每日給藥1次的拉科酰胺制劑的制作方法
【專利摘要】拉科酰胺控釋制劑適合每日服用1次。
【專利說(shuō)明】每日給藥1次的拉科酰胺制劑
[0001]本發(fā)明涉及適于每日給藥I次的拉科酰胺控釋(MR)制劑，以及此類制劑的制作和使用方法。
[0002]背景
[0003]拉科酰胺是一種經(jīng)多國(guó)認(rèn)可的抗驚厥藥物，適應(yīng)于成人部分性發(fā)作癲癇的輔助治療。據(jù)研究表明，拉科酰胺通過(guò)鈉通道慢性失活的選擇性增強(qiáng)發(fā)揮功效，在臨床試驗(yàn)中取得了認(rèn)可療效及良好耐藥性。拉科酰胺提供多種劑型，有速釋片劑、口服溶液和靜脈注射溶液。片劑每日給藥2次，每次劑量50至200毫克；按照此規(guī)格向分布容積平均值為50升的群體給藥后，該群體劑量標(biāo)準(zhǔn)化的拉科酰胺最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度(峰濃度、穩(wěn)態(tài)、標(biāo)準(zhǔn))約為40-43納克/毫升/毫克。達(dá)峰時(shí)間(Tmax)通常在給藥后1.4-1.5小時(shí)內(nèi)到達(dá)。拉科酰胺在水中的溶出度約為27克/升，并基于一級(jí)動(dòng)力學(xué)原理被動(dòng)物機(jī)體快速完全地充分吸收。拉科酰胺的消除半衰期約為13至14小時(shí)，因而成為了每日給藥2次速釋制劑的理想之選。至今為止，還不曾有任何拉科酰胺的控釋制劑。
[0004]最先進(jìn)的拉科酰胺制劑為速釋制劑。此類制劑以“Vimpat?”片劑劑型出售，其中:200毫克拉科酰胺片劑核心作為活性劑、40毫克的交聚維酮作為崩解劑、56毫克102型微晶纖維素、50毫克羥丙基纖維素(低取代)、4毫克羥丙基纖維素、125.2毫克硅化微晶纖維素作為填充劑和粘合劑，以及4.8毫克硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。片劑表面有一層非功能性包衣。接觸水介質(zhì)后，此片劑在15分鐘內(nèi)釋放98%的活性劑。
發(fā)明摘要
[0005]本發(fā)明的主題是口服拉科酰胺控釋制劑，其成分包括拉科酰胺和阻滯拉科酰胺釋放的成分，其中(a)占制劑中拉 科酰胺總含量約8.5wt-%至50wt-% (重量百分比含量)的拉科酰胺于I小時(shí)內(nèi)釋放，(b)占制劑中拉科酰胺總含量約15wt-%至72wt-%的拉科酰胺于2小時(shí)內(nèi)釋放，及/或(c)占制劑中拉科酰胺總含量約28wt-%至95wt-%的拉科酰胺于4小時(shí)內(nèi)釋放。
[0006]本發(fā)明中的制劑最適于每日給藥I次。
[0007]本發(fā)明還涉及此類拉科酰胺控釋制劑的制作和使用方法。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0008]圖1:單劑口服200毫克拉科酰胺后的第I期拉科酰胺藥代動(dòng)力學(xué)研究。療法A:控釋制劑(示例19)。療法B:控釋制劑(示例20)。療法C:速釋制劑Vimpat? (示例6)。
[0009]圖2。A:模型計(jì)算:一級(jí)吸收的吸收量-時(shí)間曲線。
[0010]B:體外溶出曲線與計(jì)算的體內(nèi)吸收曲線之比較
[0011]C:體外溶出曲線與計(jì)算的體內(nèi)吸收曲線之比較
[0012](Sotax 溶出儀配件；0.IN HCl)
[0013]圖3:在控釋制劑(400毫克/日；每日給藥I次；恒定給藥間隔24小時(shí)；速率常數(shù)ka為0.2/h)與固體速釋制劑(400毫克/日；每日給藥2次，每次200毫克；恒定給藥間隔12小時(shí)；速率常數(shù)ka為2/h)的多劑給藥后，拉科酰胺藥代動(dòng)力學(xué)曲線(A)、降低癲癇發(fā)作頻率的預(yù)計(jì)療效(B)以及預(yù)計(jì)的不良事件(頭暈發(fā)病率)(C)的對(duì)比性模型計(jì)算——該模型為時(shí)間函數(shù)。
[0014]圖4:在控釋制劑(400毫克/日；每日給藥I次；恒定給藥間隔24小時(shí)；速率常數(shù)ka為0.5/h)與固體速釋制劑(400毫克/日；每日給藥2次，每次200毫克；恒定給藥間隔12小時(shí)；速率常數(shù)ka為2/h)的多劑給藥后，拉科酰胺藥代動(dòng)力學(xué)曲線(A)、降低癲癇發(fā)作頻率的療效(B)以及不良事件(頭暈發(fā)病率)(C)的對(duì)比性模型計(jì)算——該模型為時(shí)間函數(shù)。[0015]圖5:在控釋制劑(400毫克/日；每日給藥I次；恒定給藥間隔24小時(shí)；速率常數(shù)ka為0.Ι/h)與固體速釋制劑(400毫克/日；每日給藥2次，每次200毫克；恒定給藥間隔12小時(shí)；速率常數(shù)ka為2/h)的多劑給藥后，拉科酰胺藥代動(dòng)力學(xué)曲線(A)、降低癲癇發(fā)作頻率的療效(B)以及不良事件(頭暈發(fā)病率)(C)的對(duì)比性模型計(jì)算——該模型為時(shí)間函數(shù)。
[0016]圖6:如示例2中第I期試驗(yàn)確定的那樣，在示例19 (療法A，ka=0.14/h)和示例
6(療法C，ka=2/h)中控釋制劑(400毫克/日，每日給藥I次，速率常數(shù)ka=0.14/h)的多劑給藥后，拉科酰胺藥代動(dòng)力學(xué)曲線的模型計(jì)算一該模型為時(shí)間函數(shù)。
[0017]圖7:癲癇發(fā)作頻率變化(N=3055個(gè)樣本)的PK-PD相關(guān)性(預(yù)計(jì)值與實(shí)測(cè)值)。
[0018]圖8:每日癲癇發(fā)作次數(shù)的降幅(%)與每日拉科酰胺劑量相關(guān)(根據(jù)Emax模型結(jié)果確定)
[0019]發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明
[0020]治療癲癇的每日拉科酰胺劑量通常最高為400-600毫克/日。最常見(jiàn)的副作用包括頭暈、頭痛、復(fù)視、惡心(按嚴(yán)重程度遞減順序)。
[0021]盡管拉科酰胺的總體抗驚厥療效和耐受性良好，但是拉科酰胺的副作用有時(shí)會(huì)限制給藥劑量。對(duì)于嚴(yán)重和/或藥物耐藥性癲癇患者，可以進(jìn)一步增加拉科酰胺的給藥劑量。例如，每日給藥I次的拉科酰胺需要提高單次服藥劑量，進(jìn)而增加出現(xiàn)副作用的風(fēng)險(xiǎn)，除非每曰給藥I次制劑的副作用曲線有所改觀。
[0022]因此需要改善(即降低)拉科酰胺制劑的副作用/療效比和益處/風(fēng)險(xiǎn)比，同時(shí)需要此類制劑的使用方法，此類制劑和方法可使治療方案增加拉科酰胺劑量。相比當(dāng)前每日給藥2次的速釋制劑，此類每日給藥I次的優(yōu)化制劑含有更多劑量的拉科酰胺，為患者提供額外益處。
[0023]先前口服速釋(IR)拉科酰胺制劑每日給藥2次后，經(jīng)腸道吸收，拉科酰胺血藥濃度迅速上升；隨后經(jīng)排泄和/或代謝降解，拉科酰胺血藥濃度下降?？诜籴屩苿┲貜?fù)給藥后(按照恒定給藥間隔，如12小時(shí))，穩(wěn)態(tài)血藥濃度在恒定平均濃度上下“波動(dòng)”，拉科酰胺最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cmax，ss, “峰值”)和最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cmin，ss, “谷值”)，特點(diǎn)表征為峰谷波動(dòng)(PTF)。
[0024]我們發(fā)現(xiàn)，拉科酰胺口服控釋制劑(MR)可以改善藥物副作用曲線，同時(shí)其使用方法可維持其治療癲癇的臨床療效?！案纳啤币馕吨档屠契０犯弊饔玫陌l(fā)生率。
[0025]我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，拉科酰胺副作用的發(fā)生率與拉科酰胺最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cmax(示例I)直接相關(guān)，而拉科酰胺治療癲癇的療效主要與穩(wěn)態(tài)AUC，ss (曲線下面積)相關(guān)，即與重復(fù)給藥之后吸收的拉科酰胺總量有關(guān)(示例54)。
[0026]我們發(fā)現(xiàn)，固體口服拉科酰胺控釋制劑的AUC與速釋片劑制劑相同，其Cmax (和PTF)和達(dá)到Cmax的延遲時(shí)間Tmax低于后者，臨床療效與拉科酰胺完全相同，但是每日給藥2次之后，副作用曲線(副作用發(fā)生率下降)優(yōu)于速釋制劑。此外，此類控釋制劑和使用方法可以增加拉科酰胺的每日服用劑量，同時(shí)其副作用發(fā)生率與速釋制劑相同，載藥量更低(圖5C)。另外，此類控釋制劑允許每日給藥I次拉科酰胺。
[0027]我們已在第I期試驗(yàn)(示例2，圖1)確定了拉科酰胺控釋制劑相比于拉科酰胺速釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)。
[0028] 根據(jù)如下研究結(jié)果:副作用與Cmax (示例I)相關(guān)，療效主要與AUC (示例54)相關(guān)，以及根據(jù)第I期試驗(yàn)(示例2)的結(jié)果，我們進(jìn)行模型計(jì)算(模型模擬)，以確定重復(fù)給藥固體口服拉科酰胺制劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、Cmin、AUC、PTF和Tmax (示例3和4)。我們根據(jù)模型模擬確定了拉科酰胺的吸收曲線，繼而確定了固體拉科酰胺控釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)釋放曲線，可以得出其Cmax (和PTF)和達(dá)到Cmax的延遲時(shí)間Tmax低于固體拉科酰胺速釋制劑。例如，拉科酰胺控釋制劑的最佳釋放曲線可導(dǎo)致
[0029](i)血藥濃度峰谷波動(dòng)最大程度減小，和
[0030](ii)預(yù)定 AUC
[0031]得以確定。
[0032]隨后，我們分析了以前的臨床研究數(shù)據(jù)，根據(jù)拉科酰胺不良事件發(fā)生率和最大血藥濃度(血藥濃度峰值)之間的相關(guān)性，計(jì)算了優(yōu)化后吸收曲線的不良事件(副作用)發(fā)生率，例如頭暈。我們發(fā)現(xiàn)，相比于先前拉科酰胺制劑的副作用，拉科酰胺血藥濃度峰谷波動(dòng)減小的釋放曲線使得不良事件發(fā)生率下降(示例3)。
[0033]因此，本發(fā)明提供口服拉科酰胺控釋制劑，相比于拉科酰胺速釋制劑，其使用方法可降低最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度Cmax (Cmax, ss)和峰谷波動(dòng)(PTF),提高穩(wěn)態(tài)Cmin (Cmin, ss)和穩(wěn)態(tài)延遲Tmax (Tmax, ss),同時(shí)維持患者服用拉科酰胺制劑的整體風(fēng)險(xiǎn)(以AUC, ss表示)。
[0034]相比于速釋制劑，口服固體拉科酰胺控釋制劑可降低PTF (和Cmax)，并通過(guò)模擬本發(fā)明推定體內(nèi)拉科酰胺吸收曲線和釋放曲線，繼而改善副作用曲線(特別是降低頭暈發(fā)病率)。釋放曲線表明控釋制劑擁有與速釋制劑類似的風(fēng)險(xiǎn)以及臨床療效。
[0035]本專利申請(qǐng)書(shū)陳述了三種可供選擇的溶出標(biāo)準(zhǔn)，本發(fā)明的制劑需至少符合一種標(biāo)準(zhǔn)，至少符合兩種標(biāo)準(zhǔn)更佳，符合全部三種標(biāo)準(zhǔn)最好。
[0036]通過(guò)進(jìn)行示例3和示例4的模型模擬，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，對(duì)于顯示其拉科酰胺釋放量導(dǎo)致體內(nèi)吸收的拉科酰胺量如下所示的拉科酰胺制劑:
[0037](a)占制劑中拉科酰胺總含量約8.5wt-%至50wt_%的拉科酰胺于I小時(shí)內(nèi)吸收，
[0038](b)占制劑中拉科酰胺總含量約15wt_%至70wt_%的拉科酰胺于2小時(shí)內(nèi)吸收，及/或
[0039](c)占制劑中拉科酰胺總含量約28wt_%至90wt_%的拉科酰胺于4小時(shí)內(nèi)吸收，
[0040]每日給藥I次且恒定給藥間隔為24小時(shí)之后觀察到穩(wěn)態(tài)峰谷波動(dòng)(PTF，ss)，此穩(wěn)態(tài)波動(dòng)與每日給藥2次且恒定給藥間隔為12小時(shí)的速釋拉科酰胺制劑所獲得的PTF，ss相同。因此，控釋制劑可以每日給藥I次，便利性更強(qiáng)，同時(shí)療效相同，不會(huì)導(dǎo)致副作用發(fā)生率上升。[0041]便利的每日給藥I次的拉科酰胺制劑在人體服用之后釋放的拉科酰胺量可導(dǎo)致體內(nèi)吸收速率常數(shù)CO維持在0.l/h至0.5/h之間或更小的范圍內(nèi)。各自相對(duì)的拉科酰胺吸收速率可見(jiàn)于表4。例如，首選的控釋制劑在給藥一小時(shí)之后釋放的拉科酰胺量可導(dǎo)致體內(nèi)吸收速率達(dá)到拉科酰胺總服用量的9.5%至39.2%，服用兩小時(shí)之后釋放的拉科酰胺量可導(dǎo)致體內(nèi)吸收速率達(dá)到拉科酰胺總服用量的18.1%至63.3%。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例是拉科酰胺制劑在人體服用之后可導(dǎo)致體內(nèi)吸收速率符合以下相對(duì)于拉科酰胺給藥總量的至少4項(xiàng)，最好是5項(xiàng)、6項(xiàng)、7項(xiàng)、8項(xiàng)和以下全部吸收速率標(biāo)準(zhǔn)(表A):
[0042]
【權(quán)利要求】
1.口服拉科酰胺固體控釋制劑含有拉科酰胺和延緩釋放拉科酰胺的藥劑，其中 (a)在I小時(shí)內(nèi)釋放制劑中拉科酰胺總含量的8.5-41wt-%, (b)在2小時(shí)內(nèi)釋放制劑中拉科酰胺總含量的15-64wt-%，和/或 (c)在4小時(shí)內(nèi)釋放制劑中拉科酰胺總含量的28-88wt-%，拉科酰胺的體外釋放依照USP (第24版)方法〈711〉(溶出設(shè)備2,900毫升0.1N HCl、75rpm)進(jìn)行測(cè)量。
2.口服拉科酰胺固體控釋制劑含有拉科酰胺和延緩釋放拉科酰胺的藥劑，其中 (a)在I小時(shí)內(nèi)釋放制劑中拉科酰胺總含量的8.5-41wt%, (b)在2小時(shí)內(nèi)釋放制劑中拉科酰胺總含量的17-64wt-%，和/或 (c)在4小時(shí)內(nèi)釋放制劑中拉科酰胺總含量的30-88wt-%，拉科酰胺的體外釋放依照USP (第24版)方法〈711〉(溶出設(shè)備2,900毫升0.1N HCl、50rpm)進(jìn)行測(cè)量。
3.第I或2任意一要求所述的制劑中，所含拉科酰胺的量占制劑總重量的20-95wt-%、30-50wt-% 或 35_45wt-%。
4.任何上述要求所述的制劑中，單一劑量包括50毫克至1000毫克拉科酰胺；100-600毫克拉科酰胺更佳。
5.任何上述要求所述的制劑中，均每日服用I次，尤其服藥間隔約24小時(shí)。
6.任何上述要求所述的制劑中，制劑釋放的拉科酰胺量可使拉科酰胺溶解速率常數(shù)kdiss達(dá)到約0.Ι/h至0.3/h，拉科酰胺的體外釋放依照USP (第24版)方法〈711〉(溶出設(shè)備2,900毫升0.1N HCl、50rpm)進(jìn)行測(cè)量。
7.拉科酰胺固體控釋制劑適合口服，每日I次，含有拉科酰胺成分，且是一種用于延遲拉科酰胺釋放的藥劑，其中所述的控釋制劑以一定的量釋放拉科酰胺，提供恒定的體內(nèi)拉科酰胺吸收速率常數(shù)ka約0.l/h-0.3/h。
8.任何上述要求所述的制劑，每日I次的重復(fù)服藥之后，達(dá)到穩(wěn)態(tài)最大拉科酰胺藥血濃度(Tmax, ss)的時(shí)間是4_10小時(shí)之間；5_9小時(shí)之間更佳。
9.任何上述要求所述的制劑所配成分提供了一個(gè)穩(wěn)態(tài)峰谷波動(dòng)(PTF)小于55%，其中PTF 是(Cmax, ss-Cmin, ss)/AUC/tau。
10.任何上述要求所述的制劑中，在藥物分布容積平均值為50升的患者中，每日I次的重復(fù)服藥之后，穩(wěn)態(tài)Cmax, ss, norm處在0.016-0.0215微克/毫升/毫克之間，Cmin, ss, norm處在0.01-0.014微克/毫升/毫克之間。
11.任何上述關(guān)乎固體口服劑量要求所述的制劑，選擇帶功能性包衣的片劑、帶非功能性包衣的片劑、膠囊、小片劑、藥丸和顆粒更佳。
12.任何上述要求所述的制劑，包括一種含拉科酰胺的基質(zhì)，而該基質(zhì)至少含一種基質(zhì)遲緩劑。
13.第12條要求所述的制劑，其中至少有一種基質(zhì)遲緩劑是親水聚合物材料，在20°C的溫度2wt-%的水溶液有2’ 000-200’ OOOmPas的粘度；而20° C的溫度2wt_%的水溶液有 10，000-150，OOOmPas 的粘度更佳。
14.第13條要求所述的制劑，至少有一種親水聚合物選自樹(shù)膠、纖維素衍生物、纖維素醚、纖維素酯、蛋白質(zhì)衍生材料、多糖、淀粉、淀粉衍生物、乙酸乙烯酯衍生物、乙烯基吡咯烷酮衍生物、聚乙二醇群組，且選擇泊洛沙姆類、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚烯吡酮、聚乙烯醇、改良淀粉、預(yù)膠化淀粉、羥丙基淀粉、玻璃酸鈉、海藻酸、海藻酸鹽、角叉菜膠、聚氨基葡糖、瓜爾豆膠、果膠和黃原膠群組更佳。
15.第12條要求所述的制劑，其中至少有一種基質(zhì)遲緩劑選自熔點(diǎn)大于37°C的非聚合物材料；熔點(diǎn)在40° C-100。C之間更佳。
16.第12條要求所述的制劑，其中至少有一種基質(zhì)遲緩劑是疏水的，且選擇脂肪類、月旨質(zhì)、蠟、脂肪醇、脂肪酸、脂肪醇乙醚和脂肪酸酯組成的群組更佳。
17.第12條要求所述的制劑，其中至少有一種基質(zhì)遲緩劑是惰性聚合物，選自由丙烯酸樹(shù)脂、纖維素衍生物、乙酸乙烯酯衍生物和非水溶性聚酯組成的群組。
18.第12條要求所述的制劑，其中至少有一種基質(zhì)遲緩劑，選自由聚乙酸乙烯酯、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸乙酸、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、蟲(chóng)膠、聚甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、中性乙基甲基丙烯酸甲酯共聚物和基本叔丁基甲基丙烯酸酯共聚物組成的群組。
19.任何上述要求所述的制劑中，至少含有一種基質(zhì)遲緩劑，總量至少占制劑總重量的2.5wt-% ;至少5wt-%的含量更佳；至少10wt-%的含量最佳。
20.第19條要求所述的制劑中，基質(zhì)遲緩劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、乙基纖維素、甘油三酸酯、甘油二十二烷酸酯、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸共聚物B型和中性甲基丙烯酸群組，占制劑總量的10-30wt-%。
21.口服型拉科酰胺固體控釋制劑包括 (a)拉科酰胺，占制劑總重量的20-95wt-%， (b)至少一種基質(zhì)遲緩劑，占制劑總重量的5-80wt-%，和可選的 (c)一種或多種賦形劑，至多占制劑總重量的75wt-%，并選用填充劑、稀釋劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、助滑劑、藥學(xué)可接受的加工助劑和/或流動(dòng)改性劑，和/或 (d)非功能性薄膜包衣，至多占總量的30wt-%。
22.任何上述要求所述的制劑，含有30-60wt-%的拉科酰胺、5-30wt-%的基質(zhì)遲緩劑、20-55wt-%的填充劑、10-50wt-%的粘合劑、0_20wt-%的潤(rùn)滑劑、助滑劑和/或流動(dòng)改性劑，以及0-5wt-%非功能性薄膜包衣。
23.口服固體拉科酰胺控釋制劑，其中含有 (a)含拉科酰胺的基質(zhì)是 (i)一種速釋基質(zhì)，或 (?)至少含有一種控釋劑的控釋基質(zhì)，而且 (b)所述含拉科酰胺的基質(zhì)周圍至少有一個(gè)控釋層，且控釋層至少含有一種控釋劑。
24.第23點(diǎn)要求所述的制劑，如任何上述要求項(xiàng)定義一樣，(ii)中的控釋劑選自基質(zhì)遲緩劑。
25.第23-24條中任意一要求所述的制劑，其控釋層至少包括一種聚合物，而該聚合物選自由丙烯酸樹(shù)脂、纖維素衍生物、乙酸乙烯酯衍生物組成的群組，選自聚乙烯基吡咯烷酮、多乙酸乙烯酯、乙基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸乙酸、羥丙基纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、蟲(chóng)膠、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型、甲基丙烯酸共聚物C型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、中性乙基甲基丙烯酸甲酯共聚物和基本叔丁基甲基丙烯酸酯共聚物組成的群組更佳。
26.第23-25條中要求所述的制劑，其控釋層至少包括一種額外的賦形劑，其選自助粘合劑、造孔劑、抗粘劑、防沫劑、增香劑、色素、染料和加工輔助劑(如塑化劑、乳化劑或穩(wěn)定劑)。
27.任何上述要求所述的制劑是 (a)—種單單元型制劑,或 (b)一種多單元型制劑，包括藥丸、小片劑或顆粒，這些可選擇裝入藥袋或膠囊，或壓縮成多單位型片劑。
28.任何上述要求所述的制劑中，拉科酰胺的體外釋放是pH獨(dú)立型的。
29.拉科酰胺固體藥物成分適合口服，每日口服I次拉科酰胺更佳，所述固體制劑 (1)含有 (a)約100-800毫克拉科酰胺(占制劑總重量的35-50wt-%更佳)作為活性成分，和 (b)至少一種賦形劑，用作拉科酰胺控釋劑和 (bl)該固體成分的基質(zhì)，以占該制劑總重量的5-50wt-%為佳，占5-30wt-%更佳，和/或 (b2)該固體成分的包衣， 以占該制劑總重量的5-35wt-%為佳，和 (c)最好一種或多種其他治療學(xué)可接受的賦形劑，和 (2)提供 (2.1)根據(jù)第I和2條要求的體外溶出曲線，和/或 (2.2)動(dòng)物，尤其是人類每日給藥I次之后，其藥代動(dòng)力學(xué)曲線擁有如下一項(xiàng)或多項(xiàng)特征: (a)分布容積平均值為50升的患者單劑給藥后，Cmax,ss, norm為0.016-0.023(0.018-0.0215更佳)微克拉科酰胺/毫升血漿/毫克拉科酰胺；和/或 (b)給藥后達(dá)到拉科酰胺最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Tmax,ss)的時(shí)間點(diǎn)在4_10小時(shí)之間,在6.5-9小時(shí)之間或6.8-8.6小時(shí)之間更佳；和/或 (c)分布容積平均值為50升的患者單劑給藥后，穩(wěn)態(tài)劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUC(AUC，ss, norm)在0.34-0.42微克/毫升/暈克拉科酰胺之間，和/或 (d)峰谷波動(dòng)(PTF)低于55%，低于45%更佳；和/或 (e)分布容積平均值為50升的患者單劑給藥后，劑量標(biāo)準(zhǔn)化的最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Cmin, ss, norm)在0.0095-0.015 (0.01-0.014更佳)微克拉科酰胺/毫升血漿/毫克拉科酰胺之間；和/或 (f)ka吸收速率常數(shù)在0.l/h-0.5/h之間，0.l/h-0.3/h之間更佳，0.l/h-0.2/h之間最佳。
30.任何上述要求所述的制劑，用于預(yù)防、緩解和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
31.第30條要求所述的制劑，用于預(yù)防癲癇發(fā)作和/或治療癲癇。
32.第30條要求所述的制劑，用于局部癲癇發(fā)作。
33.預(yù)防、緩解和/或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法包括第1-29條要求任意一條中的制劑。
34.第33條要求的方法用于預(yù)防癲癇發(fā)作和/或治療癲癇。
35.第34條要求的方法，依照USP(第24版)方法〈711〉(溶出設(shè)備2、900毫升0.1NHCl、75rpm)進(jìn)行測(cè)量時(shí)， 控釋制劑的副作用發(fā)生率低于拉科酰胺含量相同且在30分鐘內(nèi)釋放80%拉科酰胺的速釋制劑。
【文檔編號(hào)】A61K31/165GK103561727SQ201180057820
【公開(kāi)日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2011年12月1日 優(yōu)先權(quán)日:2010年12月2日
【發(fā)明者】W·卡維洛, M·A·舒伯特 申請(qǐng)人:優(yōu)時(shí)比制藥有限公司