本發(fā)明涉及一種光學純手性胺化合物的拆分制備方法，尤其涉及一種左旋手性胺基化合物S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的制備的方法。

背景技術：

目前已報道的α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的合成方法有以苯基環(huán)戊酮為原料，在鈦酸四異丙酯的催化下與氨氣進行還原胺化反應得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺，收率為25%（Preparation of aminoquinazolinone derivatives and analogs for use as GPR119 modulators，PCT Int. Appl., 2009143049, 26 Nov 2009）；或者是苯基環(huán)戊酮與甲酸甲酸銨反應，還原胺化得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺，這種方法的收率為44%（Synthesis and structure-activity relationships of potential anticonvulsants based on 2-piperidinecarboxylic acid and related pharmacophores，European Journal of Medicinal Chemistry, 36(3), 265-286; 2001）。

它的兩種異構體中S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的合成方法，已有的為通過不對稱加成反應得到（Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of psychosis and schizophrenia，U.S. Pat. Appl. Publ., 20090143402, 04 Jun 2009），這種方法有些步驟用所用原料較為昂貴，而且最終產品收率以及產品的光學純度都很難達到理想的程度。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種以苯基環(huán)戊酮為原料，制備S構型胺基化合物S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的制備方法。為了實現(xiàn)該目標，具體操作如下： 1）以甲醇為溶劑，苯基環(huán)戊酮為原料與鹽酸羥胺、氫氧化鈉溶液反應得苯基環(huán)戊酮肟；2）步驟1）所得酮肟為原料，在通有氨氣的甲醇溶液中經還原催化劑催化加氫得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺，胺可以用酸中和、堿游離的方法依次處理進行純化；3）在高壓反應釜內，將步驟2）所得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺溶解到甲苯中，再按α-環(huán)戊基（苯基）甲胺與?；w摩爾比為1：1.0-2.0的比例加入?；w，按α-環(huán)戊基（苯基）甲胺質量分數(shù)2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料α-環(huán)戊基（苯基）甲胺質量分數(shù)5%-20%的比例加入消旋催化劑，升溫至35-60℃反應12-14小時，即可將α-環(huán)戊基（苯基）甲胺完全轉化為S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的酰基化合物；停止反應，過濾、濃縮蒸出甲苯得拆分粗產品；4）將步驟3）所得粗產品用二甲苯重結晶，可得S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺?；衔锛兤罚粚Ⅴ；衔锝浰狻A處理等操作，可得S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺；最終產品純度>99%，產品ee值可達99%以上。步驟2）中所用還原催化劑為鎳/氧化鋁負載催化劑SN-6000P；步驟3）中所用?；w為 (+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步驟3）中所述的脂肪酶為熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK；步驟3）中所述的消旋催化劑為鎳/氧化鋁負載催化劑SN-6000P。

本發(fā)明以苯基環(huán)戊酮為原料，成功制備了左旋手性胺基化合物S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺。并且本發(fā)明具備操作簡單、產品收率好、純度高等特點。

具體實施方式

實施例1

1）苯基環(huán)戊酮肟的合成

三口燒瓶內，加入800ml甲醇作為溶劑，加入174g原料苯基環(huán)戊酮、75g鹽酸羥胺，常溫攪拌的條件下分批滴加濃度為40%的氫氧化鈉溶液至體系PH值為弱堿性，加完后繼續(xù)攪拌反應3小時，點板檢測原料苯基環(huán)戊酮點消失時，停止反應；攪拌條件下，往體系中加入4000ml的水，有大量白色固體析出；抽濾，所得濾餅再用水清洗至中性后，烘干備用，此步得苯基環(huán)戊酮肟185.98g，收率為98.4%。

2）苯基環(huán)戊酮肟的還原氨化

高壓釜內，加入1100ml無水甲醇為作溶劑，苯基環(huán)戊酮肟185.98g作為原料，35g催化劑SN-6000P，密封高壓釜、置換出釜的空氣，通入氨氣18g，再通入并保持氫氣壓力至3.5MPa進行反應，等體系不再吸收氫氣時，停止反應；過濾、濃縮得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺粗品；將粗品先與鹽酸反應成鹽，并用乙酸乙酯洗去雜質，再用氫氧化鈉游離純化后的α-環(huán)戊基（苯基）甲胺鹽酸鹽，乙酸乙酯萃取、干燥、濃縮得α-環(huán)戊基（苯基）甲胺純品165.66g，此步收率96.3%。

3）α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的動態(tài)動力學拆分

高壓釜中，加入35gα-環(huán)戊基（苯基）甲胺純品，45g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于400ml甲苯中，再加入6g催化劑SN-6000P，3g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，密封反應釜，用抽真空泵抽除釜內的空氣，再充入氮氣至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置換完畢，高壓釜內充入氫氣至1.5MPa，并升溫至45℃進行反應；反應14個小時后，停止反應，檢測α-環(huán)戊基（苯基）甲胺完全消失，轉化為S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙?；衔?。停止反應后，過濾、濃縮得含S-α-環(huán)己基苯甲胺乙酰基化合物的粗品。

4）S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺的制備

將步驟3）所得粗品用二甲苯重結晶得S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙酰基化合物純品；將重結晶純品溶解于鹽酸與甲醇的混合溶液中，加熱回流進行水解，TLC跟蹤檢測水解進度，等α-環(huán)戊基（苯基）甲胺乙?；衔锿耆獬蒘-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺后，降溫，調節(jié)PH值至堿性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取3次，合并有機相，干燥、濃縮后得S-α-環(huán)戊基（苯基）甲胺32.87g，收率為93.9%，且HPLC檢測其ee值為99.4%。