專利名稱：制備穩(wěn)定的l(－)－肉堿和鏈烷酰基l(－)－肉堿的不吸濕鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備穩(wěn)定的L(-)-肉堿和鏈烷?；鵏(-)-肉堿的不吸濕鹽的改進(jìn)方法。
上述L(-)-肉堿或鏈烷?；鵏(-)-肉堿鹽作為活性組分，可以與常用的藥學(xué)上可接受的賦型劑配制，制備成適于口服的藥物組合物，如丸劑，片劑，咀嚼片劑，膠囊劑，顆粒劑，粉末劑，等。
上述穩(wěn)定的不吸濕鹽也有利于制備含其他活性組分，例如具有營養(yǎng)和/或食療作用(dietetic effect)的組分的固體組合物。到目前為止，口服形式的組合物是大多數(shù)消費(fèi)者的最優(yōu)選的給藥形式，正在形成所謂的保健食品、藥用食品或營養(yǎng)食品(neutraceutical market)的市場?，F(xiàn)在必須根據(jù)規(guī)定將這些術(shù)語嚴(yán)格限定，它們表示食品或食品組合物，如食品添加劑，食療產(chǎn)品，能量食品等，即不主要或不完全用于治療目的，而主要針對提高健康水平，改善消費(fèi)者各部位的健康與機(jī)能狀況，防止由于飲食缺陷或年齡導(dǎo)致的基本內(nèi)生性物質(zhì)生物合成不足而導(dǎo)致的代謝疾病。
在該領(lǐng)域中，人們對L(-)-肉堿及其衍生物產(chǎn)生越來越高的興趣和越來越廣泛的重視，同時(shí)有科學(xué)證據(jù)證實(shí)，除公知的對各種疾病的治療作用外，L(-)-肉堿和低級鏈烷酰基L(-)-肉堿在對骨骼肌提供能量、增強(qiáng)職業(yè)運(yùn)動(dòng)員或進(jìn)行業(yè)余水平運(yùn)動(dòng)的人對長時(shí)間的高強(qiáng)度壓力的耐受能力、提高這些運(yùn)動(dòng)者的運(yùn)動(dòng)能力方面具有顯著的作用。
另外，L(-)-肉堿或其低級鏈烷?；苌锸撬厥持髁x者的必不可少的營養(yǎng)成份，素食主義者的飲食中肉堿和兩種氨基酸，即賴氨酸和甲硫氨酸的含量很低，而上述兩種氨基酸是腎臟及肝臟中L(-)-肉堿生物合成的前體。
基于相同的考慮，其用途還有用于必須長時(shí)間以貧蛋白食物為主食的人；用于雖然沒有任何明顯可下結(jié)論的病理學(xué)癥狀，但感到虛弱、緊張、生理和/或心理疲癆的人。
所有這些應(yīng)用表明固體口服組合物是優(yōu)選的劑型，因?yàn)樗鼈兲貏e方便使用者服用，按照最佳的劑量進(jìn)行服藥。
更令人感興趣的是，L(-)-肉堿及其衍生物可用于獸醫(yī)領(lǐng)域，作為動(dòng)物飼料添加劑用于喂養(yǎng)牲畜，一些品種的魚，特別是各貴的、有價(jià)值的動(dòng)物，如賽馬和良種馬。
人們早已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)L(-)-肉堿及其鏈烷?；苌镆韵率奖硎镜膬?nèi)鹽(或“內(nèi)銨鹽”)的形式存在時(shí)，其吸濕性極強(qiáng)而且穩(wěn)定性不好。
其中R＝H或C1-C5低級鏈烷?；?br> 這些缺點(diǎn)導(dǎo)致原料和產(chǎn)品生產(chǎn)、穩(wěn)定和儲存的復(fù)雜問題。例如L(-)-肉堿片劑必須包封在泡(blisters)中以隔絕空氣，否則，甚至在正常濕度下，它們也會發(fā)生變化膨脹，變成糊狀和粘稠狀。另外，由于穩(wěn)定性差，會釋放微量三甲胺，使產(chǎn)品產(chǎn)生一種令人反感的魚腥味。
另外還已知，L(-)-肉堿及其鏈烷?；苌锖退^的內(nèi)鹽(或“內(nèi)銨鹽”)分別具有相同的治療，營養(yǎng)或食療作用，因此可作替換使用，只要這些鹽是“藥學(xué)上可接受的鹽”，即它們不具有毒性或副作用。實(shí)際上，“內(nèi)鹽”和真正的L(-)-肉堿或鏈烷酰基L(-)-肉堿鹽之間的選擇基本上取決于藥學(xué)方面的原因，而不是治療，營養(yǎng)或食療方面的原因。
藥學(xué)上真正適用的是L(-)-肉堿及其鏈烷?；苌锏囊子谔幚睇}，它不同于內(nèi)鹽，為固體，長時(shí)間儲存都可保持穩(wěn)定；它不吸濕，因此可使用混合、壓片等傳統(tǒng)裝置，與常用賦型劑一起方便地加工和配制，另外，當(dāng)轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)品時(shí)，它不存在包裝問題。不論是在原料中還是在產(chǎn)品中的這些鹽，即使在不理想的條件下儲存，不會釋放出令使用者反感的微量三甲胺。
目前，有大量文獻(xiàn)，特別是專利文獻(xiàn)，公開了制備L(-)-肉堿及其衍生物的穩(wěn)定，不吸濕的鹽的方法。
公開于1962年6月19日，公開號為No.5199/19的日本專利No.303067(Tanabe Seiyaku)公開了一種制備肉堿乳清酸鹽的方法，稱該鹽“比肉堿及其典型鹽，即肉堿鹽酸鹽的吸濕性低，因此易于加工”。
1986年7月22日授權(quán)的美國專利4,602,039(Sigma-Tau)公開了L(-)-肉堿的酸式馬來酸鹽和酸式富馬酸鹽。
公開于1984年1月6日，公開號為No.2529545的法國專利No.8211626(Sanofi)公開了作為不吸濕鹽的L(-)-肉堿酸式硫酸鹽和酸式草酸鹽。
最后，EP0434088(LONZA)公開了L(-)-肉堿L(+)酒石酸鹽(2∶1)(但是，其制備和物化性質(zhì)已公開于Hoppe Seyler的Z.Physiol.Chem中353，618-622，4月1972，D.Müller和E.Stack)在制備適于口服的固體制劑，如片劑，膠囊，粉末或顆粒劑中的用途。
上述專利所述的已知方法中使用了大量水或醇水混合物或有機(jī)溶劑(如甲醇，乙醇，異丁醇)，L(-)-肉堿內(nèi)鹽和/或合適的酸[例如L(+)酒石酸或富馬酸]溶于其中，成鹽，隨后結(jié)晶。例如，按照前述EP0434088，將L(+)酒石酸在90％乙醇水中的溶液加熱沸騰，然后在其中加入L(-)-肉堿內(nèi)鹽。這就需要在高溫(50-60℃)減壓(約200 Torr)下濃縮大量含肉堿鹽的溶液，而將會浪費(fèi)大量能量。并且，使用有機(jī)溶劑時(shí)還有高成本及溶劑循環(huán)、環(huán)境污染和毒性廢料處理的嚴(yán)重問題。
本發(fā)明制備穩(wěn)定的式(I)
其中R 為氫或具有2-5個(gè)碳原子的低級、直鏈或支鏈鏈烷?；?；n 為1或2；Xn-為與L(-)-肉堿和鏈烷?；鵏(-)-肉堿易于形成穩(wěn)定的不吸濕鹽的藥學(xué)上可接受的有機(jī)羧酸H+nXn-的一價(jià)陰離子或二價(jià)陰離子；以及m 為0；0.5；1；1.5或2，的L(-)-肉堿和鏈烷?；鵏(-)-肉堿，其中鏈烷?；蔷哂?-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)的方法包括(a)在室溫下將L(-)-肉堿內(nèi)鹽或其中鏈烷酰基定義如上的鏈烷?；鵏(-)-肉堿與得到糊狀或半液體稠度淤漿的所需的最小量的水混合；(b)在室溫下，向上述淤漿中加入相對于L(-)-肉堿或上述鏈烷?；鵏(-)-肉堿內(nèi)鹽等摩爾量(1∶1鹽時(shí))，或一半摩爾量(2∶1鹽時(shí))的有機(jī)酸H+nXn-，并充分混合所得反應(yīng)混合物；(c)通過將反應(yīng)混合物在相對濕度不高于50％的空氣中放置，使反應(yīng)混合物固化/脫水，或通過干燥手段加速固化/脫水；以及(d)任選研磨固化的反應(yīng)混合物，得到顆粒狀或粉末狀產(chǎn)物。
進(jìn)行步驟(c)時(shí)，如果希望加速步驟(b)所得到的反應(yīng)混合物的固化/脫水過程，可將該反應(yīng)混合物的放置改為使溫度略高于室溫、相對濕度較低的氣流吹過該混合物，或?qū)⒃摶旌衔锓胚M(jìn)連續(xù)式干燥器或間歇式干燥器中，如回轉(zhuǎn)盤式干燥器、直熱回轉(zhuǎn)式干燥器、滾筒干燥器、帶式干燥器、噴霧干燥器、流化床干燥器和化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域技術(shù)人員已知的類似工業(yè)干燥器(參見，例如(Kirk-Othmer化學(xué)技術(shù)百科全書)(Kirk-Othmer’s Encyclopedia of Chemical Technology)，第8卷，第91-112頁，1979中的“干燥”)。
作為替代方法或與前述操作相結(jié)合，反應(yīng)混合物的固化可通過將其用很小體積的不溶解L(-)-肉堿和鏈烷酰基L(-)-肉堿鹽的與水混溶的無毒揮發(fā)性溶劑(如丙酮)處理來進(jìn)行。
本發(fā)明方法特別適于制備式(I)鹽，其中，如果R為鏈烷?；?，則它們選自乙?；；?，丁?；?，戊?；彤愇祯；?。
優(yōu)選的有機(jī)酸H+nXn-優(yōu)選自L(+)-酒石酸、富馬酸、半乳糖二酸和D-葡萄糖二酸。
由本發(fā)明方法制備的式(I)鹽中，特別優(yōu)選L(-)-肉堿L(+)酒石酸鹽(2∶1)、L(-)-肉堿富馬酸鹽(1∶1)、L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·H2O、乙?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O、丙?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O、戊?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O和異戊酰基L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O。
下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步解釋制備某些L(-)-肉堿和鏈烷?；鵏(-)-肉堿的本發(fā)明方法。實(shí)施例1L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·H2O(1.a)將161.2g(1.0摩爾)L(-)-肉堿內(nèi)鹽和30mL蒸餾水在研缽中混合，得到半液體淤漿。向所得淤漿中加入105.1g(0.5摩爾)半乳糖二酸，用杵充分混合所得混合物。均化，得到半透明、粘稠、發(fā)白的“奶油狀物”，它可均勻地分布于研缽的底和壁上。為了加速半乳糖二酸鹽的固化，將所形成的產(chǎn)物置于鼓風(fēng)機(jī)的氣流下(空氣相對濕度約40-45％，室溫約22℃)。12-20分鐘后，可將固化的L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽研磨至所需的顆粒尺寸。按上述方法重復(fù)制備數(shù)次，發(fā)現(xiàn)最終產(chǎn)物[L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·H2O]中水的含量始終為2.7-2.9％重量。
產(chǎn)率100％另外還發(fā)現(xiàn)，L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽固化和水的除去也可自然進(jìn)行，即通過簡單地將產(chǎn)物放置(即無需將產(chǎn)物置于任何空氣氣流之下)數(shù)小時(shí)，直到獲得可研磨的產(chǎn)物。(1.b)或者，將L(-)-肉堿和半乳糖二酸淤漿在玻璃板上用抹刀(代替上面的在研缽中用杵均化)將形成的半乳糖二酸鹽分布在玻璃板上形成薄層，加速水的自然除去。其結(jié)果與前述相似；但是，除去水所用的時(shí)間更短。按無水產(chǎn)物和水合物計(jì)算，L(-)-肉堿的含量為60.5％和58.6％。實(shí)施例2L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·H2O將16.2g(0.1摩爾)L(-)-肉堿內(nèi)鹽和3mL蒸餾水在研缽中混合，得到半液體淤漿。向所得淤漿中加入10.5g(0.05摩爾)半乳糖二酸，用杵充分混合所得混合物，直到形成半透明、粘稠、發(fā)白的“奶油狀物”。
在用杵充分混合的同時(shí)，當(dāng)“奶油狀物”開始固化時(shí)，向其中加入70mL丙酮。不久得到細(xì)粉末狀半乳糖二酸鹽，將其過濾，在室溫及50％的相對濕度下放置24小時(shí)，然后通過研制均化和/或過200μ篩。產(chǎn)率高于99％實(shí)施例3乙?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O將203.2g(1.0摩爾)乙酰基L(-)-肉堿內(nèi)鹽和35mL蒸餾水在研缽中混合，得到半液體淤漿。
向所得淤漿中加入105.1g(0.5摩爾)半乳糖二酸。然后按與實(shí)施例1相同的步驟操作。所得的反應(yīng)混合物的性質(zhì)與實(shí)施例1相同。
按上述方法重復(fù)制備數(shù)次，發(fā)現(xiàn)最終產(chǎn)物[乙?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O]中水的含量始終為5.5-6.0％重量。產(chǎn)率100％。按無水產(chǎn)物和水合物計(jì)算，乙酰基L(-)-肉堿的含量為65.9％和62.3％。實(shí)施例4丙?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O將217.2g(1.0摩爾)丙?；鵏(-)-肉堿內(nèi)鹽和35mL蒸餾水在研缽中混合，得到半液體淤漿。然后向所得淤漿中加入105.1g(0.5摩爾)半乳糖二酸。然后按與實(shí)施例1相同的步驟操作。所得的反應(yīng)混合物的性質(zhì)與實(shí)施例1相同。按上述方法重復(fù)制備數(shù)次，發(fā)現(xiàn)最終產(chǎn)物[丙酰基L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O]中水的含量始終為5.4-5.9％重量。產(chǎn)率100％。按無水產(chǎn)物和水合產(chǎn)物計(jì)算，丙?；鵏(-)-肉堿的含量為67.4％和63.8％。實(shí)施例5異戊酰基L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O將245.2g(1.0摩爾)異戊?；鵏(-)-肉堿內(nèi)鹽和35mL蒸餾水在研缽中混合，得到半液體淤漿。然后向所得淤漿中加入105.1g(0.5摩爾)半乳糖二酸。然后按與實(shí)施例1相同的步驟操作。所得的反應(yīng)混合物的性質(zhì)與實(shí)施例1相同。
按上述方法重復(fù)制備數(shù)次，發(fā)現(xiàn)最終產(chǎn)物[異戊酰基L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O]中水的含量始終為4.9-5.5％重量。產(chǎn)率100％。按無水產(chǎn)物和水合物計(jì)算，異戊?；鵏(-)-肉堿的含量為70.0％和66.6％。實(shí)施例6L(-)-肉堿L(+)-酒石酸鹽(2∶1)將8.05g(0.05摩爾)L(-)-肉堿和1.5mL蒸餾水在研缽中混合，得到半液體淤漿。向所得淤漿中加入3.75g(0.025摩爾)L(+)-酒石酸，用杵充分混合所得混合物，幾乎立即形成均相、半透明、無色的“奶油狀物”。
酒石酸鹽的固化時(shí)間比半乳糖二酸鹽長，但是當(dāng)通過樣品的氣流的相對濕度比半二乳糖鹵固化所采用的氣流低十個(gè)單位時(shí)，它們固化時(shí)間不相上下。
通過用有機(jī)溶劑，例如丙酮處理酒石酸鹽，最終的水含量低于1％重量。
按無水產(chǎn)物計(jì)算，L(-)-肉堿的含量為68.2％。實(shí)施例7L(-)-肉堿富馬酸鹽(1∶1)將8.05g(0.05摩爾)L(-)-肉堿和1.5mL蒸餾水在研缽中混合，得到半液體淤漿。向所得淤漿中加入5.80g(0.05摩爾)富馬酸，用杵充分混合所得混合物，幾乎立即形成均相、半透明、無色的“奶油狀物”，放置片刻后固化。按上述實(shí)施例所述的方法處理產(chǎn)物，最終水的含量≤1％重量。
按無水產(chǎn)物計(jì)算，L(-)-肉堿的含量為58.1％重量。
顯然，最終產(chǎn)物的水分含量取決于很多因素，如原料L(-)-肉堿和鏈烷?；鵏(-)-肉堿的水分含量、進(jìn)行生產(chǎn)操作的工廠的溫度和相對濕度、操作過程持續(xù)的總時(shí)間和最終產(chǎn)物的顆粒大小。在相對濕度高于60％的環(huán)境下暴露后，除結(jié)晶水(如果有的話)外，產(chǎn)物中還可發(fā)現(xiàn)吸收水。
另外，本發(fā)明方法顯然比現(xiàn)有技術(shù)中的方法具有很多顯著優(yōu)點(diǎn)a)該方法在常溫常壓下進(jìn)行；b)不使用有機(jī)溶劑(或使用很小量)，因而避免了環(huán)境污染；c)產(chǎn)率實(shí)際上是定量的；d)不需要以無水L(-)-肉堿和鏈烷?；鵏(-)-肉堿內(nèi)鹽作為起始原料只要知道起始原料的水份含量即可；e)通過簡單地改變加入的水量(總淤漿重量的10％-30％)，就可使初始混合物的稠度發(fā)生變化從半固體淤漿到不同流動(dòng)性的濃稠淤漿。這使得操作者可選擇脫水方式既可以使水份自然蒸發(fā)，也可使用上述工業(yè)干燥器脫水；以及f)在自然蒸發(fā)中，可通過在室溫或略高于室溫的溫度下，將產(chǎn)物置于相對濕度較低(例如30-40％)的環(huán)境中和/或使相對濕度較低的氣流吹過產(chǎn)物的方法，來縮短脫水時(shí)間。
權(quán)利要求
1.一種制備穩(wěn)定的式(I)的L(-)-肉堿和鏈鏈烷?；鵏(-)-肉堿的不吸濕鹽，其中鏈鏈烷?；蔷哂?-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)的方法
其中R 為氫或具有2-5個(gè)碳原子的低級、直鏈或支鏈鏈烷?；?；n 為1或2；Xn-為與L(-)-肉堿和鏈烷?；鵏(-)-肉堿易于形成穩(wěn)定的不吸濕鹽的藥學(xué)上可接受的有機(jī)羧酸H+nXn-的一價(jià)陰離子或二價(jià)陰離子；以及m 為0；0.5；1；1.5或2，該方法包括(a)在室溫下將L(-)-肉堿內(nèi)鹽或其中鏈烷?；x如上的鏈烷?；鵏(-)-肉堿與得到糊狀或半液體淤漿所需的最小量的水混合；(b)在室溫下向上述淤漿中，加入相對于L(-)-肉堿或上述鏈烷酰基L(-)-肉堿內(nèi)鹽等摩爾量(1∶1鹽)，或0.5摩爾量(2∶1鹽)的有機(jī)酸H+nXn-，并充分混合所得反應(yīng)混合物；(c)通過將反應(yīng)混合物在相對濕度不高于50％的空氣中放置，或通過干燥手段加速固化/脫水，使反應(yīng)混合物固化/脫水；以及(d)任選研磨反應(yīng)混合物，得到顆粒狀或粉末狀產(chǎn)物鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的干燥手段選自連續(xù)式干燥器、間歇式燥器、回轉(zhuǎn)盤式干燥器、直熱回轉(zhuǎn)式干燥器、滾筒干燥器、帶式干燥器、噴霧干燥器和流化床干燥器。
3.權(quán)利要求1的方法，其中鏈烷?；x自乙?；?、丙酰基、丁酰基、戊?；彤愇祯；?。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中有機(jī)酸H+nXn-優(yōu)選自L(+)-酒石酸、富馬酸、半乳糖二酸和D-葡萄糖二酸。
5.上述權(quán)利要求任一項(xiàng)的方法，其中得到的產(chǎn)物是L(-)-肉堿酒石酸鹽(2∶1)、L(-)-肉堿酸式富馬酸鹽(1∶1)、L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·H2O、乙?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O、丙?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O、戊?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O和異戊?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O。
6.式(I)的L(-)-肉堿和鏈烷?；鵏(-)-肉堿的鹽，其中鏈烷?；蔷哂?-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)
其中R 為氫或具有2-5個(gè)碳原子的低級、直鏈或支鏈鏈烷?；?；n 為1或2；Xn-為與L(-)-肉堿和鏈烷酰基L(-)-肉堿易于形成穩(wěn)定的不吸濕鹽的藥學(xué)上可接受的有機(jī)二羧酸H+nXn-的一價(jià)陰離子或二價(jià)陰離子；以及m 為0.5；1；1.5或2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的鹽，所述的鹽選自- L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·H2O- 乙酰基L(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O- 丙?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O- 異戊?；鵏(-)-肉堿半乳糖二酸鹽(2∶1)·2H2O。
全文摘要
公開了式(Ⅰ)穩(wěn)定的L(－)－肉堿和鏈烷?；鵏(－)－肉堿與半乳糖二酸的不吸濕鹽,其中肉堿和半乳糖二酸的摩爾比為2∶1。還公開了制備該鹽和含該鹽的固體口服組合物的方法。
文檔編號C07C59/285GK1248967SQ98802829
公開日2000年3月29日 申請日期1998年2月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年2月25日
發(fā)明者A·法希 申請人:希格馬托制藥工業(yè)公司