雷美替胺的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種高產(chǎn)率制備高純度光學(xué)活性的胺衍生 物-雷美替胺的合成工藝。
【背景技術(shù)】
[0002] 雷美替胺主體部分是丙酰化部分，修飾部分是茚并呋喃乙胺基部分。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào) 道，雷美替胺的合成主要有下述的5種方法，其合成工藝差異在于：
[0003] 第一種合成方法：以萌并呋喃酮為原料經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到萌并呋喃亞 基乙腈，其經(jīng)催化氫化和水解得到關(guān)鍵中間體茚并呋喃亞基乙酸，經(jīng)含氨基的手性試劑拆 分得到光學(xué)異構(gòu)體，再經(jīng)氨化、還原和丙?；玫侥繕?biāo)化合物。
[0004] 第二種合成方法：以萌并呋喃酮為原料經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到萌并呋喃亞 基乙腈，經(jīng)Raney Ni和Pd/C氫化得到茚并呋喃乙胺，用L-DBTA拆分，丙?；媚繕?biāo)化合物。
[0005] 第三種合成方法：以萌并呋喃酮為原料經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到萌并呋喃亞 基乙腈，其經(jīng)催化氫化得到茚并呋喃亞基乙胺，再經(jīng)手性催化氫化得到光學(xué)異構(gòu)體茚并呋 喃乙胺，該光學(xué)異構(gòu)體經(jīng)丙?；玫侥繕?biāo)化合物。
[0006] 第四種合成方法：以二溴代萌并呋喃為原料，也經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到萌并 呋喃亞基酯，再經(jīng)手性催化氫化得到光學(xué)異構(gòu)體茚并呋喃乙酸，然后按合成路線一得到目 標(biāo)化合物。
[0007] 第五種合成方法：以二溴代萌并呋喃為原料，也經(jīng)Witting-Horner反應(yīng)得到萌并 呋喃亞基乙腈，也經(jīng)手性催化氫化得到光學(xué)異構(gòu)體茚并呋喃乙酰胺，然后按合成路線一得 到目標(biāo)化合物。
[0008] 比較以上幾種合成方法，可分為兩種：一種為使用手性催化試劑，一種為使用光學(xué) 拆分劑。不對(duì)稱催化氫化的方法均采用了價(jià)格昂貴的手性均相釕催化劑，并且需要高壓氫 化，在實(shí)際生產(chǎn)中對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求較高，且步驟繁瑣、純度較低，安全性上存在明顯不足。 對(duì)于合成路線一使用含氨基的手性試劑后反應(yīng)步驟較多，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。所以采用合成路 線二使用含酸的手性拆分劑拆分光學(xué)異構(gòu)體得到目標(biāo)化合物。
[0009] 在選擇手性拆分劑時(shí)，發(fā)現(xiàn)用L-DBTA拆分時(shí)，得到的拆分鹽經(jīng)兩次重結(jié)晶后得到 的ee值最多為70 %，在經(jīng)過(guò)三次重結(jié)晶后得到的ee值為95 %，再進(jìn)步精制后ee值提高不 明顯，且產(chǎn)率較低。經(jīng)嘗試后決定使用S-布洛芬為手性拆分劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 發(fā)明目的：本發(fā)明提供一種雷美替胺的合成方法，步驟較少，安全性較好，易于放 大生產(chǎn)。
[0011] 技術(shù)方案：一種雷美替胺的合成方法，所述的雷美替胺化學(xué)名為 (S)-N-[2-(1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：
[0012]
[0013] 包括如下步驟：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種雷美替胺的合成方法，所述的雷美替胺化學(xué)名為⑶-N-[2-(l，6, 7, 8-四 氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：
其特征在于：包括如下步驟： (1) 將式⑴化合物2-(1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺鹽酸鹽進(jìn) 行游離得到式（II)化合物2-(1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺； (2) 將式（II)化合物與式（III)化合物（S)-(+)-2-(4-異丁苯基）丙酸進(jìn)行反 應(yīng)，得到式（IV)化合物（S)-2-(1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙 胺-(S) - (+) -2- (4-異丁苯基）丙酸鹽； (3) 將式（IV)化合物進(jìn)一步游離得到式（V)化合物（S)-2-(1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并 [5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺； (4) 將式（V)化合物與丙酰氯反應(yīng)得到式（VI)化合物⑶-N-[2-(l，6,7,8-四 氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺； (5) 對(duì)上述得到的式（VI)化合物⑶-N-[2-(1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋 喃-8-基）乙基]丙酰胺進(jìn)行精制即可得到高純度光學(xué)活性的雷美替胺； 其反應(yīng)過(guò)程如下：
2. 如權(quán)利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步驟（1)中，制備式 (II)化合物2-(1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺，包括如下步驟：在反 應(yīng)溫度為〇?25°C條件下，用氫氧化鈉水溶液水解乙胺鹽酸鹽，得游離乙胺； 其中，所用溶劑包括：無(wú)機(jī)溶劑水，有機(jī)溶劑甲醇、乙醇、乙酸乙酯A或二氯甲烷； 所用的堿包括：無(wú)水乙酸鈉、吡啶、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉； 所使用堿的量通常為1. 5?4倍摩爾。
3. 如權(quán)利要求2所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為 0°C?10°C，所用溶劑為無(wú)機(jī)溶劑水；所用的堿為氫氧化鈉，量為3倍摩爾量。
4. 如權(quán)利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步驟（2)中，制備式 (IV) 化合物（S) -2- (1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙胺-(S) - (+) -2- (4-異 丁苯基）丙酸鹽，包括如下步驟：在反應(yīng)溫度為25°C?60°C條件下，甲醇為溶劑攪拌反應(yīng)， 所得拆分鹽經(jīng)2次甲醇精制得到ee值〉99. 5 %的目標(biāo)化合物； 其中，所用的有機(jī)溶劑包括：甲醇、乙醇、乙腈或乙酸乙酯； 所用的手性拆分劑包括：L-DBTA或S-布洛芬； 反應(yīng)時(shí)間通常為2?24小時(shí)。
5. 如權(quán)利要求4所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作為優(yōu)選，所用的有機(jī)溶劑 為甲醇，所用的手性拆分劑為S-布洛芬，反應(yīng)溫度為25°C?30°C，反應(yīng)時(shí)間為4?12小時(shí)。
6. 如權(quán)利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步驟（3)中，制備式 (V) 化合物（S)-2-(l，6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺，包括如下步驟： 在反應(yīng)溫度為〇?25°C條件下，用氫氧化鈉水溶液水解丙酸鹽酸鹽，調(diào)節(jié)PH到11?12,得 游離乙胺； 其中，所用溶劑包括：無(wú)機(jī)溶劑水，有機(jī)溶劑甲醇、乙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷；所用的 堿包括：無(wú)水乙酸鈉、吡啶、氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉。
7. 如權(quán)利要求6所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度為 0°C?10°C，所用的溶劑為無(wú)機(jī)溶劑水，所用的堿為氫氧化鈉。
8. 如權(quán)利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步驟（4)中，制備式 (VI) 化合物（S)-N-[2-(1，6, 7, 8-四氫-2H-茚并[5, 4-b]呋喃-8-基）乙基]丙酰胺，包 括如下步驟：以二氯甲烷為溶劑，三乙胺為縛酸劑，在冷卻條件下，緩慢滴加以丙酰氯為酰 化劑的二氯甲烷溶液反應(yīng)得目標(biāo)化合物； 其中，反應(yīng)溫度通常為-KTC?40°C，反應(yīng)時(shí)間通常為45分鐘?24小時(shí)； 所用的有機(jī)溶劑還包括：甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙醋或四氫呋喃； 所用的縛酸劑還包括：吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶、四甲基乙二胺等有機(jī) 堿或碳酸鈉等無(wú)機(jī)弱堿； 所用的酰化劑還包括：N-羥基琥珀酰亞胺丙酰酯、丙酸酐；相對(duì)于Imol的式（V)化合 物（S)-2-(l，6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基）乙胺，所用的丙酰化劑的量為 1?2摩爾的比例。
9. 如權(quán)利要求8所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：作為優(yōu)選，反應(yīng)溫度 為-5°C?25°C，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)?6小時(shí)，所用的有機(jī)溶劑為二氯甲烷，所用的縛酸劑為 三乙胺，所用的?；瘎楸Ｂ取?br>10. 如權(quán)利要求1所述的雷美替胺的合成方法，其特征在于：所述步驟（5)中，制備高 純度雷美替胺，包括如下步驟：粗品通過(guò)柱層析：二氯甲烷：甲醇=50:1，后再用乙酸乙酯 4倍體積量重結(jié)晶得到高純度雷美替胺；其中，結(jié)晶溫度通常為-KTC?35°C，優(yōu)選0°C? 30。。。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種雷美替胺的合成方法，共5步得到高純度的雷美替胺：HPLC純度99.8％以上，光學(xué)純度99.7％以上，拆分收率及純度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他手性拆分劑拆分：29％～35％，總收率20％～25％。且步驟較少，安全性較好，易于放大生產(chǎn)。
【IPC分類】C07D307-77
【公開(kāi)號(hào)】CN104529959
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510042098
【發(fā)明人】黃樂(lè)群, 王磊, 胡豐錦
【申請(qǐng)人】江蘇嘉逸醫(yī)藥有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2015年1月27日