本發(fā)明屬于醫(yī)藥中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法。

背景技術(shù)：

(s)-3-羥基四氫呋喃用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線治療及her2陽性的晚期乳腺癌患者原料藥阿法替尼的中間體。目前(s)-3-羥基四氫呋喃的生產(chǎn)方法中通常需要使用四氫鋁鋰這種對體系要求嚴(yán)格且價格比較昂貴的催化劑，同時體系反應(yīng)溫度較高，減壓條件下產(chǎn)品在體系中停留時間較長，易產(chǎn)生副反應(yīng)，使得產(chǎn)品后續(xù)的提純操作相當(dāng)困難，不利于生產(chǎn)效率的提高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本較低，且能有效提高產(chǎn)品收率和光學(xué)純度的(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：

一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）合成l-蘋果酸二甲酯：將l-蘋果酸和甲醇攪拌混合，再加入濃硫酸，油浴70-80℃，回流下反應(yīng)2-2.5h，然后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)ph至8-9，減壓脫去甲醇，加水，水相用二氯甲烷萃取，合并有機相，減壓脫除溶劑，蒸出l-蘋果酸二甲酯；

（2）合成手性1,2,4-丁三醇粗品：將四氫呋喃與硼氫化鈉攪拌混合，滴加l-蘋果酸二甲酯，油浴升溫回流，回流下滴加甲醇，回流攪拌2-2.5h，降至室溫，得混合液，然后將混合液倒入無水乙醇中，滴加磷酸，室溫攪拌25-35min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗，合并有機相，減壓脫去溶劑，得到手性1,2,4-丁三醇粗品；

（3）合成(s)-3-羥基四氫呋喃：將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120-125℃自身反應(yīng)，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在75-80℃的溫度下減壓脫水，得到(s)-3-羥基四氫呋喃。

所述步驟（1）中l(wèi)-蘋果酸與濃硫酸的摩爾比為1:0.05-0.2。

所述步驟（2）中l(wèi)-蘋果酸二甲酯、硼氫化鈉與磷酸的摩爾比為1:1.8-2.5:2.6-3。

本發(fā)明的優(yōu)點是：本發(fā)明的合成方法采用價格低廉的l-蘋果酸為原料，在甲醇促進下硼氫化鈉還原l-蘋果酸二甲酯，反應(yīng)體系要求低；加熱在淬滅過程中剩余的磷酸催化手性丁三醇關(guān)環(huán)生成(s)-3-羥基四氫呋喃，并從體系中通過蒸餾進行產(chǎn)物的分離和純化，經(jīng)濟環(huán)保，無需再次加入催化劑；反應(yīng)溫度低，產(chǎn)品在體系中停留時間短，大大降低了副反應(yīng)的產(chǎn)生，提高了產(chǎn)品的收率和光學(xué)純度。

具體實施方式：

以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步詳細(xì)說明，但這些實施例并不是對本發(fā)明的限定。

實施例1

一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）將250g（1.86mol）l-蘋果酸、500ml甲醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，加入20g（0.1mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴75℃，回流下反應(yīng)2h，取樣送氣相檢測反應(yīng)完全，降至室溫后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)ph至8，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相檢測是否已萃取干凈，如未萃取干凈，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有機相，減壓脫除溶劑，蒸出277gl-蘋果酸二甲酯，收率為92%；

（2）將100ml四氫呋喃加入500ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌下加入4.663g（0.123mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然后將10g（0.0617mol）l-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應(yīng)瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應(yīng)液中，滴畢，回流攪拌2h，取樣檢測反應(yīng)完全，降至室溫，得混合液，然后將500ml無水乙醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加15g（0.15mol）磷酸，室溫攪拌25min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有機相，減壓脫去溶劑，得到5.8g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為90％；

（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120℃自身反應(yīng)，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在76℃的溫度下減壓脫水，得到2.4g(s)-3-羥基四氫呋喃，收率為45%，光學(xué)純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。

實施例2

一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）將200g（1.49mol）l-蘋果酸、400ml甲醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，加入14.6g（0.149mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴75℃，回流下反應(yīng)2h，取樣送氣相檢測反應(yīng)完全，降至室溫后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)ph至8，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相檢測是否已萃取干凈，如未萃取干凈，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有機相，減壓脫除溶劑，蒸出221gl-蘋果酸二甲酯，收率為91.5%；

（2）將200ml四氫呋喃加入500ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌下加入9.2g（0.24mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然后將20g（0.123mol）l-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應(yīng)瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應(yīng)液中，滴畢，回流攪拌2h，取樣檢測反應(yīng)完全，降至室溫，得混合液，然后將600ml無水乙醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加30g（0.3mol）磷酸，室溫攪拌30min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有機相，減壓脫去溶劑，得到11.7g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為90％；

（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至120℃自身反應(yīng)，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在75℃的溫度下減壓脫水，得到5.4g(s)-3-羥基四氫呋喃，收率為50%，光學(xué)純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。

實施例3

一種(s)-3-羥基四氫呋喃的合成方法，包括以下步驟：

（1）將200g（1.49mol）l-蘋果酸、400ml甲醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，加入14.6g（0.149mol）濃硫酸，加料完畢，開冷凝水，油浴70℃，回流下反應(yīng)2.5h，取樣送氣相檢測反應(yīng)完全，降至室溫后加入碳酸鈉調(diào)節(jié)ph至9，減壓脫去甲醇，加入100ml水，水相用二氯甲烷萃取3次，每次100ml，第三次萃取后水相檢測是否已萃取干凈，如未萃取干凈，則用100ml二氯甲烷再萃取一次，合并有機相，減壓脫除溶劑，蒸出222.2gl-蘋果酸二甲酯，收率為92%；

（2）將200ml四氫呋喃加入500ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌下加入9.2g（0.24mol）硼氫化鈉，開冷凝水，然后將20g（0.123mol）l-蘋果酸二甲酯緩慢滴至反應(yīng)瓶中，滴畢，油浴升溫回流，回流下將20ml甲醇滴加至反應(yīng)液中，滴畢，回流攪拌2.2h，取樣檢測反應(yīng)完全，降至室溫，得混合液，然后將20ml無水乙醇加入1000ml四口反應(yīng)瓶中，開啟攪拌，將混合液倒入無水乙醇中，緩慢滴加30g（0.3mol）磷酸，室溫攪拌30min，過濾，濾餅用無水乙醇淋洗3次，每次20ml，合并有機相，減壓脫去溶劑，得到12g手性1,2,4-丁三醇粗品，收率為92％；

（3）將得到的手性1,2,4-丁三醇粗品加入減壓蒸餾裝置中，升溫至123℃自身反應(yīng)，減壓蒸出(s)-3-羥基四氫呋喃與水的混合物，然后將混合物在78℃的溫度下減壓脫水，得到5.2g(s)-3-羥基四氫呋喃，收率為48%，光學(xué)純度>99%ee（由手性氣相色譜確定）。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細(xì)的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。