雜芳基－己酸酰胺衍生物、其制備方法及其作為MIP－1α與其CCRI受體結(jié)合的選擇性抑制...的制作方法

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專(zhuān)利名稱：雜芳基－己酸酰胺衍生物、其制備方法及其作為MIP－1α與其CCRI受體結(jié)合的選擇性抑制 ...的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新的己酸衍生物、其使用方法以及含有這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物是MIP-1α與其在炎癥或免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞(優(yōu)選白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)上的CCR1受體結(jié)合的選擇性強(qiáng)抑制劑。CCR1受體有時(shí)也稱為CC-CKR1受體。這些化合物還可以抑制MIP-1α(以及表現(xiàn)出與CCR1相互作用的相關(guān)趨化因子(例如RANTES和MCP-3))誘導(dǎo)的THP-1細(xì)胞和人白細(xì)胞的趨化性，可用于治療或預(yù)防自身免疫疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病(新發(fā)生的)、炎性腸疾病、眼神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、眼色素層炎和脈管炎)、急性和慢性炎癥(例如骨關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、嬰兒呼吸窘迫綜合征、局部缺血再灌注損傷和腎小球性腎炎)、過(guò)敏性疾病(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、伴發(fā)炎癥的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre綜合征)、移植組織排異反應(yīng)(慢性和急性的)、器官排異反應(yīng)(慢性和急性的)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染(使用共同的受體)和肉芽腫病(包括肉樣瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)。
MIP-1α和RANTES是由炎癥細(xì)胞，特別是CD8+淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞(PMN)和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的可溶性趨化性肽(趨化因子)，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)，270(30)29671-29675(1995)。這些趨化因子通過(guò)誘導(dǎo)主要的炎癥和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的遷移和激活產(chǎn)生作用。已在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者、慢性和排異組織移植患者的滑液中以及接觸了過(guò)敏原的過(guò)敏性鼻炎患者的鼻分泌物中發(fā)現(xiàn)了趨化因子濃度的升高(Teran.等，免疫學(xué)雜志(J.Immunol.)，1806-1812(1996)，Kuna等，變態(tài)反應(yīng)臨床免疫學(xué)(J.Allergy Clin.Immunol.)321(1994))。通過(guò)中和MIP1α來(lái)干擾趨化因子/受體相互作用的抗體或基因斷裂提供了MIP-1α和RANTES通過(guò)限制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的募集在疾病中的作用直接的證據(jù)(Smith等，免疫學(xué)雜志153，4704(1994)和Cook等，科學(xué)(Science)，2691583(1995))。所有這些資料表明，CCR1拮抗劑可有效地治療多種與免疫有關(guān)的疾病。本文所述的化合物是CCR1的很強(qiáng)的選擇性抑制劑。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其它與CCR1相互作用的MIP-1α/RANTES的小分子拮抗劑。
美國(guó)專(zhuān)利4,923,864(1990年5月8日授權(quán))公開(kāi)了可用于治療高血壓的一些雜環(huán)己酰胺化合物。
PCT公開(kāi)號(hào)WO 89/01488(1989年2月23日公開(kāi))公開(kāi)了具有非肽鍵的腎素抑制肽。
PCT公開(kāi)號(hào)WO93/025057(1993年2月4日公開(kāi))公開(kāi)了用于抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的二肽類(lèi)似物。
PCT公開(kāi)號(hào)WO93/17003(1993年9月2日公開(kāi))公開(kāi)了用于抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶的其它二肽類(lèi)似物。
PCT公開(kāi)號(hào)WO92/17490(1993年10月15日公開(kāi))公開(kāi)了含有至少一個(gè)O-磷酸單酯或二酯的肽。該化合物具有逆轉(zhuǎn)錄病毒的抑制活性。
歐洲專(zhuān)利公開(kāi)號(hào)708,085(1996年4月24日公開(kāi))公開(kāi)了天冬氨酸蛋白酶抑制劑的抗病毒醚。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及下式化合物及其可藥用鹽
其中R1是被一個(gè)或多個(gè)取代基(優(yōu)選1-3個(gè)取代基)任選性取代的(C2-C9)雜芳基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中m是0-4的整數(shù)，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-基團(tuán)中的苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以任選性地被一個(gè)或多個(gè)取代基(優(yōu)選1-3個(gè)取代基)取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R3是氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-；其中n是0-6的整數(shù)；其中所述R3的(C1-C10)烷基可以任選性地被一個(gè)或多個(gè)取代基(優(yōu)選1-3個(gè)取代基)取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述(C1-C10)烷基的任何碳-碳單鍵均可以任選性地被碳-碳雙鍵代替；其中所述R3的(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C3-C10)環(huán)烷基部分可以任選性地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3的(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜環(huán)烷基部分還可以含有1-3個(gè)彼此獨(dú)立地選自氮、硫、氧、＞S(＝O)、＞SO2或＞NR6的雜原子，其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜環(huán)烷基部分可以在任何能夠另外形成鍵的環(huán)碳原子上被任選性地取代(每個(gè)環(huán)優(yōu)選1-3個(gè)取代基)，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3的(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜芳基部分還可以含有1-3個(gè)彼此獨(dú)立地選自氮、硫或氧的雜原子，其中所述(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜芳基部分可以在任何能夠另外形成鍵的環(huán)碳原子上被任選性地取代(每個(gè)環(huán)優(yōu)選1-3個(gè)取代基)，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3的芳基-(CH2)n-基團(tuán)的芳基部分是任選性取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可以任選性地被1-3個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；或者，R3與其所連接的碳一起形成5-7元的碳環(huán)，其中，所述5元碳環(huán)上的任何碳原子均可以任選性地被取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述5-7元碳環(huán)的碳-碳鍵之一可以任選性地與任選性取代的苯環(huán)稠合，其中所述取代基可以彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R4是氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)p-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)p-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)p-、苯基-(CH2)p-或萘基-(CH2)p-，其中p是0-4的整數(shù)；其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)p-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)p-、苯基-(CH2)p-或萘基-(CH2)p-中的(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基、苯基和萘基可以在能夠另外形成鍵的任何環(huán)原子上任選性地被取代基取代(優(yōu)選每個(gè)環(huán)有0-2個(gè)取代基)，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成(C2-C9)雜環(huán)烷基，其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基的任何環(huán)原子均可以任選性地被取代基取代(優(yōu)選0-2個(gè)取代基)，所述取代基選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子(優(yōu)選1-3個(gè)氟原子)任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R5是氫、(C1-C6)烷基或氨基；R6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(CH2)g-、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-(CH2)g-、(C1-C6)烷基-(SO2)-(CH2)g-、(C6-C10)芳氧基-(CH2)g-、(C6-C10)芳氧基(C＝O)-(CH2)g-或(C6-C10)芳基-(SO2)-(CH2)g-，其中g(shù)是0-4的整數(shù)；條件是，當(dāng)R4或R5之一是氫，而R4或R5中的另一個(gè)是(C1-C6)烷基；R2是(C3-C10)環(huán)烷基或異丙基并且R3是(C3-C5)烷基、苯基、甲基乙烯基、二甲基乙烯基、鹵代乙烯基、羥基(C1-C3)烷基或氨基(C1-C4)烷基時(shí)，則R1不是吲哚-5-基、6-氮雜吲哚-2-基、2，3-二氯-吡咯-5-基、4-羥基喹啉-3-基、2-羥基喹喔啉-3-基、6-氮雜二氫吲哚-3-基或任選性取代的吲哚-2或3-基。
本發(fā)明還涉及式I化合物的可藥用酸加成鹽。用于制備本發(fā)明上述堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些可形成無(wú)毒酸加成鹽的酸，即含有可藥用陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘甲酸鹽)]。
本發(fā)明還涉及式I化合物的堿加成鹽?？捎糜谥苽涑仕嵝缘氖絀化合物的可藥用堿加成鹽的化學(xué)堿是那些可與所述化合物形成無(wú)毒堿鹽的堿。所述無(wú)毒的堿鹽包括但不僅限于從可藥用陽(yáng)離子如堿金屬陽(yáng)離子(例如鉀和鈉)和堿土金屬陽(yáng)離子(例如鈣和鎂)衍生的鹽、銨鹽或水溶性胺加成鹽例如N-甲基葡糖胺(葡甲胺)，以及低級(jí)鏈烷醇銨鹽和可藥用有機(jī)胺的其它堿鹽。
本發(fā)明的化合物可以含有烯烴樣的雙鍵。當(dāng)存在所述的鍵時(shí)，本發(fā)明的化合物可以以順式和反式構(gòu)型以及它們的混合物形式存在。
若無(wú)另外說(shuō)明，本文所提到的烷基和鏈烯基以及本文所提到的其它基團(tuán)(例如烷氧基)的烷基部分可以是直鏈或支鏈的，并且還可以是環(huán)狀的(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基)或含有環(huán)狀部分的直鏈或支鏈。支鏈基團(tuán)如2-甲基丁基、2-甲基戊基所采用的定義為，離連接點(diǎn)最遠(yuǎn)的碳的序數(shù)最小。若無(wú)另外說(shuō)明，鹵素包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的(C3-C10)環(huán)烷基是指含有0-2個(gè)不飽和度的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、1，3-環(huán)己二烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、二環(huán)[3.2.1]辛烷、降冰片烷基等。
本文所用的(C2-C9)雜環(huán)烷基是指吡咯烷基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫吡喃基、吡喃基、噻喃基、氮雜環(huán)丙烷基、環(huán)氧乙基、亞甲二氧基、苯并吡喃基、異噁唑烷基、1，3-噁唑烷-3-基、異噻唑烷基、1，3-噻唑烷-3-基、1.2-吡唑烷-2-基、1，3-吡唑烷-1-基、哌啶基、硫代嗎啉基、1，2-四氫噻嗪-2-基、1，3-四氫噻嗪-3-基、四氫噻二嗪基、嗎啉基、1，2-四氫二嗪-2-基、1，3-四氫二嗪-1-基、四氫吖庚因基、哌嗪基、苯并二氫吡喃基等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)是通過(guò)碳或sp3雜化的氮雜原子連接的。
本文所用的(C2-C9)雜芳基是指呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、1，3，5-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，3，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吡咯并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、蝶啶基、嘌呤基、6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚基、苯并[b]噻吩基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、硫茚基、異硫茚基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、異吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異喹啉基、喹啉基、二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并噁嗪基等。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解，所述(C2-C9)雜環(huán)烷基環(huán)是通過(guò)碳原子或sp3雜化的氮雜原子連接的。
本文所用的芳基是指苯基或萘基。
本發(fā)明的化合物包括式I化合物的所有構(gòu)象異構(gòu)體(例如順?lè)串悩?gòu)體)和所有旋光異構(gòu)體(例如對(duì)映體和非對(duì)映體)，以及所述異構(gòu)體的外消旋混合物、非對(duì)映體混合物和其它混合物。
優(yōu)選的式I化合物包括具有下式所示的立體化學(xué)的化合物。
優(yōu)選的式I化合物包括其中R1是任選性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、吡啶基、6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚基、苯并噻唑基、吲哚基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、萘基、喹喔啉基、異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基或喹啉基的化合物，更優(yōu)選吡唑[3，4-b]吡啶-5-基、噌啉-4-基、吡啶-2-基、6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚-3-基、苯并噻唑-2-基、吲哚-2-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、萘-2-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基，首選喹喔啉-6-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹喔啉-2-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
其它優(yōu)選的式I化合物包括其中R2是任選性取代的苯基、芐基、萘基、環(huán)己基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、噁唑基、呋喃基或噻吩基的化合物，其中所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C6)烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、-C(＝O)-OH、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2-N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6}烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、苯氧基和芐氧基。
其它優(yōu)選的式I化合物包括其中R3是任選性取代的(C1-C10)烷基、芐基、吡喃基或(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-的化合物，其中所述(C1-C10)烷基中的任何碳-碳單鍵均可以任選性地被碳-碳雙鍵代替；更優(yōu)選任選性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、烯丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基、環(huán)己基甲基或環(huán)庚基，更優(yōu)選其中的取代基是氟、(C1-C6)烷基或羥基。
特別優(yōu)選的式I化合物的例子如下7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；8-氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(2-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4-(2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-氨基甲?；?戊基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-氨基甲酰基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-羥基氨基甲酰基-4-(1-羥基-4-甲基環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-(4，-4-二氟-1-羥基-環(huán)己基)-2(S)-(羥基-4-羥基氨基甲?；?丁基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4(S)-(4，-4-二氟-環(huán)己基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-1(S)-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氯-2(S)-羥基-辛-6-烯基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-苯基戊基)]-酰胺；N-(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-5，6-二氯-煙酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-1(S)-噻唑-4-基甲基-辛基)-酰胺；苯并噻唑-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)]-酰胺；以及苯并呋喃-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)]-酰胺。
式I化合物的其它例子如下
喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲?；?7-氟-2-羥基-7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-1-噻唑-4-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-2-羥基-4-(1-羥基-4-甲基環(huán)己基)-1-噻唑-4-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-羥基氨基甲酰基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-噻唑-4-基甲基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-噻唑-4-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-(4，-4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?1-噻唑-4-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-1-(3，5-二氟-芐基)-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3，5-二氟-芐基)-7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?1-(3，5-二氟-芐基)-2-羥基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3，5-二氟-芐基-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-1-(3，5-二氟-芐基)-4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3，5-二氟-芐基)-4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲酰基-2-羥基-7-甲基-1-吡啶-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-1-吡啶-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?4-(2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-2-羥基-1-吡啶-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-吡啶-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲?；?4-環(huán)己基-2-羥基-1-吡啶-2-基甲基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?1-吡啶-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲?；?7-氟-2-羥基-7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-1-吡啶-3-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?2-羥基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-吡啶-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-(2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-2-羥基-4-羥基氨基甲酰基-1-吡啶-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-吡啶-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-環(huán)己基-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?1-吡啶-3-基甲基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?7-氟-1-(4-氟-芐基)-2-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1-(4-氟-芐基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?1-(4-氟-芐基)-2-羥基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(4-氟-芐基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-1-(4-氟-芐基)-2-羥基-丁基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-1-(4-氟-芐基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?1-(3-氟-芐基)-2-羥基-4-(1-羥基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1-(3-氟-芐基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-1-(3-氟-芐基)-2-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3-氟-芐基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-1-(3-氟-芐基)-2-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-環(huán)己基-1-(3-氟-芐基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?1-(2-氟-芐基)-2-羥基-4-(1-羥基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1-(2-氟-芐基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?4-(2，6-二甲基-四氫吡喃-4-基)-1-(2-氟-芐基)-2-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(2-氟-芐基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-1-(2-氟-芐基)-2-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-環(huán)己基-1-(2-氟-芐基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4-氨基甲酰基-7-氟-2-羥基-7-甲基-1-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-1-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-2-羥基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?1-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?2-羥基-7-甲基-1-(3-三氟甲基-芐基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-1-(3-三氟甲基-芐基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-氨基甲?；?4-(4-羥基-2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-1-(3-三氟甲基-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-(3-三氟甲基-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲?；?4-環(huán)己基)-2-羥基-1-(3-三氟甲基-芐基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-羥基氨基甲?；?4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-(3-三氟甲基-芐基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羥基-4-氨基甲?；?7-甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-羥基氨基甲?；?2-羥基-7-甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-氨基甲酰基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(4-羥基-2，6-二甲基-四氫吡喃-4-基)-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-丁基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-羥基氨基甲?；?4-環(huán)己基)-2-羥基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羥基-4-氨基甲?；?7-甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-羥基氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-(4-三氟甲氧基-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?2-羥基-7-甲基-1-(2-三氟甲基-芐基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲酰基-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-氨基甲?；?4-(4-羥基-2，6-二甲基-四氫吡喃-4-基)-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲?；?4-環(huán)己基)-2-羥基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-羥基氨基甲酰基-4-{4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-(2-三氟甲氧基-芐基)-丁基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羥基-4-氨基甲?；?7-甲基-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-芐基]-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-羥基氨基甲?；?2-羥基-7-甲基-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-芐基]-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-芐基]-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(4-羥基-2，6-二甲基-四氫吡喃-4-基)-1-3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-芐基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4-氨基甲?；?4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-芐基]-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{-4-羥基氨基甲酰基-4-(環(huán)己基)-2-羥基-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-芐基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羥基-4-氨基甲酰基-7-甲基-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-氨基甲?；?4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4-羥基氨基甲?；?4-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2-羥基-1-噻吩-3-基甲基-丁基]-酰胺；[1，8]二氮雜萘-3-甲酸(1-芐基-4-氨基甲酰基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，8]二氮雜萘-3-甲酸(1-芐基-7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，8]二氮雜萘-3-甲酸[1-芐基-4-氨基甲?；?2-羥基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；[1，8]二氮雜萘-3-甲酸[1-芐基-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(1-芐基-4-氨基甲?；?7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(1-芐基-7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基)-酰胺；[1，5]二氮雜萘-3-甲酸[1-芐基-4-氨基甲?；?2-羥基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；[1，5]二氮雜萘-3-甲酸[1-芐基-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；[1，8]二氮雜萘-2-甲酸(1-芐基-4-氨基甲酰基-7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，8]二氮雜萘-2-甲酸(1-芐基-7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲酰基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，8]二氮雜萘-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲?；?2-羥基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；[1，8]二氮雜萘-2-甲酸[1-芐基-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；[1，6]二氮雜萘-2-甲酸(1-芐基-4-氨基甲?；?7-氟-2-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；[1，6]二氮雜萘-2-甲酸(1-芐基-7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基)-酰胺；[1，6]二氮雜萘-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲?；?2-羥基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；[1，6]二氮雜萘-2-甲酸[1-芐基-2-羥基-4-羥基氨基甲酰基-4-(1-羥基-4-甲基環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(6-氯-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-4(S)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺；喹啉-3-甲酸(2(S)-羥基-1(S)-異丁基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-仲丁基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹喔啉-3-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺；N-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-5-苯基-煙酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-4(R)-二甲基氨基甲酰基-2(S)-4-羥基-6-甲基-庚-6-烯基)酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；異喹啉-4(R)-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸(4(R)-氨基甲?；?1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸(5-環(huán)己基-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(S)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?5-苯基-戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-丁基氨基甲?；?2(S)-羥基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-環(huán)丁基氨基甲酰基-2(S)-羥基-6-甲基-庚基-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-芐基氨基甲?；?2(S)-羥基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-環(huán)丙基氨基甲?；?2(S)-羥基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(S)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-乙基氨基甲酰基-2(S)-羥基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-丙基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1-芐基-2(S)-羥基-4(R)-(2(S)-羥基-乙基氨基甲?；?-6-甲基-庚基]-酰胺；噌啉-4(R)-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；異喹啉-4(R)-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；
N-1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-5-溴-煙酰胺；喹啉-3-甲酸1(R)-環(huán)己基甲基-2(R)-羥基-6-甲基-4(S)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(4-芐氧基-芐基)-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基]-酰胺；喹啉-3-甲酸[1-(4-芐氧基-芐基)-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；異喹啉-1-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-4(R)-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹啉-6-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[2(S)-羥基-1-(4-羥基-芐基)-6-甲基-4(R)甲基氨基甲?；?庚基]-酰胺；喹啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；萘-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-5-環(huán)己-1-烯基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-(3-甲基-丁基氨基甲酰基)-庚基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(S)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；三氟甲磺酸4-{3(S)-羥基-7-甲基-5(R)-甲基氨基甲酰基-2(S)-[(喹啉-3-羰基)-氨基]-辛基}-苯酯；三氟甲磺酸4-{3(S)-羥基-7-甲基-5(R)-甲基氨基甲?；?2(S)-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-辛基}-苯酯；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；異喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；N-1(S)-芐基-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-5-溴-煙酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-丙-2-炔基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-4(R)-羥基氨基甲酰基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸2(S)-羥基-1(S)-(4-甲氧基-芐基)-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基]-酰胺；異喹啉-3-甲酸(5-環(huán)己基-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-酰胺；5-溴-N-(5-環(huán)己基-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)-煙酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2(S)-羥基-1(S)-(4-甲氧基-芐基)-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；異喹啉-4(R)-甲酸(5-環(huán)己基-1(S)環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹啉-2-甲酸1(S)-芐基-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；異喹啉-4(R)-甲酸1(S)-芐基-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2(S)-羥基-1(S)-(4-羥基-芐基)-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸(5-環(huán)己基-1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1(S)-(4-氯-芐基)-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4-氯-芐基)-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基]-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1(S)-(4-氯-芐基)-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4-氯-芐基)-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基]-酰胺；喹啉-2-甲酸[1(S)-(4-氯-芐基)-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基]-酰胺；苯并呋喃-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；N-1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-5，6-二氯-煙酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；N-1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-5-溴-煙酰胺；5，6，7，8-四氫-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；喹啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；異喹啉-4(R)-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-(3，4-二氯-芐基)-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；苯并[b]噻吩-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；2-甲基-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；6，7-二甲氧基-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；6，7-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；1H-苯并咪唑-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1(S)-(4-氟-芐基)-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4-氟-芐基)-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基]-酰胺；5-氯-1H-吲哚-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；2-甲氧基-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；
苯并噻唑-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；5，8-二甲基-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-丁基氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹啉-3-甲酸[1(S)-(3，4-二氯-芐基)-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基]-酰胺；5，6，7，8-四氫喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-5-環(huán)戊基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-5-環(huán)戊基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；N-1(S)-芐基-5-環(huán)戊基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-5-溴-煙酰胺；5，6，7，8-四氫-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-5-環(huán)戊基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?5-環(huán)戊基-2(S)-羥基-戊基)-酰胺；6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4，4-二氟-環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4，4-二氟-環(huán)己基甲基)-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-乙基氨基甲酰基-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-丙基氨基甲?；?辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-環(huán)丙基氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-環(huán)丁基氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(4-二氟甲氧基-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基]-酰胺；4-{3(S)-羥基-7-甲基-5(R)-甲基氨基甲?；?2(S)-[(喹喔啉-2-羰基)氨基]-辛基}-苯甲酸甲酯；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-丁基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；6，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；6，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-丁基氨基甲?；?5-環(huán)戊基-2(S)-羥基-戊基)-酰胺；6-甲基-吡啶-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-8-甲基-4(R)甲基氨基甲?；?壬基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-8-甲基-壬基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-聯(lián)苯-4(R)-基甲基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-1(S)-萘-2-基甲基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-7，7-二甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7，7-二甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-聯(lián)苯-4(R)-基甲基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-5-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?5-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2(S)-羥基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3(S)-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛-6-烯基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-壬基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基壬基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?壬基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-二甲基氨基甲酰基-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?5-苯基-戊基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)甲基氨基甲酰基-辛基)-酰胺；8-氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲酰基-壬-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-壬-6-烯基)酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；8-氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；4(S)-羥基-2(R)-(3-甲基-丁基)-6-苯基-5(S)-(喹喔啉-2(R)-羰基)-氨基]-己酸；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-壬基)-酰胺；2-{2(S)-羥基-4-苯基-3(S)-[(喹喔啉-2-羰基)-氨基]-丁基}-N1，N4-二甲基-琥珀酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4-乙基氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-丁基氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[7-氟-1(S)-(4-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3，4-二氯-芐基)-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3，4-二氯-芐基)-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-7-甲基-1(S)-4-苯乙基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-7-氟-1(S)-(4-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-7-氟-1(S)-(4-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-[4(R)-(3-甲基-丁基)-5-氧代-四氫呋喃-2-基]-2(S)-苯基-乙基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-5-(四氫吡喃-4(R)-基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-(哌啶-1-羰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-(嗎啉-4(R)-羰基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-(3-嗎啉-4-基-丙?；?-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-3-(2-氨基甲?；?二氫茚-2-基)-2(S)-羥基丙基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?7-苯基-庚-6-烯基)-酰胺；喹啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7甲基-辛基)-酰胺；6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4-氨基甲?；?4(S)-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4-氨基甲?；?4(S)-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4-氨基甲酰基-4(S)-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4-氨基甲酰基-4(S)-環(huán)戊基-2(S)羥基-丁基)-酰胺；喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；N-1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-5-溴-煙酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1-(2(S)-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1(S)-(2(S)-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4(S)-(4-異丙基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-1(S)-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-7-甲基-1(S)-噻唑-4(R)-基甲基-辛基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-4(S)-(3，3，5，5-四甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-(S)-二氫茚-2-基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4(S)-環(huán)庚基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-丙基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-丙基-辛-5-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2，7-二羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-7-氯-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-7-氯-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-6-氯-2(S)-羥基-4(S)-甲基氨基甲?；?庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?6-氯-2(S)-羥基-庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?6-環(huán)丙基-2(S)-羥基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-6-環(huán)丙基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4(S)-(4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4(S)-二氫茚-2-基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4(R)-氨基甲酰基-5-(4-氟-苯基)-2(S)-羥基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氯-2(S)-羥基-庚-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氯-2(S)-羥基-庚-6-烯基)-酰胺；3-羥基-喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-芐基氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-8，8-三氟-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?7-三氟甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?8，8-三氟-2(S)-羥基-7-三氟甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?1(S)-(4-甲基氨基甲?；?芐基)-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?5-乙基-2(S)-羥基庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4(S)-(四氫-吡喃-4-基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-(2(R)-吡啶-2-基-乙基氨基甲?；?-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-(3，4-二甲氧基-芐基氨基甲酰基)-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-6-甲氧基-己基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氯-2(S)-羥基-辛-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-7-氯-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛-6-烯基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?4(S)-(3，5-二甲基-環(huán)己基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-[(吡啶-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-[2-(4-羥基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-[(噻吩-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-6-苯氧基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-6-異丙氧基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-[2-(4-氨基磺酰基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲?；鵠-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4-(2-乙硫基-乙基氨基甲?；?-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲?；?-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-(2-吡啶-4(R)-基-乙基氨基甲?；?-辛基]-酰胺；喹喔啉-6-甲酸1(S)-芐基-4(R)氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-6-叔丁氧基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-[2-1(S)-甲基-1H-吡咯-2-基)-乙基氨基甲酰基]-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-4-(1，1-二氧代-六氫-噻喃-4-基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-[2-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲?；鵠-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-(2-甲氧基-芐基氨基甲?；?-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-(3-甲氧基-芐基氨基甲?；?-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-(2-噻吩-2-基-乙基氨基甲?；?-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基甲酰基]-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4(R)-[2-(4-氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-4(R)-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-4(R)-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-4(R)-[(呋喃-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-2(S)-羥基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-4(R)-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-(4-甲氧基-芐基氨基甲?；?-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?6-環(huán)己氧基-2(S)-羥基-己基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{4(R)-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-(2(S)-羥甲基-吡咯烷-1-羰基)-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸{1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-[(四氫呋喃-2-基甲基)-氨基甲?；鵠-辛基}-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4-氨基甲酰基-4(S)-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-(2，3-二甲氧基-芐基氨基甲?；?-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4-(1-羥基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4-(2，6-二甲基-四氫-吡喃-4-基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?7-氟-1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；N-1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-5，6-二氯-煙酰胺；苯并呋喃-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；噌啉-4(R)-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-1-(4-碘-芐基)-7-甲基-辛基]-酰胺；吡嗪-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹啉-6-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；異喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；2-甲氧基-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；1H-苯并咪唑-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；苯并噻唑-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)氨基甲酰基-2(S)-羥基-5-吡啶-3-基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-4-(1-羥基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；喹啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；N-(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-5，6-二氯-煙酰胺；N-(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-5-溴-煙酰胺；
喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-1-苯基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-吡啶-2-基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-4-(1-羥基-環(huán)己基)-1(S)-噻吩-2-基甲基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-4-(4-羥基-四氫-噻喃-4-基)-丁基]-酰胺；1，3-二甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-7-氟-2(S)-羥基-4(R)-甲氧基氨基甲?；?7-甲基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?5-(2-氯-苯基)-2(S)-羥基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-鄰甲苯基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(R)-羥基氨基甲酰基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4-(1-羥基-環(huán)戊基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4-(1-羥基-4-甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?5-(3，4-二氯苯基)-2(S)-羥基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?5-(2-氟-苯基)-2(S)-羥基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-羥基氨基甲酰基-4-(1-羥基-環(huán)戊基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-4-(1-羥基-3-甲基環(huán)戊基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-羥基氨基甲酰基-4-(1-羥基-4-甲基環(huán)己基)-丁基]-酰胺；N-(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-苯基-戊基)-5-溴-煙酰胺；8-氟-喹喔啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-5-苯基-戊基)-酰胺；6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚-3-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基4(S)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4-(1-羥基-3，5-二甲基環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-3，5-二甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-4-(1-羥基-環(huán)庚基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-環(huán)庚基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?5-(3-氟-苯基)-2(S)-羥基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-間甲苯基-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-2(S)-羥基-4-異丁基氨基甲?；?丁基)-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-4-(2-羥基-金剛烷-2-基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4-(9-羥基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-(2-羥基-金剛烷-2-基)-4-羥基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-(9-羥基-二環(huán)[3.3.1]壬-9-基)-4-羥基氨基甲酰基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-(3-甲氧基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-4-(1-羥基-4-丙基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-丙基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-(4-甲氧基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4(S)-(4-乙基-1-羥基環(huán)己基)-2-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4-(1-羥基-4，4-二甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-羥基氨基甲酰基-4-(1-羥基-4，4-二甲基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-4-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基)-2-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3，5-二氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3-氯-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3-氯-芐基)-2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基]-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸(1S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3，5-二氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基)-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-乙基氨基甲?；?2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；N-(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基)-4-三氟甲基-煙酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(2-氯-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；7，8-二氟-喹啉-3-甲酸[(4R)-氨基甲?；?1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(2-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基氨基甲酰基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)，7-二羥基-7-甲基-1(S)噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(2-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-(3，4-二氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3，4-二氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；
喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲?；?2(S)，7-二羥基-7-甲基-1(S)-萘-1-基甲基-辛基)-酰胺；6，7，8-三氟-喹啉-3-甲酸[4(R)-氨基甲?；?1(S)-(3-氟-芐基)-2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲?；?2(S)，7-二羥基-7-甲基-1(S)-萘-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(2(S)，7-二羥基-4(R)-羥基氨基甲?；?7-甲基-1(S)-萘-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1(S)-苯并[b]噻吩-3-基甲基-4(R)-氨基甲?；?2(S)，7-二羥基-7-甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲?；?2-羥基-5-(4-羥基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲?；?2-羥基-5-(3-羥基-苯基)-戊基I-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲酰基-2-羥基-5-(2-羥基-苯基)-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲酰基-2-羥基-5-(2-羥基-5-甲基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲酰基-2-羥基-5-(2-羥基-3-甲基-苯基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲酰基-5-(3-乙氧基-2-羥基-苯基)-2-羥基-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲?；?2-羥基-5-(4-羥基-3，5-二甲基-苯基)-戊基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(1-芐基-4-氨基甲酰基-2，6-二羥基-6-甲基-庚基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1-芐基-4-氨基甲?；?2-羥基-5-(1-羥基-環(huán)己基)-戊基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基)-2(S)-羥基-4-羥基氨基甲?；?丁基)-酰胺；和喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-4-(1-羥基-4-三氟甲基-環(huán)己基-丁基]-酰胺。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人中治療或預(yù)防如下疾病的藥物組合物自身免疫疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病(新發(fā)生的)、炎性腸疾病、眼神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、眼色素層炎和脈管炎)、急性和慢性炎癥(例如骨關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、嬰兒呼吸窘迫綜合征、局部缺血再灌注損傷和腎小球性腎炎)、過(guò)敏性疾病(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、伴發(fā)炎癥的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre綜合征)、移植組織排異反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染(使用共同的受體)和肉芽腫病(包括肉樣瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)，所述組合物含有治療或預(yù)防所述疾病有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人中對(duì)可以通過(guò)抑制MIP-1α與受體CCR1結(jié)合來(lái)治療或預(yù)防的疾病進(jìn)行治療或預(yù)防的藥物組合物，所述組合物含有治療或預(yù)防所述疾病有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。所述疾病的例子是前一段中所列舉的那些。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人中治療或預(yù)防如下疾病的方法自身免疫疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病(新發(fā)生的)、炎性腸疾病、眼神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、眼色素層炎和脈管炎)、急性和慢性炎癥(例如骨關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、嬰兒呼吸窘迫綜合征、局部缺血再灌注損傷和腎小球性腎炎)、過(guò)敏性疾病(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、伴發(fā)炎癥的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre綜合征)、移植組織排異反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染(使用共同的受體)和肉芽腫病(包括肉樣瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)，該方法包括，向需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防所述疾病有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人中對(duì)可以通過(guò)拮抗CCR1受體來(lái)治療或預(yù)防的疾病進(jìn)行治療或預(yù)防的方法，該方法包括，向需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防所述疾病有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人中治療或預(yù)防如下疾病的藥物組合物自身免疫疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病(新發(fā)生的)、炎性腸疾病、眼神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、眼色素層炎和脈管炎)、急性和慢性炎癥(例如骨關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、嬰兒呼吸窘迫綜合征、局部缺血再灌注損傷和腎小球性腎炎)、過(guò)敏性疾病(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、伴發(fā)炎癥的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre綜合征)、移植組織排異反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染(使用共同的受體)和肉芽腫病(包括肉樣瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)，所述組合物含有CCR1受體拮抗有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及用于在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人中對(duì)可以通過(guò)拮抗CCR1來(lái)治療或預(yù)防的疾病進(jìn)行治療或預(yù)防的藥物組合物，所述組合物含有CCR1受體拮抗有效量的式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
本發(fā)明還涉及在哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人中治療或預(yù)防如下疾病的方法自身免疫疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病(新發(fā)生的)、炎性腸疾病、眼神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、眼色素層炎和脈管炎)、急性和慢性炎癥(例如骨關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、嬰兒呼吸窘迫綜合征、局部缺血再灌注損傷和腎小球性腎炎)、過(guò)敏性疾病(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、伴發(fā)炎癥的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre綜合征)、移植組織排異反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染(使用共同的受體)和肉芽腫病(包括肉樣瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)，該方法包括，向需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用CCR1受體拮抗有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還包括含有式I化合物前藥的藥物組合物以及施用式I化合物前藥進(jìn)行治療或預(yù)防的方法?？梢詫⒑杏坞x氨基、酰氨基、羥基或羧基的式I化合物轉(zhuǎn)變成前藥。所述前藥包括其中氨基酸殘基或由兩個(gè)或多個(gè)(例如2、3或4個(gè))氨基酸殘基組成的多肽鏈通過(guò)肽鍵與式I化合物的氨基、羥基或羧基共價(jià)結(jié)合的化合物。氨基酸殘基包括通常用3個(gè)字母表示的20種天然氨基酸，以及4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基組胺酸、正纈氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高絲氨酸、鳥(niǎo)氨酸和甲硫氨酸砜。前藥還包括其中碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺和烷基酯通過(guò)羰基碳前藥側(cè)鏈與式I化合物的上述取代基共價(jià)結(jié)合的化合物。前藥還包括其中仲酰胺和其β-羥基合在一起形成下式基團(tuán)的式I化合物
其中R1、R2、R3、R4和R5如式I中所定義，U和V彼此獨(dú)立地是羰基、亞甲基、SO2或SO3，b是0-3的整數(shù)，其中，各亞甲基可以任選性地被羥基取代。發(fā)明詳述式I化合物可以按照如下反應(yīng)路線和討論進(jìn)行制備。若無(wú)另外說(shuō)明，反應(yīng)路線和討論中的g、n、m、p、R1-R6和結(jié)構(gòu)式I如前所定義。反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線1描述了具有如下確切的立體化學(xué)的式I化合物的制備
或
式Ia和Ib的化合物或其各種中間體可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法通過(guò)柱層析進(jìn)行分離，得到純的式Ia和Ib化合物。
根據(jù)反應(yīng)路線1，其中R4和R5中有一個(gè)或同時(shí)不是氫的式I化合物從式II(即IIa和IIb)化合物通過(guò)與式R4R5NH的化合物在極性溶劑中、在約0℃至約100℃、優(yōu)選所用溶劑沸點(diǎn)(即，當(dāng)使用甲醇作為溶劑時(shí)，為65℃)的溫度下反應(yīng)制得。適宜的溶劑包括，醇，例如甲醇、乙醇或丁醇；醚，例如甘醇二甲醚或二氧六環(huán)，優(yōu)選將酸催化劑與醚溶劑一起使用。優(yōu)選的溶劑是二氧六環(huán)。
或者，其中R4和R5中有一個(gè)或同時(shí)是氫的式I化合物可以從式II(即IIa和IIb)化合物通過(guò)與氨或其它揮發(fā)性胺在在極性溶劑中、在約-10℃至約35℃、優(yōu)選約30℃溫度下反應(yīng)制得。適宜的溶劑包括，醇，例如甲醇、乙醇或丁醇；醚，例如甘醇二甲醚或二氧六環(huán)，優(yōu)選將酸催化劑與醚溶劑一起使用。優(yōu)選的溶劑是甲醇。
式II化合物通過(guò)將式III(即IIIa和IIIb)化合物與式R1CO2H的酸偶聯(lián)進(jìn)行制備。所述偶聯(lián)反應(yīng)通常在約-30至約80℃、優(yōu)選約0℃至約25℃的溫度下進(jìn)行?？梢曰罨人峁δ芑倪m宜偶聯(lián)劑的例子是二環(huán)己基碳二亞胺/羥基苯并三唑(DCC/HBT)、N-3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳二亞胺(EDC)/HBT、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)、羰基二咪唑(CDI)/二甲氨基吡啶(DMAP)和二乙基磷酰基氰化物。這種偶聯(lián)在惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選非質(zhì)子溶劑，例如乙腈、二氯甲烷、氯仿和二甲基甲酰胺。優(yōu)選的溶劑是二氯甲烷。
關(guān)于酰胺偶聯(lián)所用的其它條件的討論參見(jiàn)Houben-Weyl，XV卷，第II部分，E.Wunsch編，George Theime Veriag，1974，Stuttgart和M.Bodanszky，肽合成原理(Principles of PeptideSynthesis)，Springer-Verlag，Berlin(1984)和肽、分析、合成和生物學(xué)(Peptides，Analysis，Synthesis and Biology)(E.Gross和J.Meienhofer編)，Vois 1-5(Academic Press，NewYork)1979-1983中的描述。
其中R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-的式III化合物可以通過(guò)將式IV(即IVa和IVb)化合物脫保護(hù)制得。式P的適宜保護(hù)基包括芐氧羰基、叔丁氧羰基或9-芴基-亞甲氧基羰基。
例如(a)如果式IV化合物的保護(hù)基P是芐氧羰基，該保護(hù)基可以通過(guò)用貴金屬催化劑如吸附在碳上的鈀或氫氧化鈀在氫氣的存在下氫化脫除。氫化通常在約0℃至約100℃的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約20℃至50℃。
(b)如果保護(hù)基P是叔丁氧羰基，則該保護(hù)基可以通過(guò)酸解脫除。酸解可以用氯化氫在二氧六環(huán)中或用三氟乙酸在二氯甲烷中、在約-30℃至約-70℃、優(yōu)選約-5℃至約35℃的溫度下進(jìn)行。
(c)如果保護(hù)基P是9-芴基亞甲氧基羰基，則該基團(tuán)可以通過(guò)用胺類(lèi)的堿、優(yōu)選哌啶處理來(lái)脫除。該反應(yīng)可以在哌啶作為溶劑的條件下、在約10℃至約100℃、優(yōu)選25℃下進(jìn)行。
其中R3是取代的(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-或(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-的式III化合物可以從如下式IV化合物通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制備，其中，所述式IV化合物中的R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-或(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-，其中的碳-碳單鍵之一可以被碳-碳雙鍵代替。具體地講，作為在R3基團(tuán)中引入取代基的一個(gè)例子，其中R3是被1-3個(gè)氟取代的(C1-C10)烷基的式III化合物可以從其中R3是(C1-C10)烷基并且所述(C1-C10)烷基的碳-碳單鍵之一已被碳-碳雙鍵代替的式IV化合物通過(guò)與氟化氫的吡啶溶液(即吡啶鎓多(氟化氫))在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)制得。適宜的溶劑包括環(huán)己烷、甲苯或苯，優(yōu)選苯。所述反應(yīng)在約-78℃至約35℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選該反應(yīng)在苯中在約25℃下進(jìn)行。
其中R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-并且其中n不是零的式IV化合物可以通過(guò)將式V化合物與式R3-L的化合物(其中L是離去基團(tuán))在強(qiáng)堿存在下、在非質(zhì)子極性溶劑中反應(yīng)制得。適宜的離去基包括氯、氟、溴、碘、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。優(yōu)選所述離去基團(tuán)是三氟甲磺酸酯、碘或溴。三氟甲磺酸酯可以按照Beard等的方法(有機(jī)化學(xué)雜志，38，3673(1973))方便地制得。適宜的堿包括二烷基氨基鋰，例如N-異丙基-N-環(huán)己基氨基鋰或氫化鉀。適宜的溶劑包括醚(例如THF、甘醇二甲醚或二氧六環(huán))、苯或甲苯，優(yōu)選THF。上述反應(yīng)在約-78℃至約0℃下進(jìn)行，優(yōu)選-78℃。
或者，其中R3是(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-或(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-的式IV化合物可以通過(guò)將式V化合物與R3的醛或酮前體進(jìn)行醇醛縮合制得。例如，可以將式V化合物與式R3(＝O)化合物在堿的存在下反應(yīng)，生成下式的羥醛中間體
所述羥醛可以被分離出來(lái)并轉(zhuǎn)變成最終的產(chǎn)物或直接在同一反應(yīng)步驟中通過(guò)失水轉(zhuǎn)變成式IV化合物。式II化合物轉(zhuǎn)變成式I羥醛產(chǎn)物的反應(yīng)程度可以用薄層色譜(TLC)或質(zhì)譜等一種或多種分析方法來(lái)評(píng)估。在有些情況下，有可能或需要分離式VI的中間體。在該情況下，可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法消除水將式VI化合物轉(zhuǎn)變成式IV的化合物，例如將式VI化合物在溶劑如苯、甲苯或二甲苯中、在催化量的五氧化磷、苯磺酸或?qū)妆交撬岬拇嬖谙录訜峄亓鞑⒊ニ傻乃?，?yōu)選(甲氧羰基氨磺酰基)-三乙基氫氧化銨(Burgess試劑)。所述的除水技術(shù)包括使用分子篩或用Dean-Stark阱分離與溶劑形成的共沸物形式的水。
醇醛縮合反應(yīng)通常在極性溶劑如DMSO、DMF、四氫呋喃(THF)、甲醇或乙醇中，在約-78℃至約80℃的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選該反應(yīng)在THF中在約-78℃下進(jìn)行。用于羥醛形成步驟的適宜的堿包括碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、氫化鈉(NaH)、甲醇鈉、叔丁醇鉀、二異丙氨基鋰、吡咯烷和哌啶。優(yōu)選二異丙氨基鋰。關(guān)于醇醛縮合的描述參見(jiàn)“現(xiàn)代合成反應(yīng)(Modern Synthetic Reactions)”Herbet O.House，第2版，W.A.Benjamin，Menlo Park，California，629-682(1972)，有機(jī)化學(xué)雜志，49，2455(1984)和四面體(Tetrahedron)，38(20)，3059(1983)。
其中R3不飽和的式IV化合物可以通過(guò)將含有碳-碳雙鍵的化合物用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)技術(shù)氫化將其轉(zhuǎn)變成飽和的類(lèi)似物。例如，雙鍵的還原可以用氫氣(H2)，用催化劑如鈀/炭(Pd/C)、鈀-硫酸鋇(Pd/BaSO4)、鉑/炭(Pt/C)或三(三苯膦)氯化銠(Wilkinson’s催化劑)，在適宜的溶劑如甲醇、乙醇、THF、二氧六環(huán)或乙酸乙酯中，在約1-約5大氣壓的壓力和約10℃至約60℃的溫度下進(jìn)行，參見(jiàn)有機(jī)合成中的催化氫化(Catalytic Hydrogenation in OrganicSynthesis)，Paul Rylander，Academic Press Inc.，San Diego，31-63(1979)。優(yōu)選如下條件鈀/炭、甲醇、25℃和50磅/平方英寸的氫氣壓力。將上述方法中的1H2用2H2或3H2代替，還可用該方法引入氫同位素(即氘和氚)。
另一種使用試劑如甲酸銨和鈀/炭在甲醇中、在回流溫度和惰性氣體(例如氮?dú)饣驓鍤?氛圍下進(jìn)行處理的方法也可以有效地將式I化合物的碳-碳雙鍵還原。另一種方法涉及碳-碳雙鍵的選擇性還原。這可以通過(guò)使用釤和碘或碘化釤(SmI2)在甲醇或乙醇中在大約室溫下完成，參見(jiàn)R.Yanada等，合成通訊(Synlett.)，443-4(1995)。
式V化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備或可以購(gòu)買(mǎi)到。具體地講，式Va和Vb(見(jiàn)下)的化合物可以通過(guò)Fray等(有機(jī)化學(xué)雜志，51，4828-4833(1986))的方法用下式的(S)-醛進(jìn)行制備
式VII化合物可以通過(guò)將氨基酸或氨基酯還原成醇(Stanfield等，有機(jī)化學(xué)雜志，46，4799-4800(1981)，Soai等，日本化學(xué)會(huì)公報(bào)(Bull.Chem.Soc.Jpn.)，57，2327(1984))，然后將醇氧化成式VII的醛(Luly等，有機(jī)化學(xué)會(huì)志，53(26)，6109-6122(1988)和Denis等，有機(jī)化學(xué)雜志，56(24)，6939-6942(1991))制得。非天然氨基酸可以按照Myers等，四面體通訊(Tet.Lett.)36，(1995)和Myers等，美國(guó)化學(xué)會(huì)志(J.Am.Chem.Soc.)，117，8488-8489(1995)的方法制備。
或者，式V化合物還可以通過(guò)DeCamp等(四面體通訊，32，1867(1991))的方法制得。
具有如下確切立體化學(xué)的式I化合物
可以按照反應(yīng)路線1的方法，用下式次要的內(nèi)酯非對(duì)映體制得
該化合物可以通過(guò)Fray的方法(文獻(xiàn)出處同上)從(S)-醛制得，或用下式的非對(duì)映體對(duì)制得
該化合物可以按照Fray的方法(文獻(xiàn)出處同上)從相應(yīng)的(R)-醛制得。
基團(tuán)R3的醛或酮前體可購(gòu)買(mǎi)到(例如環(huán)己酮)或可以通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法制得，參見(jiàn)美國(guó)化學(xué)會(huì)志，90，7001(1968)和有機(jī)化學(xué)雜志，40，574(1975)。
若無(wú)另外說(shuō)明，上述各反應(yīng)的壓力并不重要。通常，反應(yīng)在約1-3個(gè)大氣壓的壓力下進(jìn)行，優(yōu)選常壓(約1個(gè)大氣壓)。
呈堿性的式I化合物可以與各種無(wú)機(jī)和有機(jī)酸形成各種不同的鹽。盡管對(duì)于動(dòng)物給藥而言，所述鹽必需是可藥用的，但在實(shí)踐中通常需要將式I化合物首先以不可藥用鹽的形式從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，然后用堿性試劑處理將其轉(zhuǎn)變成游離堿化合物，隨后再將游離堿轉(zhuǎn)變成可藥用的酸加成鹽。本發(fā)明堿性化合物的酸加成鹽很容易通過(guò)將堿性化合物用基本等當(dāng)量的選定無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸在含水溶劑或適宜的有機(jī)溶劑如甲醇或乙醇中處理進(jìn)行制備。小心地蒸除溶劑后，得到所需的固體鹽。
用于制備本發(fā)明堿性化合物的可藥用酸加成鹽的酸是那些可形成無(wú)毒酸加成鹽的酸，即含有可藥用陰離子的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽或酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽或酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和雙羥萘酸鹽[即1，1’-亞甲基-二-(2-羥基-3-萘酸鹽)]。
同時(shí)具有酸性的式I化合物，可以與各種可藥用陽(yáng)離子形成堿鹽。所述鹽的例子包括堿金屬或堿土金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽。這些鹽均通過(guò)常規(guī)的方法制備。用于制備本發(fā)明可藥用堿鹽的化學(xué)堿是那些可與本文所述的酸性式I化合物形成無(wú)毒堿鹽的堿。所述無(wú)毒的堿鹽包括從可藥用陽(yáng)離子如鈉、鉀、鈣和鎂等衍生的鹽。這些鹽很容易通過(guò)將相應(yīng)的酸性化合物用含有所需可藥用陽(yáng)離子的水溶液處理，然后將得到的溶液蒸發(fā)至干(優(yōu)選在減壓下進(jìn)行)制得?；蛘?，可以通過(guò)將酸性化合物和所需堿金屬醇鹽的低級(jí)鏈烷醇溶液混合，然后將得到的溶液按照與以上所述相同的方式蒸發(fā)至干制得。在各種情況下，均優(yōu)選采用化學(xué)計(jì)量量的試劑以確保反應(yīng)的完全和最大的產(chǎn)物收率。
式I化合物及其可藥用鹽(以下合在一起稱為“活性化合物”)是很強(qiáng)的CCR1受體拮抗劑。該活性化合物可用于治療或預(yù)防自身免疫疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型糖尿病(新發(fā)生的)、炎性腸疾病、眼神經(jīng)炎、牛皮癬、多發(fā)性硬化、風(fēng)濕性多肌痛、眼色素層炎和脈管炎)、急性和慢性炎癥(例如骨關(guān)節(jié)炎、成人呼吸窘迫綜合征、嬰兒呼吸窘迫綜合征、局部缺血再灌注損傷和腎小球性腎炎)、過(guò)敏性疾病(例如哮喘和特應(yīng)性皮炎)、伴發(fā)炎癥的感染(例如病毒感染(包括流感和肝炎)和Guillian-Barre綜合征)、移植組織排異反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染(使用共同的受體)和肉芽腫病(包括肉樣瘤病、麻瘋病和肺結(jié)核)。
可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法對(duì)本發(fā)明化合物的活性進(jìn)行評(píng)估。用于測(cè)定CCR1所誘導(dǎo)遷移的方法實(shí)例可以參見(jiàn)Coligan，J.E.，Kruisbeek，A.M.，Margulies，D.H.，Shevach，E.M.，Strober，W.編免疫學(xué)的現(xiàn)代方法(Current Protocols InImmunology)，6.12.1-6.12.3(John Wiley and Sons，NY，1991)。以下將詳細(xì)描述測(cè)定化合物抑制遷移活性的具體實(shí)例。趨化性分析可以用帶有5微米聚碳酸酯濾膜的標(biāo)準(zhǔn)的48或96孔Boyden室來(lái)評(píng)估化合物抑制對(duì)于各種趨化因子的趨化性。所有試劑和細(xì)胞均可以在補(bǔ)充了1mg/ml牛血清白蛋白的標(biāo)準(zhǔn)RPMI(Biowhitikker Inc.)組織培養(yǎng)液中制備。概括地講，將MIP-1α(Peprotech.Inc.，P.O.Box 275，Roeky Hill NJ)或其它實(shí)驗(yàn)激動(dòng)劑置于Boyden室的下層室中。然后蓋上聚碳酸酯濾膜并將上層室扣緊。所選激動(dòng)劑的量為測(cè)得的可以在該系統(tǒng)中產(chǎn)生最大量趨化性的量(例如，對(duì)于MIP-1α，適宜的量為1nM)。
然后，將通過(guò)常規(guī)技術(shù)分離的THP-1細(xì)胞(ATCC TIB-202)、初級(jí)人單核細(xì)胞或初級(jí)淋巴細(xì)胞與各種濃度的試驗(yàn)化合物一起一式三份加入到上層室中。化合物稀釋液可以用常規(guī)的血清學(xué)技術(shù)制備并在加入室中之前與細(xì)胞混合。
在37℃保溫適當(dāng)?shù)臅r(shí)間(例如，對(duì)于THP-1為3.5小時(shí)，對(duì)于初級(jí)單核細(xì)胞為90分鐘)后，取出室，吸出上層室的細(xì)胞，擦拭濾紙的上層部分并按照如下方法測(cè)定細(xì)胞的遷移量。
對(duì)于THP-1細(xì)胞，可將室(Neuroprobe生產(chǎn)的96孔室)離心使細(xì)胞離開(kāi)下層室并通過(guò)染料熒光素二乙酸鹽顏色的改變用標(biāo)準(zhǔn)曲線對(duì)細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行定量。
對(duì)于初級(jí)人單核細(xì)胞或淋巴細(xì)胞，可將濾紙用Dif Quick染料(American Scientific Products)染色并通過(guò)顯微鏡測(cè)定細(xì)胞遷移的數(shù)量。
將化合物存在下的細(xì)胞遷移數(shù)量除以對(duì)照孔(不含化合物)的細(xì)胞遷移數(shù)量。求得的商為化合物的抑制百分?jǐn)?shù)，將其用常規(guī)的繪圖技術(shù)對(duì)所用化合物的濃度繪圖。然后對(duì)所有測(cè)試的濃度進(jìn)行線性擬合分析以確定50％抑制點(diǎn)。對(duì)所有數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性擬合必需具有＞90％的相關(guān)系數(shù)(R平方)以確保是一個(gè)有效的分析。
在趨化性分析中，所有測(cè)試的本發(fā)明化合物的IC50均小于25μM。
本發(fā)明的組合物可以按照常規(guī)的方式用一種或多種可藥用載體配制。因此，可將本發(fā)明的活性化合物配制成口服、頰、鼻內(nèi)、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)或直腸給藥的形式或適于吸入或吹入給藥的形式。還可將本發(fā)明的化合物配制成緩釋給藥的形式。
用于口服給藥的組合物可以是例如片劑或膠囊的形式，所述片劑或膠囊可以通過(guò)常規(guī)方法用可藥用賦形劑如粘合劑(例如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙甲基纖維素)；填料(例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉甘醇酸鈉)或濕潤(rùn)劑(例如十二烷基硫酸鈉)制備。片劑可用本領(lǐng)域熟知的方法包衣。用于口服給藥的液體制劑可以是例如溶液、糖漿或混懸液的形式，或者是用于在臨用前用水或其它適宜的載體配制的干燥產(chǎn)品形式。所述液體制劑可以通過(guò)常規(guī)方法用可藥用添加劑如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、甲基纖維素或氫化的食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油、油酯或乙醇)和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)制備。
用于頰部給藥的組合物可以是按照常規(guī)方式制備的片劑或錠劑的形式。
本發(fā)明的活性化合物還可以配制成用于通過(guò)注射(包括使用常規(guī)的導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注)進(jìn)行胃腸外給藥的形式。用于注射的制劑可以是單位劑量的形式，例如添加有防腐劑的安瓿或多劑量容器。組合物可以是在油或含水載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，并且可以含有助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等輔劑。或者，活性成分可以是用于在臨用前在適宜載體如無(wú)菌、無(wú)熱原的水中重新配制的粉末形式。
本發(fā)明的活性成分還可以配制成直腸用組合物，例如含有常規(guī)的栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯的栓劑或保留性灌腸劑。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或通過(guò)吸入給藥而言，本發(fā)明的活性化合物通常以溶液或混懸液的形式從泵噴霧容器通過(guò)患者的擠壓進(jìn)行傳送，或者由加壓容器或噴霧器以氣霧劑噴射的形式傳送，所述容器采用適宜的推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。在加壓氣霧劑的情況下，可通過(guò)設(shè)置一個(gè)閥裝置確定劑量單位以傳送計(jì)量的量。加壓容器或霧化器可包含活性化合物的溶液或混懸液。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如，由明膠制得)可配制成包含本發(fā)明化合物及適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
對(duì)于普通成人患者來(lái)說(shuō)，用于治療上述疾病(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的本發(fā)明活性化合物的口服、胃腸外或頰給藥的推薦劑量為0.1-1000mg/kg活性成分/單位劑量，該劑量可每天給藥1-4次。
對(duì)于普通成人患者來(lái)說(shuō)，優(yōu)選將用于治療上述疾病(如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的氣霧劑制劑設(shè)置為每一計(jì)量的劑量或每次“噴射”的氣霧劑中含有20μg-1000μg的本發(fā)明化合物。氣霧劑的每日總劑量為0.1mg-1000mg。每天可分幾次給藥，例如2、3、4或8次，每次給1、2或3個(gè)劑量。
還可根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的方法將活性成分配制成緩釋制劑。所述制劑的例子參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利3,538,214、4,060,598、4,173,626、3,119,742和3,492,397。
本發(fā)明的化合物還可用于和其它治療劑的聯(lián)合治療，例如，與免疫抑制劑如環(huán)孢菌素A和FK-506、Cellcept、雷帕霉素、leuflonamide聯(lián)用或與普通的抗炎劑(例如環(huán)加氧酶/脂加氧酶抑制劑)如替尼達(dá)普、阿司匹林、乙酰氨基酚、萘普生和炎痛喜康，甾體化合物，包括潑尼松、硫唑嘌呤和生物制劑如OKT-3、抗IL-2單克隆抗體(如TAC)聯(lián)用。
下述實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備過(guò)程。熔點(diǎn)未校正。NMR數(shù)據(jù)以ppm(δ)報(bào)告并參考來(lái)自樣品溶劑(若無(wú)另外說(shuō)明，為氘代氯仿)的氘鎖峰信號(hào)。商購(gòu)的試劑不經(jīng)純化直接使用。THF指四氫呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。層析是指柱層析，用32-63mm的硅膠在氮?dú)鈮毫?快速層析)條件下進(jìn)行。低分辨質(zhì)譜(LRMS)在Hewlett Packard5989上用化學(xué)電離(銨)法測(cè)得，或在Fisons(或Micro Mass)常壓化學(xué)離子化(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)(APCI)平臺(tái)上用含0.1％甲酸的50/50乙腈/水的混合物作為電離劑測(cè)得。室溫是指20-25℃。為了便于操作及得到最大收率，所有的無(wú)水反應(yīng)均在氮?dú)夥障逻M(jìn)行。減壓濃縮是指使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。本發(fā)明化合物的名稱是由Beilstein Informationssysteme GmbH(IBSN 3-89536-976-4)的Autonom 2.0 PC版給出的。實(shí)施例1喹啉-3-甲酸(1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?庚-6-烯基)-酰胺方法A喹啉-3-甲酸{1-[4-(2-甲基丙烯-2-基)-5-氧代-四氫呋喃-2-基]-2-環(huán)己基-乙基}-酰胺向1-{4-(2-甲基丙烯-2-基)-[5-氧代-四氫呋喃-2-基]-2-環(huán)己基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(302mg，0.83mmol)(按照Fray的方法(文獻(xiàn)出處同上)制備，但使用(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-環(huán)己基-1-丙醛作為原料醛)的15ml二氯甲烷溶液中加入1.5ml三氟乙酸。將該混合物在室溫及氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)，然后在減壓條件下共沸蒸餾除去溶劑，在蒸餾過(guò)程中用甲苯作為共溶劑。將得到的粗品油溶于二氯甲烷(5ml)并加入喹啉-3-甲酸(210mg，1.26mmol)、羥基苯并三唑(HOBT)(188mg，1.39mmol)、三乙胺(0.25ml，1.80mmol)和N-3-二甲氨基丙基-N’-乙基碳二亞胺(EDC)(248mg，1.29mmol)。將得到的混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。用15ml二氯甲烷將溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，然后用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥并真空蒸除溶劑。將剩余的粗品油通過(guò)硅膠層析純化，用3∶1己烷∶乙酸乙酯洗脫得到白色泡沫狀的喹啉-3-甲酸{1(S)-[4(R)-(2-甲基丙烯-2(S)-基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-環(huán)己基-乙基}-酰胺(236mg，67％)。
LRMS421(MH+)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.90-1.89(m，13H)，1.63(s，3H)，2.03-2.14(m，2H)，2.38(m，2H)，2.48(d，1H，J＝14.6Hz)，2.73(m，1H)，4.63(m，2H)，4.69(s，1H)，4.79(s，1H)，6.9(brs，1H)，7.59(t，1H，J＝7.8Hz)，7.77(t，1H，J＝8.4Hz)，7.88(d，1HJ＝8.3Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，8.67(s，1H)，9.37(d，1H，J＝2.1Hz).方法B喹啉-3-甲酸(1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-6-甲基-4(R)-甲基氨基甲酰基-庚-6-烯基)-酰胺將甲基胺通入到方法A產(chǎn)物(55mg，0.129mmol)的甲醇(2.5ml)溶液中。將該溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后減壓蒸除溶劑得到純的白色固體狀的標(biāo)題化合物。
LRMS453(MH+)，421，283，173.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.82-1.87(m，13H)，1.65(s，3H)，2.13(dd，1H，J＝14.1，8.7Hz)2.38(d，1H，J＝14.2Hz)，2.71(d，3H，J＝4.7Hz)2.74(m，1H)，3.77(d，1H，J＝8.7)，4.23(br，1H)，4.69(s，1H)4 72(s，1H)，5.03(brs，1H)，6.60(q，1H，J＝4.7Hz)，7.24(d，1H，J＝9.3)，7.54(t，1H，J＝7.1)，7.73(t，1H，J＝7.1Hz)，7.81(d，1H，J＝7.1Hz)，8.04(d，1H，J＝8.4)，8.61(d，1H，J＝1.9)，9.33(s，1H).實(shí)施例2喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-芐基氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基基-7-甲基-辛基)-酰胺烯丙型烷基化方法C{1(S)-[4(R)-(3-甲基-丁-2-烯基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障拢蚧鹧娓稍锏膱A底燒瓶中依次加入四氫呋喃(40ml)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(8ml，37.8mmol)。將該混合物冷卻至0℃并加入正丁基鋰(14.5ml 2.5M的己烷溶液，36.0mmol)。將混合物攪拌15分鐘，然后在干冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。通過(guò)注射器滴加{1(S)-[5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(5g，16.4mmol)(按照Fray的方法(有機(jī)化學(xué)雜志，51，4828，1986)制備)的四氫呋喃(50ml)溶液并繼續(xù)攪拌30分鐘。通過(guò)注射器滴加4-溴-2-甲基-2-丁烯(2.07ml，18.0mmol)的THF(40ml)溶液。繼續(xù)攪拌3小時(shí)，在此期間內(nèi)，溫度上升至-60℃。緩慢加入飽和的氯化銨水溶液(25ml)終止反應(yīng)。升溫至室溫后，將溶液用乙醚(300ml)稀釋并轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。將有機(jī)相用飽和檸檬酸水溶液(2×100ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100ml)和100ml鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并減壓蒸除溶劑。用1∶2己烷/乙醚進(jìn)行的薄層層析表明產(chǎn)物的Rf為0.8。將得到的粗品油進(jìn)行硅膠(225g)層析，用2∶1己烷/乙醚洗脫得到4.73g(77％)標(biāo)題化合物。TLC1∶2己烷/乙醚Rf0.8。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27ppm(5H，m)，5.02(1H，b)，4.52(1H，d，J＝9.3Hz)，4.42(1H，t，J＝7.1Hz)，3.98(1H，dt，J＝8.5，7.8Hz)，2.93(2H，m)，2.88(1H，b)，2.68(1H，m)，2.41(1H，m)，2.24(1H，m)，1.92(1H，m)，1.65(3H，s)，1.58(3H，s).1.37(9H，s).方法D5(S)-(1(S)-氧基-2-苯基-乙基)-3(R)-(3-氟-3-甲基-丁基)-二氫-呋喃-2-酮向方法C的產(chǎn)物(9.81g，26.3mmol)的無(wú)水苯(300ml)溶液中加入HF·吡啶(88ml)。將得到的溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移至4L的燒杯中。向其中加入冰，然后加入2M氫氧化鈉水溶液將pH緩慢地調(diào)至8-9。將混合物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析得到標(biāo)題化合物(5.68g，74％)。方法E喹喔啉-2-甲酸{1(S)-「4(R)-(3-氟-3-甲基-丁基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-酰胺向喹喔啉甲酸(5.05g，29.0mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二甲氨基吡啶(DMAP)(3.55g，29.0mmol)和EDCI(5.55g，29.0mmol)。將該溶液攪拌10分鐘，然后一次性加入上述方法D的產(chǎn)物(5.68g，19.4mmol)。將溶液攪拌12小時(shí)，然后用乙醚稀釋并用飽和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過(guò)硅膠層析純化得到標(biāo)題化合物(5.62g，64％)。方法F喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-芐基氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺向方法E產(chǎn)物(0.10g，0.22mmol)的二氧六環(huán)(2ml)溶液中加入冰乙酸(0.038ml，0.66mmol)和芐胺(約1ml，過(guò)量)。將形成的溶液加熱回流1小時(shí)，冷卻至室溫并用水稀釋。將溶液用乙酸乙酯稀釋并將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。硅膠層析，然后用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物(0.068，56％)。m.p.183-184℃。實(shí)施例3方法F’喹喔啉-2-甲酸(1-芐基-7-氟-2-羥基-4-羥基氨基甲?；?7-甲基-辛基)-酰胺將鹽酸羥胺(1.55g，22.4mmol)和KOH(1.51，26.7mmol)在無(wú)水甲醇(20ml)中混合并在干燥的氮?dú)夥諊聰嚢?0分鐘，然后過(guò)濾。向得到的濾液中加入方法E的產(chǎn)物(500mg，1.17mmol)，然后將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?6小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯(50ml)中，然后轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過(guò)濾并真空蒸除溶劑后，將剩余的殘余物重結(jié)晶(二氯甲烷/己烷)得到淺黃色固體(330mg，58％)，m.p.165-166℃。實(shí)施例4喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-酰胺方法G烯烴的氫化{1(S)-[4(R)-(3-甲基-丁基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯將以上實(shí)施例2，方法C的產(chǎn)物(3.0g，8.04mmol)置于250mlParr振蕩瓶中并用乙醇(50ml)溶解。氮?dú)夥障?，向溶液中加入鈀/炭(0.30g，10％鈀含量)。將該混合物置于Parr振蕩氫化器中并于50psi下室溫氫化5小時(shí)。將氫化混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)缓蟮乖诠柙逋翂|上并用大量乙酸乙酯洗滌。真空蒸除濾液中的溶劑得到標(biāo)題化合物，2.63g(88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27(5H，m)，4.54(1H，d，J＝9.8Hz)，4.46(1H，t，J＝6.9)，4.0(1H，dt)，2.89(2H，d，J＝8.1)，2.57(1H，m)，2.32(1H，b)，1.89(1H，m)，1.79(1H，m)，1.52(2H，m)，1.37(9H，s)，1.23(2H，m)，0.86(6H，d，J＝6.6Hz).
按照與方法A和B類(lèi)似的方法將方法G的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成標(biāo)題化合物，所不同的是用喹喔啉-2-甲酸代替喹啉-3-甲酸并用氨代替甲基胺，得到0.095g(72％)標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.61(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.9Hz)，8.16(2H，m)，7.86(2H，m)，7.28(10H，m)，7.19(1H，m)，5.70(1H，b)，5.29(1H，b)，4.27(1H，m)，8.21(1H，d，J＝4.4Hz)，3.91(1H，m)，3.11(2H，m)，2.46(1H，m)，1.74(1H，t，J＝6.4Hz)，1.61(1H，m)，1.42(2H，m)，1.17(1H，m)，1.09(1H，m)，0.81(3H，d，J＝7.1Hz)，0.79(3H，d，J＝7.1Hz).13CNMR(100MHz，CDCl3)d179.11，163.73，143.90，143.76，143.15，140.28，137.96，131.68，130.84，129.84，129.44，129.25，128.58，126.60，68.55，55.90，43.44，38.39，36.90，36.70，29.77，28.03，22.42實(shí)施例5喹喔啉-2-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-7，7-二甲基-辛基)-酰胺方法H三氟甲磺酸酯烷基化{1-[4-(3，3-二甲基-丁基)-5-氧代-四氫呋喃-2-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯氮?dú)夥障?，向火焰干燥的圓底燒瓶中加入四氫呋喃(2ml)和1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.82ml，3.88mmol)。將該混合物冷卻至0℃并通過(guò)注射器滴加正丁基鋰(1.48ml 2.5M的己烷溶液，3.72mmol)。將混合物攪拌15分鐘，然后冷卻至-78℃。通過(guò)注射器慢慢加入{1(S)-[5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(O.52g，1.69mmol)(按照Fray的方法(文獻(xiàn)出處同上)制備)的四氫呋喃(2ml)溶液并將溶液攪拌1小時(shí)。通過(guò)注射器滴加所需的三氟甲磺酸酯，即三氟甲磺酸3，3-二甲基丁基酯(0.92g，3.37mmol)(按照Beard等，有機(jī)化學(xué)雜志，38，3673，1973的方法制備)的四氫呋喃(2ml)溶液并將混合物于-78℃攪拌2小時(shí)。加入飽和的氯化銨水溶液(25ml)終止反應(yīng)。升溫至室溫后，將混合物用乙酸乙酯(40ml)稀釋?zhuān)D(zhuǎn)移至分液漏斗中，用飽和氯化銨水溶液(2×40ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×40ml)和40ml鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓蒸除溶劑。將得到的粗品油進(jìn)行硅膠(25g)層析，依次用100ml 5∶1己烷/乙酸乙酯和400ml 4∶1己烷/乙酸乙酯洗脫。得到0.36g(50％)標(biāo)題化合物。
TLC(4∶1己烷/乙酸乙酯)Rf0.3。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，7H)，6.92(t，1H，J＝7.5Hz)，6.85(d，2H，J＝8.1Hz)，4.67(d，2H，J＝6.0Hz)，4.49(t，1H，J＝9.6Hz)，4.06(m，3H)，2.89(m，3H)，2.43(m，1H)，2.26(m，1H)2.05(m，1H)，1.95(m，1H)1.37(s，9H).
按照與實(shí)施例1的方法A和B類(lèi)似的方法將方法H的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成標(biāo)題化合物，所不同的是用喹喔啉-2-甲酸代替喹啉-3-甲酸并用氨氣代替甲基胺。實(shí)施例6喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4-(1-羥基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-4-(1-羥基-環(huán)己基)-丁基]-酰胺方法I{1(S)-[4(S)-(1-羥基-環(huán)己基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯0℃下，向二異丙基胺(0.90ml，6.88mmol)的THF(10ml)溶液中加入正丁基鋰溶液(2.7ml 2.5M的己烷溶液，6.71mmol)。將該溶液攪拌15分鐘，然后冷卻至-78℃。向其中滴加{1(S)-[5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.27mmol，按照實(shí)施例2，方法C制備)的四氫呋喃(10ml)溶液并將反應(yīng)液繼續(xù)攪拌30分鐘。向其中加入適宜的酮(例如環(huán)己酮)(0.37ml，3.60mmol)，然后將溶液升溫至室溫。加入飽和碳酸氫鈉水溶液終止反應(yīng)并將混合物用乙醚萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化得到可分離的非對(duì)映體{1(S)-[4(S)-(1-羥基-環(huán)己基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.687g)和{1(S)-[4(R)-(1-羥基-環(huán)己基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.269g)的混合物，總收率67％。
按照與實(shí)施例1的方法A和B類(lèi)似的方法將方法I的產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成標(biāo)題化合物，所不同的是用喹喔啉-2-甲酸代替喹啉-3-甲酸并用氨氣代替甲基胺。實(shí)施例7氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺氟-喹啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺方法J{1(S)-[4(S)-(1-羥基-環(huán)己基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯向?qū)嵤├?，方法I的標(biāo)題化合物(1.38g，3.42mmol)的苯(40ml)溶液中加入(甲氧羰基氨磺酰基)-三乙基氫氧化銨內(nèi)鹽(Burgess試劑)(1.30g，5.47mmol)并將該溶液加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙醚稀釋并用飽和鹽水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮得到消除產(chǎn)物粗品。將其直接溶于5∶1四氫呋喃/甲醇(30ml)中并轉(zhuǎn)移至含10％鈀炭(1g)的Parr燒瓶中。將該混合物在35psi下氫化1.5小時(shí)，然后用硅藻土墊過(guò)濾并將濾液濃縮。將硅膠層析純化得到可分離的非對(duì)映體{1(S)-[4(S)-(1-羥基-環(huán)己基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.53g)和{1(S)-[4(R)-(1-羥基-環(huán)己基)-5-氧代-四氫呋喃-2(S)-基]-2-苯基-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.29g)的混合物，總收率62％。
權(quán)利要求
1.下式化合物及其可藥用鹽
其中R1是被一個(gè)或多個(gè)取代基任選性取代的(C2-C9)雜芳基，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R2是苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-、(C1-C6)烷基或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-，其中m是0-4的整數(shù)，其中所述苯基-(CH2)m-、萘基-(CH2)m-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)m-或(C2-C9)雜芳基-(CH2)m-基團(tuán)中的苯基、萘基、(C3-C10)環(huán)烷基或(C2-C9)雜芳基部分可以任選性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、苯氧基、芐氧基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R3是氫、(C1-C10)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-或芳基-(CH2)n-；其中n是0-6的整數(shù)；其中所述R3的(C1-C10)烷基可以任選性地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述(C1-C10)烷基的任何碳-碳單鍵均可以任選性地被碳-碳雙鍵代替；其中所述R3的(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C3-C10)環(huán)烷基部分可以任選性地被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3的(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜環(huán)烷基部分還可以含有1-3個(gè)彼此獨(dú)立地選自氮、硫、氧、＞S(＝O)、＞SO2或＞NR6的雜原子，其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜環(huán)烷基部分可以在任何能夠另外形成鍵的環(huán)碳原子上被任選性地取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3的(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜芳基部分還可以含有1-3個(gè)彼此獨(dú)立地選自氮、硫或氧的雜原子，其中所述(C2-C9)雜芳基-(CH2)n-基團(tuán)的(C2-C9)雜芳基部分可以在任何能夠另外形成鍵的環(huán)碳原子上被任選性地取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述R3的芳基-(CH2)n-基團(tuán)的芳基部分是任選性取代的苯基或萘基，其中所述苯基和萘基可以任選性地被1-3個(gè)取代基所取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；或者，R3與其所連接的碳一起形成5-7元的碳環(huán)，其中，所述5元碳環(huán)上的任何碳原子均可以任選性地被取代基取代，所述取代基彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；其中所述5-7元碳環(huán)的碳-碳鍵之一可以任選性地與任選性取代的苯環(huán)稠合，其中所述取代基可以彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R4是氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-、(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)p-、(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)p-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)p-、苯基-(CH2)p-或萘基-(CH2)p-，其中p是0-4的整數(shù)；其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基-(CH2)p-、(C2-C9)雜芳基-(CH2)p-、苯基-(CH2)p-或萘基-(CH2)p-中的(C2-C9)雜環(huán)烷基、(C2-C9)雜芳基、苯基和萘基可以在能夠另外形成鍵的任何環(huán)原子上任選性地被選自下組的取代基取代氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；或者R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成(C2-C9)雜環(huán)烷基，其中所述(C2-C9)雜環(huán)烷基的任何環(huán)原子均可以任選性地被選自下組的取代基取代氫、鹵素、CN、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷基、羥基、羥基-(C1-C6)烷基、被一個(gè)或多個(gè)氟原子任選性取代的(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、HO-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-、HO-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-O-(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-、(C1-C6)烷基-(C＝O)-O-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-、H(O＝C)(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(O＝C)-、(C1-C6)烷基(O＝C)(C1-C6)烷基、NO2、氨基、(C1-C6)烷基氨基、[(C1-C6)烷基]2氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2氨基(C1-C6)烷基、H2N-(C＝O)-、(C1-C6)烷基-NH-(C＝O)-、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-、H2N(C＝O)-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN(C＝O)-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-(C＝O)-(C1-C6)烷基、H(O＝C)-NH-、(C1-C6)烷基(C＝O)-NH、(C1-C6)烷基(C＝O)-[NH](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C＝O)-[N(C1-C6)烷基](C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-S-、(C1-C6)烷基-(S＝O)-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-NH-、H2N-SO2-、H2N-SO2-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-HN-SO2-(C1-C6)烷基、[(C1-C6)烷基]2N-SO2-(C1-C6)烷基、CF3SO3-、(C1-C6)烷基-SO3-、苯基、(C3-C10)環(huán)烷基、(C2-C9)雜環(huán)烷基和(C2-C9)雜芳基；R5是氫、(C1-C6)烷基或氨基；R6是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(CH2)g-、(C1-C6)烷氧基(C＝O)-(CH2)g-、(C1-C6)烷基-(SO2)-(CH2)g-、(C6-C10)芳氧基-(CH2)g-、(C6-C10)芳氧基(C＝O)-(CH2)g-或(C6-C10)芳基-(SO2)-(CH2)g-，其中g(shù)是0-4的整數(shù)；條件是，當(dāng)R4或R5之一是氫，而R4或R5中的另一個(gè)是(C1-C6)烷基；R2是(C3-C10)環(huán)烷基或異丙基并且R3是(C3-C5)烷基、苯基、甲基乙烯基、二甲基乙烯基、鹵代乙烯基、羥基(C1-C3)烷基或氨基(C1-C4)烷基時(shí)，則R1不是吲哚-5-基、6-氮雜吲哚-2-基、2，3-二氯-吡咯-5-基、4-羥基喹啉-3-基、2-羥基喹喔啉-3-基、6-氮雜二氫吲哚-3-基或任選性取代的吲哚-2或3-基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中，所述式I化合物具有下式所示的確切立體化學(xué)
其中R1、R2、R3、R4和R5如權(quán)利要求1所定義。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、吡啶基、6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚基、苯并噻唑基、吲哚基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、萘基、喹喔啉基、異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基或喹啉基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任選性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶基、噌啉基、吡啶基、6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚基、苯并噻唑基、吲哚基、吡嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、萘基、喹喔啉基、異喹啉基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基或喹啉基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、噌啉-4-基、吡啶-2-基、6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚-3-基、苯并噻唑-2-基、吲哚-2-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、萘-2-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
6.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任選性取代的吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、噌啉-4-基、吡啶-2-基、6，7-二氫-5H-[1]4-氮茚-3-基、苯并噻唑-2-基、吲哚-2-基、吡嗪-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并呋喃-2-基、苯并[b]噻吩-2-基、萘-2-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、5，6，7，8-四氫喹啉-3-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是任選性取代的喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
8.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是任選性取代的喹喔啉-2-基、喹喔啉-6-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基或喹啉-6-基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選性取代的芐基。
10.權(quán)利要求2的化合物，其中R2是任選性取代的芐基。
11.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是任選性取代的芐基。
12.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是任選性取代的芐基。
13.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是任選性取代的芐基。
14.權(quán)利要求6的化合物，其中R2是任選性取代的芐基。
15.權(quán)利要求7的化合物，其中R2是任選性取代的芐基。
16.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是任選性取代的芐基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是任選性取代的(C1-C10)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-。
18.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是任選性取代的(C1-C10)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-。
19.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是任選性取代的(C1-C10)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-。
20.權(quán)利要求8的化合物，其中R3是任選性取代的(C1-C10)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基-(CH2)n-。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是任選性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
22.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是任選性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
23.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是任選性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
24.權(quán)利要求8的化合物，其中R3是任選性取代的正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正戊基、2-甲基-戊基、環(huán)戊基、環(huán)己基、2-甲基環(huán)己基或環(huán)己基甲基。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R3被氟或羥基取代。
26.權(quán)利要求2的化合物，其中R3被氟或羥基取代。
27.權(quán)利要求21的化合物，其中R3被氟或羥基取代。
28.權(quán)利要求22的化合物，其中R3被氟或羥基取代。
29.權(quán)利要求23的化合物，其中R3被氟或羥基取代。
30.權(quán)利要求24的化合物，其中R3被氟或羥基取代。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、異丁基或1-羥基-環(huán)己基。
32.權(quán)利要求2的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基-丁基、2-羥基-2-甲基-丙基或1-羥基-環(huán)己基。
33.權(quán)利要求6的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基-丁基、2-羥基-2-甲基-丙基或1-羥基-環(huán)己基。
34.權(quán)利要求8的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基-丁基、2-羥基-2-甲基-丙基或1-羥基-環(huán)己基。
35.權(quán)利要求16的化合物，其中R3是4，4-二氟-環(huán)己基甲基、2-氟-2-甲基-丁基、2-甲基丙基、2-羥基-2-甲基-丁基、2-羥基-2-甲基-丙基或1-羥基-環(huán)己基。
36.權(quán)利要求1的化合物，其中R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、甲基或乙基。
37.權(quán)利要求6的化合物，其中R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、甲基或乙基。
38.權(quán)利要求8的化合物，其中R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、甲基或乙基。
39.權(quán)利要求21的化合物，其中R4和R5彼此獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、甲基或乙基。
40.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是7，8-二氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；8-氟-喹啉-3-甲酸1(S)-芐基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲?；?7-氟-1-(3(S)-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[4(R)-氨基甲酰基-1-(2(S)-氟-芐基)-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4(S)-(2，6-二甲基-四氫吡喃-4-基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-5-環(huán)己基-2(S)-羥基-4(R)-甲基氨基甲酰基-戊基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-環(huán)己基甲基-2(S)-羥基-7-甲基-4(R)-甲基氨基甲?；?辛基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-2(S)-羥基-4(S)-羥基氨基甲?；?4-(1-羥基-4-甲基環(huán)己基)-丁基]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-(4，4-二氟-1-羥基-環(huán)己基)-2(S)-(羥基-4-羥基氨基甲?；?丁基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(S)-氨基甲?；?4(S)-(4，4-二氟-環(huán)己基)-2(S)-羥基-丁基]-酰胺；喹啉-3-甲酸(1(S)-芐基-4(S)-氨基甲酰基-4-環(huán)己基-2(S)-羥基-丁基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲酰基-2(S)-羥基-7-甲基-1(S)-噻吩-2-基甲基-辛基)-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氯-2(S)-羥基-辛-6-烯基)]-酰胺；喹喔啉-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-5-苯基戊基)]-酰胺；N-(1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)-5，6-二氯-煙酰胺；喹喔啉-2-甲酸(4(R)-氨基甲?；?2(S)-羥基-7-甲基-1(S)-噻唑-4(R)-基甲基-辛基)-酰胺；苯并噻唑-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)]-酰胺；或苯并呋喃-2-甲酸[1(S)-芐基-4(R)-氨基甲?；?7-氟-2(S)-羥基-7-甲基-辛基)]-酰胺。
41.用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、過(guò)敏性疾病、伴發(fā)炎癥的感染、病毒感染、移植組織排異反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染和肉芽腫病的藥物組合物，所述組合物含有治療或預(yù)防所述疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物以及可藥用載體。
42.用于在哺乳動(dòng)物中對(duì)可以通過(guò)抑制MIP-1α與受體CCR1結(jié)合來(lái)治療或預(yù)防的疾病進(jìn)行治療或預(yù)防的藥物組合物，所述組合物含有治療或預(yù)防所述疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
43.用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、過(guò)敏性疾病、伴發(fā)炎癥的感染、病毒感染、移植組織排異反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染和肉芽腫病的方法，該方法包括，向需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防所述疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
44.用于在哺乳動(dòng)物中對(duì)可以通過(guò)拮抗CCR1受體來(lái)治療或預(yù)防的疾病進(jìn)行治療或預(yù)防的方法，該方法包括，向需要所述治療或預(yù)防的哺乳動(dòng)物施用治療或預(yù)防所述疾病有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
45.用于在哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防自身免疫疾病、急性和慢性炎癥、過(guò)敏性疾病、伴發(fā)炎癥的感染、病毒感染、移植組織排異反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、HIV感染和肉芽腫病的藥物組合物，所述組合物含有CCR1受體拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
46.用于在哺乳動(dòng)物中對(duì)可以通過(guò)拮抗CCR1受體來(lái)治療或預(yù)防的疾病進(jìn)行治療或預(yù)防的藥物組合物，所述組合物含有CCR1受體拮抗有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了式(Ⅰ)的化合物,其中R
文檔編號(hào)C07D307/84GK1248968SQ98802888
公開(kāi)日2000年3月29日申請(qǐng)日期1998年2月5日優(yōu)先權(quán)日1997年2月26日
發(fā)明者M·F·布朗, J·C·卡斯, C·S·伯斯申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠

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該技術(shù)已申請(qǐng)專(zhuān)利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請(qǐng)聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：M.F.布朗;J.C.卡斯;C.S.伯斯
技術(shù)所有人：輝瑞大藥廠
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