專利名稱：一種拉科酰胺的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種拉科酰胺的合成方法，屬于化學制藥技術領域。
背景技術：
拉科酰胺(Lacosamide)，化學名稱為(R) _2_乙酰胺基_N_芐基_3_甲氧基丙酰胺，是德國Schwarz Pharma公司研發(fā)的治療癲癇和神經(jīng)性疼痛的藥物。2008年9月歐盟批準比利時UCB公司的拉科酰胺片上市，用于輔助治療16歲及以上有或無繼發(fā)性癲癇大發(fā)作患者的癲癇部分發(fā)作。2008年10月美國FDA批準拉科酰胺上市，作為一種輔助藥物與其他藥物聯(lián)合用于癲癇部分性發(fā)作，商品名為Vimpat。拉科酰胺是具有全新雙重機制作用的抗驚厥藥物，通過選擇性促進鈉通道緩慢失活并調(diào)節(jié)塌陷反應介導蛋白22 (CRMP22)，從而達到減慢甚至阻止癲癇發(fā)作以及減輕糖尿病的神經(jīng)性疼痛的作用。拉科酰胺的合成均以D-絲氨酸為原料，現(xiàn)有工藝一般先通過與三苯基氯甲烷、氯甲酸芐酯、氯甲酸異丁酯等反應對氨基進行保護，再與芐胺縮合，然后與碘甲烷或者硫酸二甲酯發(fā)生甲基化反應，再乙?；?，最后脫保護得到拉科酰胺。縮合和甲基化的反應有先有后，但是氨基的保護過程是不可缺少的步驟。這樣的合成方案步驟長，成本高，操作繁瑣且總收率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術存在的不足，提供一種新的拉科酰胺的合成方法，旨在減少反應步驟，降低成本，提高反應的收率。本發(fā)明的目的通過以下技術方案來實現(xiàn):
一種拉科酰胺的合成方法，以D-絲氨酸(I )為原料，先與醋酸酐發(fā)生酰化反應，再與芐胺發(fā)生縮合反應，最后與硫酸二甲酯發(fā)生甲基化反應得到產(chǎn)品。包括如下步驟:
(1)先將I溶于溶劑中，冷卻下滴加醋酸酐，發(fā)生?；磻?，反應結(jié)束后加入水，分離出有機相，洗滌后，合并有機相并濃縮至干，加入乙醚分散，過濾，干燥，得(R) -2-乙酰氨基-3-羥基丙酸(II);
(2)將II溶于溶劑中，加入催化劑，反應后加入芐胺，發(fā)生縮合反應。反應結(jié)束后經(jīng)過后處理得到(R) -2-乙酰氨基-3-羥基-N-芐基丙酰胺(III);
(3)將III溶于溶劑中，加入催化劑，冷卻后加入NaOH溶液和硫酸二甲酯，發(fā)生甲基化反應。反應結(jié)束后洗滌，合并有機相，濃縮至干，并用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到拉科酰胺。進一步地，上述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:以上三步反應中所述的反應溶劑為:二氯甲烷、氯仿、甲苯、 四氫呋喃、DMF。更進一步地，上述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(I)中所述滴加醋酸酐的溫度為:0 20°C，反應條件為:于25 35°C下反應I 5小時，D-絲氨酸與醋酸酐的摩爾比為1: (I 2)。更進一步地，上述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(2)中所述催化劑為4州’-二環(huán)己基碳二亞胺(00:)、隊^-羰基二咪唑(^1)，II與催化劑的摩爾比為1:(I 1.2)。再進一步地，上述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(2)中加入催化劑后的反應條件為:于25 35°C下反應0.5 2小時，縮合反應條件為于25 35°C下反應I 5小時。再進一步地，上述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(3)中催化劑為:芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基氯化銨(TBAC)、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基硫酸氫銨(TBAHS)中的一種，III與催化劑的質(zhì)量比為:(20 60):1，111與硫酸二甲酯的摩爾比為:I: (I 6)。再進一步地，上述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(3)中反應體系溫度為:_2 10°C，甲基化反應時間為I 8小時。本發(fā)明技術方案突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在:
本發(fā)明是利用D-絲氨酸為原料，先與醋酸酐發(fā)生乙?；磻?，再與芐胺在DCC、CDI的催化下發(fā)生縮合反應，最后與硫酸二甲酯在TEBA、TBAC, TBAHS, TBAB的催化下發(fā)生甲基化反應得到產(chǎn)品。反應步驟短，沒有對氨基用別的基團加以保護，減少了保護和脫保護的反應步驟，反應條件溫和，不需要高溫高壓環(huán)境。此外，采用了高效的催化劑進行縮合和甲基化反應，提高了反應的轉(zhuǎn)化率。


下面結(jié)合附圖對本發(fā)明技術方案作進一步說明:
圖1:乙?；磻疽? 圖2:縮合反應示意 圖3:甲基化反應不意圖。
具體實施例方式實施例1
?；磻?br> 往反應瓶中加入150ml 二氯甲烷，攪拌下加入10.5gD-絲氨酸，冷卻至10 15°C滴加
11.3ml醋酸酐，維持此溫度滴加約20分鐘，升溫至25 30°C反應I小時。反應結(jié)束后，加入50ml 7jC，分離出有機相，用8%Na2C03 50ml洗漆，再用50ml水洗滌兩次，合并有機相，蒸除溶劑，再加入IOOml乙醚分散攪拌，析出白色固體，過濾，烘干得14.2g (R)-2-乙酰氨基-3-羥基丙酸(II)。實施例2 ?；磻?br> 往反應瓶中加入150ml氯仿，攪拌下加入10.5gD-絲氨酸，冷卻至10 15°C滴加
14.2ml醋酸酐，維持此溫度滴加約30分鐘，升溫至25 30°C反應1.5小時。反應結(jié)束后，加入50ml水，分離出有機相，用8%Na2C03 30ml洗滌兩次，再用50ml水洗滌兩次，合并有機相，蒸除溶劑，再加入IOOml乙醚分散攪拌，析出白色固體，過濾，烘干得13.9g II。實施例3縮合反應
往反應瓶中加入150ml 二氯甲烷，攪拌下加入II 10.3g，溶解后，滴加配制好的
15.6gDCC溶于60ml 二氯甲烷的溶液，于25 30°C反應0.5小時后，加入芐胺7.5g，于25 30°C反應3小時，點板判斷反應是否完全。反應結(jié)束后過濾，濾液用50ml水洗滌3次，合并有機層，濃縮至干后，加入20ml氯仿-80ml甲基叔丁基醚混合溶劑重結(jié)晶，得到(R) -2-乙酸氛基-3-輕基-N-節(jié)基丙酸胺(III) 12.4 go實施例4 縮合反應
往反應瓶中加入120mlTHF，攪拌下加入II 10.3g，溶解后，加入H0Bt4.7g，冷卻下加入配置好的11.35gCDI溶于60ml的THF溶液，于25 30°C反應I小時后，加入芐胺7.5g，于25 30°C反應3小時，點板判斷反應是否完全。反應結(jié)束后過濾，濾液用50ml水洗滌3次，合并有機相，濃縮至干后，加入水100ml，用30ml氯仿提取3次，合并有機相，干燥后，濃縮至干，加入IOOml乙醚分散得到III 13.2g。實施例5甲基化反應
往反應瓶中加入150ml 二氯甲烷，攪拌下加入III 11.Sg和催化劑四丁基溴化銨(TBAB)
0.4g，冷卻至0 5°C，加入IOml 20%Na0H,攪拌I小時，維持此溫度加入15ml硫酸二甲酯、18ml 50%Na0H，攪拌2小時。反應結(jié)束后用稀鹽酸洗滌至中性后，用50ml水洗3次。有機相合并，濃縮至干，50ml乙酸乙酯重結(jié)晶得到11.5g拉科酰胺，純度99.2%。實施例6 甲基化反應
往反應瓶中加入150ml甲苯，攪拌下加入III 11.8g和催化劑芐基三乙基氯化銨(TEBA)
0.3g，冷卻至0 5°C，加入30ml 20%Na0H,攪拌0.5小時，維持此溫度加入19ml硫酸二甲酯，攪拌4小時。反應結(jié)束后用稀鹽酸洗滌至中性后，用50ml水洗3次。有機相合并，濃縮至干，用50ml乙酸乙酯重結(jié)晶得到11.8g拉科酰胺，純度99.8%。本發(fā)明反應條件溫和，收率高，縮合反應和甲基化反應使用了高效催化劑，使反應收率提聞，且廣品的純度好，反應的總收率最聞可達到:73%,廣品純度可達:99.8%。需要理解到的是:以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以作出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。
權利要求
1.一種拉科酰胺的合成方法，以D-絲氨酸(I )為原料，先與醋酸酐發(fā)生酰化反應，再與芐胺發(fā)生縮合反應，最后與硫酸二甲酯發(fā)生甲基化反應得到產(chǎn)品，包括如下步驟: (1)先將I溶于溶劑中，冷卻下滴加醋酸酐，發(fā)生酰化反應，反應結(jié)束后加入水，分離出有機相，洗滌后，合并有機相并濃縮至干，加入乙醚分散，過濾，干燥，得(R) -2-乙酰氨基-3-羥基丙酸(II)； (2)將II溶于溶劑中，加入催化劑，反應后加入芐胺，發(fā)生縮合反應，反應結(jié)束后經(jīng)過后處理得到(R) -2-乙酰氨基-3-羥基-N-芐基丙酰胺(III)； (3)將III溶于溶劑中，加入催化劑，冷卻條件下加入NaOH溶液和硫酸二甲酯，發(fā)生甲基化反應，反應結(jié)束后洗滌，合并有機相，濃縮至干，用乙酸乙酯重結(jié)晶后得到拉科酰胺。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:以上三步反應中所述的反應溶劑為:二氯甲烷、氯仿、甲苯、四氫呋喃、DMF。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(I)中所述滴加醋酸酐的溫度為:0 20°C，反應條件為:于25 35°C下反應I 5小時，D-絲氨酸與醋酸酐的摩爾比為1: (I 2)。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(2)中所述催化劑為:隊^-二環(huán)己基碳二亞胺(00:)、隊^-羰基二咪唑(^1)，II與催化劑的摩爾比為1: (I 1.2)。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(2)中加入催化劑后的反應條件為:于25 35°C下反應0.5 2小時，縮合反應條件為于25 35°C下反應I 5小時。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(3)中催化劑為:芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四`丁基氯化銨(TBAC)、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基硫酸氫銨(TBAHS)中的一種，III與催化劑的質(zhì)量比為:(20 60):1，111與硫酸二甲酯的摩爾比為:I: (I 6)。
7.根據(jù)權利要求1所述的一種拉科酰胺的合成方法，其特征在于:步驟(3)中反應體系溫度為:_2 10°C，甲基化反應時間為I 8小時。
全文摘要
本發(fā)明提供一種拉科酰胺的合成方法，以D-絲氨酸為原料，先與醋酸酐發(fā)生酰化反應，再與芐胺發(fā)生縮合反應，最后與硫酸二甲酯發(fā)生甲基化反應得到產(chǎn)品。其中，縮合反應采用了N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N,N’-羰基二咪唑(CDI)為催化劑，甲基化反應使用了相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三乙基氯化銨(TEBA)、四丁基氯化銨(TBAC)、四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基硫酸氫銨(TBAHS)。本發(fā)明工藝有路線簡潔、反應條件溫和、后處理簡單、收率高、產(chǎn)品純度高的優(yōu)點。
文檔編號C07C237/22GK103113256SQ20111036525
公開日2013年5月22日 申請日期2011年11月17日 優(yōu)先權日2011年11月17日
發(fā)明者王德武 申請人:蘇州洪瑞醫(yī)藥科技有限公司