補(bǔ)加乙腈/曱醇=10/3的混合溶劑, 直至固體全部溶解,冷卻至5 1CTC析晶,過濾,得結(jié)晶44.2g。
攪拌下,將上述44.2 g的結(jié)晶緩慢加入到100 mL的1M氫氧化鈉溶液中,再加入乙酸 乙酯萃取三次(100 mLx3),合并乙酸乙酯相,無水硫酸鈉千燥后,蒸除溶劑,得(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-/ ]呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品15.4 g,收率38.5%。所得(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并5+b呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品,用右旋樟腦磺酰氯衍生化 后,高效液相檢測(cè)其ee值為95°/0 。
實(shí)施例3:
取(土)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-;b]呋喃-8-基)乙胺40 g (0.197 moL)溶解在90 mL 的乙醇中。在500 mL三口瓶中,力口入L-(-)-樟腦磺酸(50 g, 0.21 moL)和400 mL乙醇, 開啟攪拌。常溫下滴加上迷(土)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4nb]呋喃-8-基)乙胺的乙醇溶液,滴 加完畢后,升溫至60'C,攪拌反應(yīng)1小時(shí)。緩慢冷卻至10'C后,過濾。濾餅干燥后加入到 少量乙腈/水=10/2混合溶劑中,加熱到回流,補(bǔ)加乙腈/水=10/2的混合溶劑,直至固體全部 溶解,冷卻至5 1(TC析晶,過濾,得結(jié)晶36g。
攪拌下,將上述36 g的結(jié)晶緩慢加入到100 mL的1M氬氧化鈉溶液中,再加入乙酸乙 酯萃取三次(100mLx3),合并乙酸乙酯相,無水硫酸鈉干燥后,蒸除溶劑,得(S)-2-(1 ,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-ib]呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品16 g,收率40%。
所得(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2〃-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺產(chǎn)品,用右旋樟腦磺酰氯衍生化 后,高效液相4企測(cè)其ee值為93%。
權(quán)利要求
1、本發(fā)明涉及醫(yī)藥化工中間體的拆分方法,具體涉及一種醫(yī)藥化工中間體(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法,該方法包括(a)將(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺與光學(xué)純的有機(jī)酸成鹽;(b)在加熱情況下,將(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺有機(jī)酸鹽加入到適當(dāng)?shù)娜軇┗蚧旌先軇┲腥芙?,制成過飽和溶液,冷卻至適當(dāng)?shù)臏囟群蠼Y(jié)晶析出,其中含(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺與光學(xué)純有機(jī)酸所形成的鹽的比例要大于含(R)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺與光學(xué)純有機(jī)酸所形成的鹽的比例;(c)結(jié)晶析出的鹽,用堿中和得到拆分后的產(chǎn)品,其中含(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的比例要大于含(R)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的比例。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學(xué)純的有機(jī)酸包括L-(-)-蘋果酸、D-(-)-扁桃酸、L-(-)-酒石酸、 L-(-)-二苯曱酰酒石酸、L-(-)-二對(duì)曱苯曱酰酒石酸、L-(-)-樟腦磺酸等或帶有結(jié)晶水或結(jié)晶 溶劑的光學(xué)純的上述有機(jī)酸,其中,優(yōu)選L-(-)-二苯曱酰酒石酸和L-(-)-二對(duì)曱苯曱酰酒石酸。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1 、 2所述的光學(xué)純的有機(jī)酸,其用量與被拆分的消旋體的摩爾比在0.5~1.5 之間。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的適當(dāng)?shù)娜軇?,包括醇,如曱醇、乙醇?-丙醇、2-丙醇;S同,如丙 酮、曱基異丁基酮;酯,如乙酸乙酯和乙酸丁酯;芳烴,如苯、曱苯、二曱苯;脂肪烴, 如正己烷、正庚烷、環(huán)己烷;醚,如乙鍵、二異丙醚、二噁烷、四氬呋喃、四氫吡喃、4又 丁基曱基醚;乙腈;水;或上述溶劑的混合物,其中優(yōu)選水、曱醇、乙醇、乙腈、丙酮、 乙酸乙酯、二異丙基瞇或其混合物。
5、 根據(jù)權(quán)利要求2-4所要求的方法,權(quán)利要求1所述的適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶析出的溫度是在-10~50°C, 優(yōu)選0 3(TC。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥化工中間體(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的拆分方法。本方法以價(jià)格低廉、市場(chǎng)上易得的光學(xué)純的有機(jī)酸來拆分(±)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺來制備高光學(xué)純度的(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺。該拆分工藝操作簡(jiǎn)便、安全、合適工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D307/00GK101531647SQ20081001971
公開日2009年9月16日 申請(qǐng)日期2008年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月13日
發(fā)明者夏正君, 龍 蔣, 陳再新 申請(qǐng)人:常州亞邦制藥有限公司;常州市亞邦醫(yī)藥研究所有限公司