專利名稱：4h－4－氧代－喹嗪－3－甲酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸衍生物的制備方法，該化合物在4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸抗菌藥(也已知為吡啶酮類抗生素)制備中用作中間體。
本發(fā)明的背景Chu等(PCT專利申請WO 9116894，1991年11月14日公開，和WO 9510519，1995年4月20日公開)描述部分4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸衍生物作為抗菌藥的治療用途。制備這些化合物的一個關鍵的中間體為具有下式的8-氯代-1-環(huán)丙基-7-氟-9-甲基-4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸的乙基酯

如PCT專利申請WO 9510519的流程12所述的方法，化合物(I)的制備方法包括10-步驟合成方法，該方法需要昂貴的原料3-氯代-2，4，5，6-四氟吡啶。
因此需要更有效的制備在吡啶酮抗生素合成中用作關鍵中間體和相關化合物的方法，以保證人們可以地容易獲得這些產物。
本發(fā)明的簡述本發(fā)明描述制備式(II)化合物的有效的7-步驟方法

其中R1選自C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、氟代苯基、二氟代苯基、硝基苯基、二硝基苯基和氟代吡啶基，R2為C1-C3-烷基或環(huán)丙基，R3為氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，R4為氟、氯、溴或碘，R5為C1-C6-烷基。式(II)化合物在4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸抗菌藥的制備中用作中間體。
本發(fā)明的一個方面為制備具有下式的4H-4-氧代-喹嗪-3-甲酸衍生物的方法

其中R1、R2、R3、R4和R5與上述定義相同；該方法包括(a)用酰氯R2-CH2-CO-Cl，其中R2與上述定義相同，處理下式的化合物

其中R1與上述定義相同，R6和R7為C1-C6-烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)，處理第三中間體化合物并分離具有下列結構的第一中間體化合物

其中R1、R2、R6和R7與上述定義相同；(b)依次用堿和2-氰基乙酰胺處理第一中間體化合物，并分離具有下列結構的第二中間體化合物

其中R1和R2與上述定義相同；(c)在醇溶劑R5-OH中，其中R5與上述定義相同，用酸水解第二中間體化合物的氰基，并分離具有下列結構的第三中間體化合物

其中R1和R2與上述定義相同，R5為C1-C6-烷基；(d)用R8X，其中R8為C1-C6-烷基、芐基、取代的芐基或三烷基硅烷基，X為氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，并分離具有下列結構的第四中間體化合物

(e)將第四中間體化合物依次用堿金屬堿和下式的3-烷氧基-丙烯?；衔锾幚?

其中R4與上述定義相同，R9為C1-C6-烷基，Y為氯、溴、氰基、烷氧基或咪唑基，并分離具有下列結構的第五中間體化合物

(f)用催化量的酸使第五中間體化合物環(huán)化，并分離具有下列結構的第六中間體化合物

；并(g)用鹵化劑或磺化劑處理第六中間體化合物，并分離所需化合物。
本發(fā)明的另一個方面為類似于上述的方法，其中步驟(b)和(c)被一個步驟代替，在該步驟中，在堿存在下使具有下列結構的第一中間體化合物

其中R1、R2、R6和R7與上述定義相同，與丙酰胺酸(R5O2C-CH2-CO-NH2，其中R5與上述定義相同)反應，制備下式的中間體化合物

然后根據上述步驟(d)-(g)所述使該中間體進一步反應，并分離所需產物。
本發(fā)明的詳述術語“C1-C6-烷基”指含有1-6個碳原子的飽和直鏈或支鏈烴，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、戊基、新戊基和己基。術語“C1-C3-烷基”指含有1-3個碳原子的烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基和異丙基。
如在此所用術語“C2-C6-鏈烯基”指含有2-6個碳原子的單不飽和直鏈或支鏈烴，包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、正戊烯基和正己烯基。
如在此所用術語“C2-C6-炔基”指具有一個三鍵并含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴，包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、正丁炔基、正戊炔基和正己炔基。
術語“C3-C6-環(huán)烷基”指在環(huán)中具有3-6個碳原子的飽和單環(huán)烴基。環(huán)烷基的實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在此所用術語“取代的芐基”指被氯、溴、甲氧基或甲基取代的芐基。取代的芐基的實例包括(但不限于)4-氯代芐基、4-溴代芐基、4-甲氧基芐基、4-甲基芐基等。
在此所用術語“三烷基硅烷基”指獨立被三個C1-C6-烷基取代的硅原子。三烷基硅烷基的實例包括(但不限于)三甲基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基等。
在此所用術語“非質子傳遞溶劑”或“非質子有機溶劑”指對質子活性相對惰性的溶劑，即不作為質子供體。其實例包括(但不限于)烴，如己烷和甲苯，像鹵代烴例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，雜環(huán)化合物如四氫呋喃和N-甲基吡咯烷酮以及醚如乙醚、雙甲氧基甲基醚。適合用于制備在此所述的化合物的溶劑是本領域技術人員熟知的，并且對于本領域技術人員而言顯而易見，即根據各種因素如試劑的溶解度、試劑的活性以及優(yōu)選的溫度范圍，對于特定的化合物和反應條件可以優(yōu)選單獨的溶劑或其混合物。對于溶劑的進一步討論可見有機化學教科書或專著，如Organic Solvents Physical Properties andMethods of Purification(第4版，由John A.Riddick等編輯，第II卷，Techniques of Chemistry Series，John Wiley & Sons，NY，1986)。
在下列流程描述和實施例中使用的縮寫為n-BuLi代表正丁基鋰；LDA代表二異丙基氨化鋰；TBSCl代表叔丁基二甲基硅烷基氯；THF代表四氫呋喃。
合成方法結合下列合成流程1-5可以更好地理解制備化合物(II)的本發(fā)明的方法，在這些流程中更詳細地說明各方法的具體反應。
本領域技術人員可以理解在本發(fā)明的條件下某些說明的化合物可能存在互變異構體形式，而且本發(fā)明不受用于說明的流程中所示的互變異構體的限制。在下列流程和其它說明方法中，用波狀線

指波狀線連接的取代基相對于對側的雙鍵而言可以為順式或者為反式。
流程1

如流程1所示，用酰氯R2-CH2-COCl處理烯胺化合物1形成化合物2。在化合物1和化合物2中，R1選自C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、氟代苯基、二氟代苯基、硝基苯基、二硝基苯基和氟代吡啶基，R2可以為C1-C3-烷基或環(huán)丙基，R6和R7可以獨立為C1-C6-烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基和哌啶基環(huán)。R1基團的說明性實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-己烯基、乙炔基、2-丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。當R6和R7為單獨基團時其說明性實例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。該反應最好在堿如三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基嗎啉、吡啶等或另一個當量的烯胺存在下進行，或者在Lewis酸催化劑如氯化錫存在下進行。在非質子傳遞溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯、乙醚、二氧六環(huán)、吡啶、己烷等中，于約-20℃至約80℃使該反應進行約4至約48小時。
依次用堿和2-氰基乙酰胺處理化合物2制備化合物3。適當的堿的說明性實例包括(但不限于)哌啶乙酸鹽、碳酸鉀或碳酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺等。也可在極性溶劑如乙醇、甲醇、水、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、1，1，3，3-四甲氧基丙烷、2-丙醇、吡啶等中，于約23℃至回流溫度下，使該反應進行約4至約24小時?；蛘哂么呋瘎┤缢亩』蛩釟滗@代替堿進行該反應。
然后在適當的醇中，用酸水解化合物3的氰基，制備化合物4，其中R5為C1-C6-烷基。適當的醇溶劑的說明性實例為(但不限于)甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、己醇等。最常用的酸可以為鹽酸、硫酸、對-甲苯磺酸、三氟乙酸等，但是可以用本領域已知的其它適合的酸代替。該反應通常在所述醇的回流溫度下進行約4至約24小時。
或者可以在堿如在上述氰基乙酰胺反應中使用的堿存在下，用丙酰胺酸R5-O-CO-CH2-CO-NH2的酯處理化合物2直接形成化合物4。
然后通過用R8X處理，在羥基位置上對化合物4進行保護以得到化合物5，在R8X中，R8為甲基、乙基、芐基、取代的芐基、三烷基硅烷基等，X為氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯。三烷基硅烷基的說明性實例為(但不限于)三甲基硅烷基、二甲基叔丁基硅烷基等。在非質子傳遞溶劑中，于0℃至回流溫度下使該反應進行約4至約48小時。
然后將化合物5依次用堿金屬堿和具有下式的3-烷氧基-丙烯?；衔锾幚?

其中R4與為F、Cl、Br或I，并優(yōu)選為F，R9為C1-C6-烷基，Y為氯、溴、氰基、烷氧基或咪唑基，得到化合物6。堿金屬堿的說明性實例為(但不限于)鈉、鉀、六甲基硅胺烷鋰、正丁基鋰、LDA等。在非質子傳遞溶劑中，于約-78℃至約0℃使該反應進行約2至約6小時。試劑14的制備在下列流程5中描述。
然后用催化量的酸處理化合物6使環(huán)閉合，得到化合物7?？梢允褂盟崛琨}酸、硫酸、對-甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸等，在適當的有機溶劑中，于室溫至回流溫度下該反應進行約4至24小時完成。
然后用鹵化劑處理化合物7，以用鹵原子取代2-羥基，得到化合物II(R3＝Cl、Br)。鹵化劑的說明性實例為(但不限于)PCl5、POCl3、PBr3、SOBr2等；或者在適當的條件下將2-羥基轉化為甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，得到化合物II(R3＝OMs、OTs或OTf)。適當條件的說明性實例為(但不限于)在適當的堿如吡啶、三乙胺等存在下使用甲磺酰氯、甲苯磺酰氯或三氟乙酸酐。在非質子傳遞溶劑中，于約0℃至回流溫度下使該反應進行約4-24小時。
在流程1方法的優(yōu)選實施方案中，R1為環(huán)丙基，R2為甲基，R3為氯，R4為氟，R5為乙基。
在另一個流程1方法的優(yōu)選實施方案中，R6和R7與它們所連接的原子一起形成嗎啉基環(huán)。
在另一個流程1方法的更優(yōu)選的實施方案中，在步驟(a)中，所述反應在堿存在下、于約-20℃至約80℃進行約4至約48小時；在步驟(b)中，所述反應在約23℃至約回流溫度下進行約4至約24小時；在步驟(c)中，所述反應在溶劑的回流溫度下進行約4至約24小時；在步驟(d)中，所述反應在約0℃至回流溫度下進行約4至約48小時；在步驟(e)中，所述反應于約-78℃至約0℃進行約2至6小時；在步驟(f)中，所述反應在回流溫度下進行約4至約24小時；在步驟(g)中，所述反應于室溫下進行約4至約24小時。
流程2

根據流程2，可以制備本發(fā)明方法的原料1。在堿如碳酸鉀存在下，于如室溫或高溫下，使適當的醛8與嗎啉反應?；蛘咴贕rignard反應條件下，使烷基溴9與鎂反應并與N-甲?；鶈徇己?，制備化合物1。在另一個方法中，在烷基鋰堿如正丁基鋰存在下，于約-70℃至約0℃，用二苯基氧化膦11a或膦酸二乙酯11b處理醛10制備烯胺1。
流程3

如流程3所示，說明流程1方法優(yōu)選實施方案的制備方法，其中R1為環(huán)丙基，R2為甲基，R3為氯，R4為氟，R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基環(huán)，R5為乙基，R8為叔丁基二甲基硅烷基，R9為乙基，如上述流程1所示。該反應條件如流程1所示。
或者在堿如在上述氰基乙酰胺反應中使用的堿存在下，用丙酰胺酸的乙基酯即乙基-O-CO-CH2-CO-NH2處理化合物2A直接形成化合物4A。
流程4

流程4所示為制備優(yōu)選的原料1A(流程1的化合物1，其中R1為環(huán)丙基，R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基環(huán))的數種方法。在一個反應中，在堿如碳酸鉀存在下，于室溫或高溫下，使2-環(huán)丙基乙醛(8A)與嗎啉反應。在另一種情況下則在Grignard反應條件下用Mg和N-甲?；鶈徇幚憝h(huán)丙基甲基溴(9A)。另一種反應為在Wittig-型條件下，使環(huán)丙基甲醛(10A)與嗎啉N-甲基膦酸鹽試劑反應。
流程5

如流程5所示，在無水條件下，首先用堿金屬堿如氫化鈉的醚液處理原料(11)(包括其中R4為F的優(yōu)選化合物，即氟代乙酸乙酯)，隨后去除溶劑，將殘留物再溶于DMF中并與R9X化合物(其中R9為C1-C6-烷基，優(yōu)選為乙基，X為氯、溴、碘、甲磺?；?、三氟甲基磺?；蚣妆交酋；?反應制備化合物12。該反應優(yōu)選于約0℃進行約1至約16小時。通過于回流下用2N氫氧化鈉處理1至4小時，將化合物12轉化為鈉鹽13，干燥化合物13，通過在醚或類似的適當溶劑中、于回流下用亞硫酰氯處理約2至約8小時轉化為酰氯14。
本發(fā)明優(yōu)選的方面為類似于上述流程3所述的方法，其中步驟(b)和(c)被一個步驟代替，該步驟包括在堿如碳酸鉀、哌啶乙酸鹽、哌啶、三乙胺或乙醇鈉存在下，于約23℃至回流溫度下，在溶劑如乙醇、四氫呋喃、乙腈等中，使具有下列結構的第一中間體化合物

與丙酰胺酸(乙基-O-CO-CH2-CO-NH2)的乙基酯反應約4至約24小時，制備具有下式的中間體化合物

然后使該中間體進行步驟(d)至(g)的反應，分離所需產物。
試驗結合下列實施例可以更好地理解本發(fā)明的方法，這些實施例用于說明而不用于限制本發(fā)明的范圍。
實施例1(化合物1A，流程3)原料1-(2-環(huán)丙基乙烯基)嗎啉的制備方法1A將環(huán)丙烷乙醛(8A，168mg，2mmol，根據C.A.Hendrick，美國專利3,876,682所述制備)滴加至冷卻的嗎啉(435mg，5mmol)和碳酸鉀(276mg，2mmol)混合物中。于23℃攪拌12小時，過濾該反應混合物，用乙醚洗滌燒瓶和固體。合并乙醚萃取物，濃縮并蒸餾，得到為無色油狀物的目標化合物(1A，189mg，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.26(m，2H)，0.63(m，2H)，1.30(m，1H)，2.78(t，4H)，3.71(t，4H)，4.18(dd，1H)，5.92(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 154(M+H)+，168(M+NH4)+。C9H15NO分析計算值C，70.54；H，9.86；N，9.14。實測值C，70.84；H，9.90；N，8.92。
方法1B于氮氣、23℃下，向(溴代甲基)環(huán)丙烷(9A，1.35g，10mmol)的乙醚(5ml)溶液中加入鎂屑(240mg，10mmol)。將該反應混合物回流6小時。于-15℃將產生的Grignard試劑加至在四氫呋喃(5ml)中的N-甲?；鶈徇?1.5g，13mmol)，30分鐘后將該混合物溫熱至室溫。通過用己烷沉淀無機物質并蒸餾上清液，分離為無色油狀物的目標化合物(1A，0.98g，64％)。
方法1C于氮氣、0℃下，將正丁基鋰(40ml，2.5M己烷溶液，0.1mol)滴加至N-嗎啉基甲基二苯基氧化膦(11Aa，30g，0.1mol，根據N.L.J.M.Broekhof等在Tetrahedron Lett.，1979，2433中所述制備)的四氫呋喃(300ml)懸浮液中。于0℃將產生的澄清紅色溶液攪拌10分鐘，于0℃滴加環(huán)丙烷甲醛(10A，7.5ml，0.1mol)。于0℃2小時后，用飽和的氯化銨處理產生的澄清黃色溶液。分離有機層，用二氯甲烷萃取水層。用水洗滌合并的有機層，干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶劑得到醇加成物，將其干燥并加至氫化鈉(2.75g，0.11mol)的四氫呋喃(300ml)懸浮液中，然后于23℃攪拌8小時。加入戊烷(1.5L)和水(300ml)，將該反應混合物攪拌過夜。分離有機層，干燥(硫酸鎂)并濃縮得到粗品產物。在高真空下蒸餾粗品產物，得到為無色油狀物的目標化合物(1A，7.5g，82％)。
實施例2(化合物2A，流程3)中間體2-環(huán)丙基-1-(嗎啉-4-基)戊-1-烯-3-酮的制備于0℃、氮氣下，向在二氯甲烷(80ml)中的攪拌1-(2-環(huán)丙基乙烯基)嗎啉樣品(1A，1.53g，10mmol，得自實施例1)和三乙胺(1.01g，10mmol)中滴加丙酰氯(0.92g，10mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液。然后于回流下將該反應混合物加熱20小時。冷卻該反應混合物，用水洗滌，干燥并濃縮，得到目標化合物(2A，133mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.55(m，2H)，1.02(m，2H)，1.16(t，3H)，1.38(m，1H)，2.37(q，2H)，3.45(t，4H)，3.75(t，4H)，7.10(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e(M+H)+210，(M+NH4)+217。
實施例3(化合物3A，流程3)
中間體1，2-二氫-5-環(huán)丙基-6-乙基-2-氧代-3-氰基吡啶的制備于氮氣下，將2-環(huán)丙基-1-(嗎啉-4-基)戊-1-烯-3-酮樣品(2A，2.09g，10mmol)、氰基乙酰胺(0.92g，11mmol)和哌啶乙酸鹽(4ml)溶于乙醇(30ml)中。于回流下將該反應混合物加熱24小時。冷卻該反應混合物并濃縮，然后用二氯甲烷稀釋。用鹽水洗滌該溶液并干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。粗品固體經層析(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得到純品目標化合物(3A，1.54g，82％)，為結晶固體。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.62(m，2H)，0.98(m，2H)，1.38(t，3H)，1.71(m，1H)，2.91(q，2H)，7.63(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 189(M+H)+，206(M+NH4)+。C11H12N2O分析計算值C，70.19；H，6.42；N，14.88。實測值C，70.31；H，6.49；N，14.62。
實施例4(化合物4A，流程3)1，2-二氫-5-環(huán)丙基-6-乙基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯的制備方法4A將1，2-二氫-5-環(huán)丙基-6-乙基-2-氧代-3-吡啶甲腈(3A，1.88g，10mmol，得自實施例3)溶于無水乙醇(3ml)中，于0℃、氮氣下將產生的溶液加至飽和的醇制HCl(15ml)中。于0℃，將該反應混合物攪拌3.5小時，加入水(1.5ml)，于80℃將該反應混合物加熱3小時。冷卻后，將該反應混合物傾至冷水(70ml)中，加入固體碳酸氫鈉調節(jié)溶液的pH為8，用二氯甲烷(25ml×3)萃取該混合物。用鹽水(20ml)洗滌萃取物，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。殘留物經層析純化(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得到目標化合物(4A，1.9g，81％)，為結晶固體。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.60(m，2H)，0.95(m，2H)，1.32(t，3H)，1.38(t，3H)，1.75(m，1H)，2.88(q，2H)，4.38(q，2H)，7.94(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 236(M+H)+，253(M+NH4)+。C13H17NO3分析計算值C，66.36；H，7.28；N，5.95。實測值C，66.59；H，7.36；N，6.17。
萬法4B于氮氣下，將1，2-二氫-5-環(huán)丙基-6-乙基-2-氧代-3-吡啶甲腈(3A，2.09g，10mmol，得自實施例3)和羧乙基乙酰胺(0.92g，11mmol)溶于哌啶乙酸鹽溶液(4ml)和乙醇(20ml)中。于回流下將該反應混合物加熱24小時。反應完全后，將該反應混合物冷卻至20℃，真空濃縮。加入二氯甲烷，用鹽水洗滌有機溶液，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮。粗品固體經層析(硅膠，5％甲醇/二氯甲烷)，得到目標化合物(4A，1.24g，55％)實施例5(化合物5A，流程3)5-環(huán)丙基-6-乙基-2-O-(叔丁基二甲基硅烷基)-3-吡啶甲酸乙酯的制備于室溫下，將1，2-二氫-5-環(huán)丙基-6-乙基-2-氧代-3-吡啶甲酸乙酯(4A，117g，5mmol)、TBSCl(0.82g，5.5mmol)、咪唑(0.68g，10mmol)和DMAP(61mg，0.5mmol)的DMF(15ml)溶液攪拌24小時。然后用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水和鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。濃縮該溶液并層析(硅膠，二氯甲烷)，得到所需產物(5A，1.68g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.45(s，6H)，0.58(m，2H)，0.90(m，2H)，1.00(s，9H)，1.28(t，3H)，1.37(t，3H)，1.80(m，1H)，2.88(q，2H)，4.34(q， 2H)，7.75(s，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 350(M+H)+。C19H31NO3Si分析計算值C，65.28；H，8.93；N，4.00。實測值C，65.58；H，8.86；N，4.17。
實施例6(化合物6A，流程3)5-環(huán)丙基-6-[2-(4-戊烯-4-氟-5-乙氧基-3-酮)]-3-吡啶甲酸乙酯的制備于-78℃、氮氣下，將六甲基二硅疊氮化鉀(6ml，0.5M甲苯溶液，3mmol)滴加至5-環(huán)丙基-6-乙基-2-O-(叔丁基二甲基硅烷基)-3-吡啶甲酸乙酯(5A，0.7g，2mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中。于-78℃攪拌1小時后，使該反應混合物溫熱至-50℃，攪拌40分鐘。然后于-78℃將該溶液滴加至3-乙氧基-2-氟代丙烯酰氯(14，R9＝乙基，0.3g，2mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中。攪拌2小時后，使該混合物緩慢溫熱至0℃，再攪拌6小時。加入飽和的氯化銨(2g)，用乙醚(20ml×3)萃取該溶液。合并有機萃取物，干燥(硫酸鈉)，過濾并蒸發(fā)，得到為油狀物的目標化合物，將其不經進一步純化直接用于下一步驟(實施例7)。
根據下述制備3-乙氧基-2-氟代丙烯酰氯(14，R9＝乙基)洗滌氫化鈉(60％礦物油懸浮液，15.6g，0.39mol)并懸浮于乙醚(300ml)中。向該懸浮液中加入甲酸乙酯(29.1ml，0.36mol，1.2eq)，于冰浴上冷卻該混合物。用1小時緩慢加入氟代乙酸乙酯(29.0ml，0.3mol)。2小時后，去除冰浴，將該反應物再攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物再溶于350ml無水DMF中，于冰浴上冷卻，滴加乙基碘(48ml，0.6mol)。使該溶液溫熱至室溫并攪拌過夜，然后用飽和的氯化銨水溶液(100ml)驟冷。用乙醚稀釋該混合物，用水萃取。用硫代硫酸鈉和鹽水洗滌分離的醚層，經硫酸鎂干燥。真空濃縮后，蒸餾殘留物得到3-乙氧基-2-氟代丙烯酸乙酯(12，R9＝乙基，73-85℃/14mmHg)，為無色油狀物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.39(t，3H)，4.10(q，2H)，4.30(q，2H)，6.95(d，1H)。
將新鮮制備的3-乙氧基-2-氟代丙烯酸乙酯(12，R9＝乙基，16.49g，0.10mol)在100ml2N氫氧化鈉中回流1小時。冷卻至室溫后，用己烷(100ml)洗滌水溶液。加入10％鹽酸將水層的pH調至3-4，用乙醚和乙酸乙酯的混合液萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂干燥并過濾。蒸發(fā)溶劑得到粗品3-乙氧基-2-氟代丙烯酸(13，R7＝乙基，7.81g，0.054mol)，將其溶于53ml 1N氫氧化鈉中，然后蒸發(fā)水份，于真空中、85℃干燥殘留物過夜，得到鈉鹽(13，R9＝乙基)。將該鹽懸浮于100ml乙醚中，用SOCl2(4.68ml，0.064mol，1.2eq)處理?；亓?小時后，濃縮該混合物，并蒸餾得到3-乙氧基-2-氟代丙烯酰氯(14，R9＝乙基，bp102-107℃/14mmHg，6.55g)。
實施例7(化合物7A，流程3)8-羥基-1-環(huán)丙基-7-氟代-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯的制備將5-環(huán)丙基-6-[2-(4-戊烯-4-氟-5-乙氧基-3-酮)]-3-吡啶甲酸乙酯(粗品6A，得自實施例6)溶于無水甲苯(10ml)中，向該溶液中加入催化量的甲苯磺酸一水合物。于氮氣下，將該反應混合物回流2小時。冷卻至室溫后，所需產物沉淀出來，為灰白色固體。過濾得到目標化合物7A(由化合物5A的產率為25％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.50(m，2H)，0.82(m，2H)，1.22(t，3H)，2.15(m，1H)，2.57(s，3H)，4.10(q，2H)，7.11(d，1H)，7.47(d，1H)，8.95(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 306(M+H)+。
實施例8(化合物IIA，流程3)8-氯代-1-環(huán)丙基-7-氟代-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯的制備于氮氣下，將8-羥基-1-環(huán)丙基-7-氟代-9-甲基-4-氧代-4H-喹嗪-3-甲酸乙酯(7A，1.52g，5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中，用DMF(0.73g，10mmol)和POCl3(1.53g，10mmol)處理。攪拌過夜后，將該混合物傾至10ml冰水中。分離有機層，用二氯甲烷(10ml×2)萃取水層。合并有機層，用飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并濃縮，得到粗品產物，將其層析(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)，得到目標化合物(IIA，1.3g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.75(m，2H)，1.08(m，2H)，1.42(t，3H)，2.30(m，1H)，3.19(s，3H)，4.42(q，4H)，8.39(s，1H)，943(d，1H)；MS(DCI/NH3)m/e 324(M+H)+。C16H15ClFNO3分析計算值C，59.35；H，4.67；N，4.32。實測值C，59.68；H，4.76；N，4.22。
權利要求
1.制備下式的化合物的方法
其中R1選自C1-C6-烷基、C2-C6-鏈烯基、C2-C6-炔基、C3-C6-環(huán)烷基、苯基、氟代苯基、二氟代苯基、硝基苯基、二硝基苯基和氟代吡啶基，R2為C1-C3-烷基或環(huán)丙基，R3為氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，R4為氟、氯、溴或碘，R5為C1-C6-烷基；該方法包括(a)用酰氯R2-CH2-CO-Cl，其中R2與上述定義相同，處理下式的化合物
其中R1與上述定義相同，R6和R7為C1-C6-烷基，或者R6和R7與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)，并分離具有下列結構的第一中間體化合物
其中R1、R2、R6和R7與上述定義相同；(b)依次用堿和2-氰基乙酰胺處理第一中間體化合物，并分離具有下列結構的第二中間體化合物
其中R1和R2與上述定義相同；(c)在醇溶劑R5-OH中，其中R5與上述定義相同，用酸水解第二中間體化合物的氰基，并分離具有下列結構的第三中間體化合物
其中R1和R2與上述定義相同，R5為C1-C6-烷基；(d)用R8X，其中R8為C1-C6-烷基、芐基、取代的芐基或三烷基硅烷基，X為氯、溴、碘、甲基磺酸酯、三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，處理第三中間體化合物并分離具有下列結構的第四中間體化合物
(e)將第四中間體化合物依次用堿金屬堿和下式的3-烷氧基-丙烯?；衔锾幚?br> 其中R4與上述定義相同，R9為C1-C6-烷基，Y為氯、溴、氰基、烷氧基或咪唑基，并分離具有下列結構的第五中間體化合物
(f)用催化量的酸使第五中間體化合物環(huán)化，并分離具有下列結構的第六中間體化合物
；并(g)用鹵化或磺化試劑處理第六中間體化合物，并分離所需化合物。
2.權利要求1的方法，其中R1為環(huán)丙基，R2為甲基，R3為氯，R4為氟，R5為乙基。
3.權利要求1的方法，其中R6和R7與它們所連接的原子一起形成嗎啉基環(huán)。
4.權利要求1的方法，其中在步驟(a)中，所述反應在堿存在下于約-20℃至約80℃進行約4至約48小時；在步驟(b)中，所述反應在約23℃至約回流溫度下進行約4至約24小時；在步驟(c)中，所述反應在溶劑的回流溫度下進行約4至約24小時；在步驟(d)中，所述反應在約0℃至回流溫度下進行約4至約48小時；在步驟(e)中，所述反應于約-78℃至約0℃進行約2至6小時；在步驟(f)中，所述反應在回流溫度下進行約4至約24小時；在步驟(g)中，所述反應于室溫下進行約4至約24小時。
5.權利要求4的方法，其中R1為環(huán)丙基，R2為甲基，R3為氯，R4為氟，R5為乙基。
6.權利要求4的方法，其中R6和R7與它們所連接的原子一起形成嗎啉基環(huán)。
7.權利要求1的方法，其中步驟(b)和(c)被一個步驟代替，在該步驟中，在堿存在下使具有下列結構的第一中間體化合物
其中R1、R2、R6和R7與上述定義相同，與丙酰胺酸(R5-O-CO-CH2-CO-NH2，其中R5與上述定義相同)的酯反應。
8.權利要求7的方法，其中R1為環(huán)丙基，R2為甲基，R3為氯，R4為氟，R5為乙基。
9.權利要求7的方法，其中R6和R7與它們所連接的原子一起形成嗎啉基環(huán)。
10.權利要求9的方法，其中在步驟(a)中，所述反應在堿存在下于約-20℃至約80℃進行約4至約48小時，并于約23℃至回流溫度下，使具有下列結構的第一中間體化合物
與丙酰胺酸的乙基酯在選自下列的堿存在下反應約4至約24小時制備具有下式的中間體化合物，所述堿如碳酸鉀、哌啶乙酸鹽、哌啶、三乙胺和乙醇鈉，所述中間體化合物為
在步驟(d)中，所述反應于回流溫度下進行約4至約48小時；在步驟(e)中，所述反應于-78℃至約-50℃進行約20至約120分鐘；在步驟(f)中，所述反應于回流溫度下進行約4至約24小時；在步驟(g)中，所述反應于約0℃至回流溫度下進行約4至約24小時。
全文摘要
通過鏈擴展和環(huán)閉合、隨后進行衍生化、用3－烷氧基—丙烯酰基化合物處理、另一個環(huán)閉合并將羥基轉化為離去基團,由烯胺制備具有式(a)化合物的方法,在式(a)中,R
文檔編號C07D455/02GK1248256SQ98802785
公開日2000年3月22日 申請日期1998年2月6日 優(yōu)先權日1997年2月26日
發(fā)明者W·B·黃, F·A·J·克爾德斯基, C·N·W·斯奧, Q·李, D·T·楚 申請人:艾博特公司