專利名稱：胍的衍生物、其制備方法以及含此衍生物的化妝品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有角蛋白層軟化作用、使用時感覺良好的化妝品；涉及具有濕潤作用、角蛋白軟化等作用并可做為化妝品制劑的成分的胍的衍生物(包括其酸加成鹽)及其制備方法。
當(dāng)接觸低溫、低溫等環(huán)境(例如，在冬季)或當(dāng)接觸過量的洗滌劑或溶劑時，皮膚的最外層——角蛋白層會變得干燥、粗糙。人們認(rèn)為皮膚的這種變化是由于角蛋白層中斂濕的水溶性成分NMF(天然保濕因子)丟失時引起角蛋白層中水含量降低及其柔軟性的下降。因此，為達(dá)到軟化皮膚的目的，常用的化妝品中混合有各種類型的濕潤劑，包括天然保濕成分如有機(jī)酸和氨基酸，以使在相當(dāng)長的時間內(nèi)角蛋白層保持較高的濕度。
JP-A-55-19291(“JP-A”在此表示“公開的未經(jīng)審查的日本專利申請”)中描述了含有具有角蛋白層軟化功能的α-羥基酸做為有機(jī)酸的這類皮膚軟化化妝品的一個具體實例。然而，α-羥基酸有一個缺點，即其作用是短暫的且只能在低pH范圍(pH2至4)獲得，而此pH范圍卻抑制了皮膚的正常生理功能。
為解決此問題，一些化妝品通過添加強(qiáng)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀等或胺類如三乙醇胺等等，將pH調(diào)至中性。但強(qiáng)堿亦有其缺點，即所得化妝品的質(zhì)量不穩(wěn)定，因為當(dāng)大量摻入強(qiáng)堿時，這些堿破壞了化妝品的穩(wěn)定性，故其很難適應(yīng)皮膚的pH范圍。另一方面，從安全角度出發(fā)胺也不盡如人意，因其可能引起過敏反應(yīng)。
為解決摻入α-羥基酸引起的問題，例如JP-B-3-30556(“JP-B”此處表示“經(jīng)過審查的日本專利公報”)提出了一種化妝品，其中α-羥基酸與堿性氨基酸聯(lián)合使用，但其皮膚軟化作用不充分。
此外，為通過改善潤濕效果使得皮膚柔軟，人們提出在化妝品中加入氨基酸及其衍生物，例如薏苡種子的水解產(chǎn)物等(例如，JP-B-58-8007)以及加入各種類型的肽(例如，JP-A-48-23944，JP-A-62-99315和JP-A-2-178207)。但這些氨基酸和肽成分的皮膚軟化作用也不夠充分。
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題并提供使用時能軟化角蛋白層但不破壞皮膚的正常生理功能且感覺適宜的皮膚化妝品。
鑒此，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)使用具有特殊結(jié)構(gòu)的胍的衍生物及其酸加成鹽可提供具優(yōu)異角蛋白層軟化作用的化妝品，其作用優(yōu)于那些單獨使用堿性氨基酸或與二羧酸聯(lián)合使用的慣用的材料。本發(fā)明基于此發(fā)現(xiàn)而完成。
因此，本發(fā)明提供通式(1)、(2)或(3)表示的胍衍生物 其中A和B彼此相同或不同且各自代表具有2至8個碳原子的亞烷基，D代表單鍵、-CO-或可帶有一個取代基的具有1至6個碳原子的亞烷基，E代表氫原子、低級烷基、芳烷基或可有一個取代基的芳基，m是1至6的整數(shù)，n是0至6的整數(shù)，并且R1代表氫原子、低級烷基或-(AO)m-(BO)n-D-E，條件是當(dāng)R1為甲基時-(AO)m-(BO)n-D-E不能為羥乙基，當(dāng)m＝1且n＝0時R1不是氫，當(dāng)R1為氫、甲基或羥乙基時-(AO)m-(BO)n-D-E不為羥乙基，當(dāng)R1為氫時-(AO)m-(BO)n-D-E不為低級(即C-C)烷氧乙基；通式(2)中，l為1至10的整數(shù)，G代表氫原子、羥基、羧基、磺酸基或磷酸基且R1與(1)式中R1相同；通式(3)中，R2、R3及R4之一為羥基，其余為氫原子。通式(1)、(2)或(3)的酸加成鹽及通式(1)、(2)或(3)化合物的制備方法也是本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明的胍的衍生物及其酸加成鹽為上述通式(1)、(2)或(3)表示的化合物。通式(1)中，A和B代表的具有2至8個碳原子的的亞烷基可以為直鏈的或支鏈的，包括亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊在、1，6-亞己基、1，2-亞丙基及其類似基團(tuán)，其中優(yōu)選具有2至6個碳原子，更優(yōu)選具有2至4個碳原子，例如亞乙基、1，3-亞丙基及1，2-亞丙基。
D代表的1至6個碳原子的亞烷基可以為直鏈或支鏈基，包括亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1-4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基、1，2-亞丙基及其類似基團(tuán)。
E或R1代表的低級烷基的實例包括具有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基及類似基團(tuán)，優(yōu)選甲基。
E代表的芳烷基的實例包括具有7至12個碳原子的芳烷基，例如，芐基、苯乙基、萘基及類似基團(tuán)。
E代表的芳基的實例包括苯基、萘基及類似基團(tuán)，其取代基包括可被甲基或其類似的低級烷基取代的氨基；硝基；氰基；羥基；羧酸殘基，其可與低級烷基、低級烷鹵代物或芳烷基形成酯；氨基甲酰基；鹵原了如氟、氯、溴或碘等；低級烷基如甲基、乙基、丙基或異丙基等；及低級烷氧基如甲氧基或乙氧基等等。
通式(1)、(2)和(3)中，m為1至6的整數(shù)，優(yōu)選1至4，n是0至6的整數(shù)，優(yōu)選0至4。
通式(2)中，R1同上述限定，l為1至10的整數(shù)，優(yōu)選1至5，G優(yōu)選羥基、羧基或磷酸基。
通式(3)中，R3為羧基、R2及R4特為氫原子的化合物是特別優(yōu)選的。通式(3)代表的化合物中有不對稱碳原子，故其存在立體異構(gòu)體。這些立體異構(gòu)體也包括在本發(fā)明中。
通式(1)、(2)和(3)代表的胍的衍生物的說明性實例包括2-羥基胍、3-羥基胍、2-羥丙基胍、4-羥丁基胍、5-羥戊基胍、6-羥己基胍、2-(2-羥乙氧基)乙基胍、2-[2-(2-羥乙氧基)乙氧基]乙基胍、1-(3-羥丙基)-1-甲基胍、1-(2-羥丙基)-1-甲基胍、1-(4-羥丁基)-1-甲基胍、1-(5-羥戊基)-1-甲基胍、1-(6-羥己基)-1-甲基胍、1-[2-(2-羥乙氧基)乙基]-1-甲基胍、1-[2-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙基]-1-甲基胍、1，1-二(2-羥乙基)胍、1，1-二(3-羥丙基)胍、1，1-二(2-羥丙基)胍、1，1-二(4-羥丁基)胍、1，1-二(5-羥戊基)胍、1，1-二(6-羥己基)胍、1，1-二[2-(2-羥乙氧基)乙基]胍、1，1-二[2-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙基]胍、(2-甲氧基乙基)胍、(2-乙氧基乙基)胍、(3-甲氧基丙基)胍、(2-甲氧基丙基)胍、(4-甲氧基丁基)胍、(5-甲氧基戊基)胍、2-(2-甲氧基乙氧基)乙基胍、[2-(2-(甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基]胍、1，1-二(2-甲氧基乙基)胍、1，1-二(2-乙氧基乙基)胍、1，1-二(3-甲氧基丙基)胍、1，1-二(2-甲氧基丙基)胍、1，1-二(4-甲氧基丁基)胍、1，1-二(5-甲氧基戊基)胍、1，1-二(6-甲氧基己基)胍、1，1-二[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胍、1，1-二[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基]胍、1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基胍、1-(2-乙氧基乙基)-1-甲基胍、1-(3-甲氧基丙基)-1-甲基胍、1-(2-甲氧基丙基)-1-甲基胍、1-(4-甲氧基丁基)-1-甲基胍、1-(5-甲氧基戊基)-1-甲基胍、1-(6-甲氧基己基)-1-甲基胍、1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-1-甲基胍、1-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基]-1-甲基胍、乙酸2-胍基乙基酯、乙酸3-胍基丙基酯、乙酸2-胍基-2-丙基酯、乙酸4-胍基-1-丁基酯、乙酸5-胍基-1-戊基酯、乙酸6-胍基-1-己基酯、乙酸2-(2-胍基乙氧基)乙基酯、乙酸2-[2-(2-胍基乙氧基)乙氧基]乙基酯、乙酸2-(1-甲基胍基)乙基酯、乙酸3-(1-甲基胍基)丙基酯、乙酸2-(1-甲基胍基)-1-甲基乙基酯、乙酸4-(1-甲基胍基)丁基酯、乙酸5-(1-甲基胍基)戊基酯、乙酸6-(1-甲基胍基)戊基酯、乙酸2-[2-(1-甲基胍基)乙氧基]乙基酯、乙酸2-[2-(2-(1-甲基胍基)乙氧基)乙氧基]乙基酯、苯甲酸2-胍基乙基酯、苯甲酸3-胍基丙基酯、苯甲酸2-胍基-2-丙基酯、苯甲酸4-胍基-1-丁基酯、苯甲酸5-胍基-1-戊基酯、苯甲酸6-胍基-1-己基酯、苯甲酸2-(2-胍基乙氧基)乙基酯、苯甲酸2-2-(2-胍基乙氧基)乙氧基]乙基酯、苯甲酸2-(1-甲基胍基)乙基酯、苯甲酸3-(1-甲基胍基)丙基酯、苯甲酸2-(1-甲基胍基)-1-甲基乙基酯、苯甲酸4-(1-甲基胍基)丁基酯、苯甲酸5-(1-甲基胍基)戊基酯、苯甲酸6-(1-甲基胍基)戊基酯、苯甲酸2-[2-(1-甲基胍基)乙氧基]乙基酯、苯甲酸2-[2-(2-(1-甲基胍基)乙氧基)乙氧基]乙基酯、水楊酸2-胍基乙基酯、水楊酸3-胍基丙基酯、水楊酸2-胍基-2-丙基酯、水楊酸4-胍基-1-丁基酯、水楊酸5-胍基-1-戊基酯、水楊酸6-胍基-1-己基酯、水楊酸2-(2-胍基乙氧基)乙基酯、水楊酸2-[2-(2-胍基乙氧基)乙氧基]乙基酯、水楊酸2-(1-甲基胍基)乙基酯、水楊酸3-(1-甲基胍基)丙基酯、水楊酸2-(1-甲基胍基)-1-甲基乙基酯、水楊酸4-(1-甲基胍基)丁基酯、水楊酸5-(1-甲基胍基)戊基酯、水楊酸6-(1-甲基胍基)戊基酯、水楊酸2-[2-(1-甲基胍基)乙氧基]乙基酯、水楊酸2-[2-(2-(1-甲基胍基)乙氧基)乙氧基]乙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸2-胍基乙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸3-胍基丙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸酯2-胍基-2-丙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸4-胍基-1-丁基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸5-胍基-1-戊基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸6-胍基-1-己基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸2-(2-胍基乙氧基)乙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸2-[2-(2-胍基乙氧基)乙氧基]乙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸2-(1-甲基胍基)乙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸3-(1-甲基胍基)丙基酯、間-或?qū)?羧基苯甲酸2-(1-甲基胍基)-1-甲基乙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸4-(1-甲基胍基)丁基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸5-(1-甲基胍基)戊基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸6-(1-甲基胍基)戊基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸2[2-(1-甲基胍基)乙氧基]乙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸2-[2-(2-(1-甲基胍基)乙氧基)乙氧基]乙基酯、間-或?qū)?羥基苯甲酸酯、N-(氨基亞氨基甲基)-反-4-羥基-L-脯氨酸等等。
在這些胍的衍生物中，特別優(yōu)選胍基乙氧基乙醇、胍基戊醇、胍基丙酸、磷酸胍基乙基酯及N-(氨基亞氨基甲基)-反-4-羥基-L-脯氨酸。
本發(fā)明通式(1)、(2)及(3)的胍衍生物的酸的加成鹽可以用有機(jī)酸或無機(jī)酸制備，所述酸包括例如一元羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、十四烷酸、棕櫚酸、硬脂酸、丙烯酸、甲基丙烯酸、巴豆酸、異巴豆酸、苯乙酸、肉桂酸、苯甲酸、山梨酸、煙酸、尿刊酸、吡咯烷酮羧酸等等；二元酸如草酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、馬來酸、富馬酸、鄰苯二甲酸、對苯二酸等等；羥基酸如羥基乙酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、鄰-、間-或?qū)?羥基苯甲酸等；氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、2-呱啶酸、色氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、組氨酸、鳥氨酸、精氨酸、氨基苯甲酸等；低級烷基磺酸如甲磺酸，三氟甲磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、對-甲苯磺酸等；氫鹵酸如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等；無機(jī)酸如高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等等。
通式(1)代表的胍衍生物及其酸加成鹽可通過下面反應(yīng)式表示的方法制備 其中A、B、D、E、m、n及R1定義如前。
即，胍衍生物(1)或其鹽可通過胍基化試劑與胺衍生物(4)反應(yīng)獲得。
適于用作合成起始物的胺衍生物(4)的說明性實例包括2-(2-氨基乙氧基)乙醇、2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙醇、1-氨基-2-丙醇、2-(2-N-甲基氨基乙氧基)乙醇、2-(2-(2-N-甲基氨基乙氧基)乙氧基)乙醇、1-N-甲基氨基-2-丙醇、N，N-二-(2-羥基乙氧基)乙胺、N，N-二-(2-(2-(2-羥基乙氧基)乙氧基)乙胺、N，N-二-(2-羥基丙基)胺、3-N-甲基氨基-1-丙醇、4-N-甲基氨基-1-丁醇、5-N-甲基氨基-1-戊醇、6-N-甲基氨基-1-己醇、二-3-丙醇胺、二-4-丁醇胺、二-5-戊醇胺、二-6-己醇胺、2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺、2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙胺、2-甲氧基-1-丙胺、N-甲基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙胺、N-甲基-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙胺、N-甲基-2-甲氧基丙胺、N，N-二-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基乙基]胺，N，N-二-[2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙基]胺、N，N-二-2-甲氧基丙胺、N-甲基-3-甲氧基丙胺、N-甲基-4-甲氧基丁胺、N-甲基-5-甲氧基戊胺、N-甲基-6-甲氧基己胺、N，N-二-3-甲氧基丙胺、N，N-二-4-甲氧基丁胺、N，N-二-5-甲氧基戊胺、N，N-二-6-甲氧基己胺等等。
胍基化試劑可使用已知的化合物如氨基氰、S-烷基異硫脲、O-烷基異脲、氨基亞氨基甲磺酸、3，5-二甲基-1-胍基吡唑、1H-吡唑-1-羰基脒等等。
當(dāng)使用S-烷基異硫脲、O-烷基異脲、3，5-二甲基-1-胍基吡唑或1H-吡唑-1-羰基脒時，反應(yīng)可以堿存在下、在0℃至200℃溫度下通過攪拌1至72小時完成，所述堿是例如氫氧化鋇、氫氧化鈣、氫氧化鎂、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉或氨水、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基哌嗪、N-甲基哌嗪或叔胺、或吡啶。當(dāng)使用氨基氰時，可以在0至200℃攪拌1至72小時完成反應(yīng)，或在上述與胍的酸加成鹽有關(guān)的酸存在下，在25至160℃攪拌1至72小時完成反應(yīng)。
反應(yīng)完成后，可按常規(guī)方式加入所需的酸，按需要以酸加成鹽的形式將產(chǎn)品分離。
通式(4)代表的胍的衍生物或其鹽也可按前面提及的方法制備。 其中R2、R3和R4定義如前。
胍的衍生物(3)或其酸加成鹽可通過胍基化試劑與脯氨酸(5)反應(yīng)制得。
當(dāng)這些胍的衍生物或其鹽摻入皮膚化妝制劑時，可以單獨使用或者使用兩種或多種的混合物以改善皮膚角蛋白層的軟化作用，優(yōu)選的用量為0.001至50％(重量)，更優(yōu)選0.001至30％(重量)，最優(yōu)選0.01至20％(重量)，包括幾個界限間的所有數(shù)值及較小的范圍。
當(dāng)摻入附加的有機(jī)酸或無機(jī)酸如磷酸、硫酸、鹽酸等時，本發(fā)明皮膚化妝品的軟化作用可進(jìn)一步改善。
這些有機(jī)酸只要不包含在胍的衍生物中，就沒有特別限制。例如，α-或β-羥基碳酸、二羧酸、脂肪酸及其酯皆可單獨加入或加入兩種或多種上述成分的混合物。這些有機(jī)酸的實例包括可用下面通式(6)至(8)表示的酸或其酯。 上述通式(6)中，X代表氫原子或CH3(CfHg)h，其中f為1至27的整數(shù)，g為2至54的整數(shù)，h為0或1。通式(7)中，R10及R11可代表氫原子、或飽和或不飽和的、支鏈的、非支鏈的或環(huán)烷基、芳烷基或芳基，其各有1至25個碳原子，q是1至9的整數(shù)，r為0至23的整數(shù)。通式(8)中，s為0至9的整數(shù)，t為0至23的整數(shù)。
這些有機(jī)酸的說明性實例包括抗壞血酸，∈-氨基己酸、異抗壞血酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、山梨酸、脫氫乙酸、乳酸、尿刊酸、乙二胺四乙酸、羥基苯磺酸、乳清酸、癸酸、乙醇酸、蠟酸、煙酸、羥基乙烷二膦酸、肌醇六磷酸、富馬酸、蘋果酸、乙酰丙酸、丙烯酸及其低聚物或聚合物。
脂肪酸的說明性實例包括亞油酸、γ-亞油麻酸、鈮酸(Columbinic acid)、nicosa-(η-6，9，13)-三烯酸、花生四烯酸、α-亞麻酸、thymudonic acid、己烯酸(hexaenic acid)、異硬脂酸、十一碳烯酸、硬脂酸、棕櫚酸、山萮酸、十四烷酸、椰油脂肪酸、月桂酸、羊毛脂酸(lanolinic acid)和DHA、以及12-羥基硬脂酸，及類似的羥基脂肪酸、十六烷基磷酸及類似的單烷基磷酸和二烷基磷酸。
這些有機(jī)和無機(jī)酸中，通式(8)代表的二元羧酸，特別是琥珀酸，是本發(fā)明優(yōu)選的，因其有優(yōu)異的皮膚軟化促進(jìn)作用。
為改善皮膚軟化作用，當(dāng)這些有機(jī)或無機(jī)酸加入皮膚化妝品制劑中時，可單獨使用或使用兩種或多種酸的混合物，其用量優(yōu)選0.001至30％(重量)，較優(yōu)選0.005至20％(重量)，最優(yōu)選0.01至10％(重量)，包括這幾個界限之間的所有數(shù)值及較小的范圍。為使其皮膚軟化作用得到更有效的改善，可將其與本發(fā)明的胍衍生物或其鹽按0.5∶99.5至99.5∶0.5、更優(yōu)選5∶95至95∶5的重量比混合，所述重量比包括這幾個界限間的所有比率及小的比率范圍。
本發(fā)明的皮膚化妝品可進(jìn)一步混有油性成分。雖無特別限制，但這些油性成分的實例包括碳水化合物如固體或液體石臘、結(jié)晶油、純地蠟、地蠟、褐煤蠟、角鯊?fù)?、角鯊烯等；酯油如橄欖油、巴西棕櫚蠟、羊毛脂、西蒙得油、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、硬脂酸異丙酯、二癸酸新戊二醇酯、異硬脂酸膽甾醇酯等；高級脂肪酸如硬脂酸、棕櫚酸等；高級醇如十六烷醇、十八烷醇等；天然提取的鞘氨醇衍生物；及由下列通式表示的合成鞘氨醇衍生?其中R21代表有10至26個碳原子的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烷基，R22代表具有9至25個碳原子的直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的烷基、X和Y表示氫原子或糖殘基。這些化合物可單獨或兩種以上混合使用。
這些油性化合物可用于皮膚化妝品制劑中，其用量優(yōu)選占總重量的0.001至50％(重量)、更優(yōu)選0.005至30％(重量)，包括這幾個界限間的所有數(shù)值和較小的范圍。
本發(fā)明的皮膚化妝品可進(jìn)一步混合有甾醇，包括膽甾醇、維生素原D3、菜油甾醇、豆甾烷醇(Stegmastanol)、豆甾烯醇(Stegmasterol)、5-二氫膽甾醇、α-波菜甾醇、Paristerol、Cryonasterol、γ-Cytosterol、sargasterol、apenasterol、麥角甾烷醇、cytosterol、簍甾醇、chondrillasterol、polyferasterol、haliclonasterol、新海綿甾醇、巖藻甾醇、aptostanol、ergostadienol、麥角甾醇、22-二氫麥角甾醇、菜子甾醇、24-亞甲基膽甾醇、5-二氫麥角甾醇、脫氫麥角甾醇、菌甾醇、膽甾烷醇、糞甾醇、dimosterol、7- fetocolesterol、tatosterol、22-脫氫膽甾醇、β-cytosterol、膽甾二烯-3β-醇、7-脫氫膽甾醇、24-脫氫膽甾二烯-3β-醇、馬萘雌酮、馬烯雌甾酮、雌甾酮、17β-雌甾二醇、雄甾-4-烯-3β，17β-二醇、脫氫表雄甾酮等等。
這些甾醇可在皮膚化妝品制劑中單獨使用或使用其兩種或多種的混合物，優(yōu)選用量為0.001至50％(重量)，更優(yōu)選0.005至30％(重量)，包括這幾個界限間所有數(shù)值及較小的范圍。
本發(fā)明的皮膚化妝品可進(jìn)一步加入表面活性劑，包括例如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇肪脂酸酯、肪脂酸甘油酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油烷基硫酸酯、聚氧乙烯烷基硫酸酯、烷基磷酸酯、聚氧乙烯烷基磷酸酯、脂肪酸堿金屬鹽、脂肪酸脫水山梨醇酯、脂肪酸甘油酯、烷基甘油醚等等。
這些表面活性劑可以單獨或以其兩種或多種的混合物形式用于皮膚化妝品制劑中，優(yōu)選用量為0.001至50％(重量)、更優(yōu)選0.005至30％(重量)，包括這幾個界限間的所有數(shù)值及較小的范圍。
本發(fā)明的皮膚化妝品中亦可加入水溶性的、在一個分子中含有兩個或多個羥基的多元醇，所述多元醇包括例如乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，4-己二醇、甘油、聚甘油如二甘油、三甘油、四甘油等、葡萄糖、麥芽糖maltitol、蔗糖、果糖、木糖醇、山梨醇、麥芽三糖、threitol、赤蘚醇及由還原淀粉水解糖制備的高級醇。
這些水溶性多元醇可以單獨或以其兩種或多種的混合物形式用于皮膚化妝品制劑中，其適合用量依劑型而定，優(yōu)選0.001至75％(重量)，更優(yōu)選0.1至25％(重量)，包括這些界限間的所有數(shù)值和小的范圍。
本發(fā)明的皮膚化妝品可進(jìn)一步摻入粉末，所述粉末包括例如增色物質(zhì)如云母、滑石、絹云母、高嶺土、尼龍粉、polymethylsill sesquioxane等，無機(jī)色素如珍珠，有機(jī)色素如紅色No.202，紅色No.226、黃色No.4，鋁色淀等，及紫外線防護(hù)無機(jī)粉末如氧化鋅、氧化鈦、氧化鋯、氧化鐵等。在經(jīng)甲基氫甲基聚硅氧烷、三甲基甲硅烷氧基硅酸酯或甲基聚硅氧烷等硅氧烷處理，經(jīng)全氟烴基磷酸酯、全氟醇等氟處理，經(jīng)N-?；劝彼岬劝被崽幚恚?jīng)卵磷脂處理，經(jīng)金屬皂處理、脂肪酸處理或烷基磷酸酯處理后，這些粉末方可使用。
這些粉末可以由劑型而定的合適的用量加入皮膚化妝品制劑中，優(yōu)選用量為0.001至50％(重量)，更優(yōu)選0.005至30％(重量)，包括這界限間的所有數(shù)值和小的范圍。
本發(fā)明的皮膚化妝品中也可摻入化妝品中常用的硅氧烷，包括例如八甲基聚硅氧烷、十四甲基聚硅氧烷、甲基聚硅氧烷、高聚甲基聚硅氧烷及甲苯基聚硅氧烷，以及甲基聚環(huán)硅氧烷如八甲基環(huán)四硅氧烷、十甲基環(huán)五硅氧烷等，三甲基甲硅烷氧基硅酸酯和變性硅氧烷如聚醚烷基變性硅氧烷、烷基甘油醚變性硅氧烷等。
這些硅氧烷依劑型以適當(dāng)用量加入皮膚化妝品制劑中，優(yōu)選的用量為0.001至50％(重量)。更優(yōu)選0.005至30％(重量)，包括這些界限間的所有數(shù)值和小的范圍。
本發(fā)明的皮膚化妝品也可含有化妝品中經(jīng)常使用的各種其它組分，擬藥物、藥物等，其用量范圍以不破壞本發(fā)明的發(fā)明目的為準(zhǔn)。這些組分的實例包括無機(jī)鹽如硫酸鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、氯化鎂、氯化鈉等；粘度調(diào)節(jié)劑如聚乙烯醇、羧基乙烯基聚合物、羧甲基纖維素、明膠、黃蓍膠、黃原膠、透明質(zhì)酸、晚香玉提取物、瓊脂糖、藻酸鈉等；防腐劑和對羥苯甲酸酯和pH調(diào)節(jié)劑、濕潤劑、UV吸收劑、色素、藥物活性成分，香料等等。
本發(fā)明皮膚化妝品的pH值優(yōu)選2至11，更優(yōu)選3至8，包括這幾個界限間的所有數(shù)值和小的范圍，以便保持皮膚正常的生理功能。本發(fā)明的皮膚化妝品可按常規(guī)方法，根據(jù)所需劑型乳膏型、分散型、雙層型、加溶型、凝膠型等，并根據(jù)所需品型如洗面液、潔膚乳、護(hù)膚霜、敷面劑、粉底等進(jìn)行制備。
使用本發(fā)明的皮膚化妝品組合物能在較長的時期內(nèi)保持角蛋白層非常柔軟，且使皮膚感覺非常好，不緊繃。因此，皮膚不干燥粗糙，即使在低溫和/或低濕條件下或使用了過量的洗滌劑或溶劑時，也沒有問題。
如前所述，本發(fā)明新的胍衍生物(1)、(2)或(3)及其酸加成鹽具有保濕及角蛋白軟化作用，并可成為皮膚化妝品及毛發(fā)化妝品的混合成分。它們也可用做生產(chǎn)農(nóng)藥、藥品及染料的中間體。
本發(fā)明的實施例如下，其只起說明作用而非對本發(fā)明的限制。
制備實施例12-(2-羥基乙氧基)乙基胍(1)S-甲基異硫脲做為胍基化試劑在室溫將248g(0.891mol)的硫酸S-甲基異硫脲和281g(0.891mol)Ba(OH)2·8H2O加入裝有1.2升蒸餾水和150g(1.43mol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇的雙口梨形燒瓶中。室溫攪拌2天，過濾除去所形成的硫酸鋇。所得濾液濃縮至約1/20，將過量的二氧化碳通入上述濃縮的濾液中，然后加乙醇結(jié)晶得到約120g粗產(chǎn)品。而后，用120ml蒸餾水對粗品重結(jié)晶得到73gl/2碳酸鹽形式的標(biāo)題化合物(白色結(jié)晶，0.41mol，產(chǎn)率29％)。此化合物的分析結(jié)果如下mp 96-102℃(分解)1H-NMR(200MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ3.77-3.63(m，6H)，3.41(t，2H，J＝5.03Hz)13C-NMR(50MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ163.25，160.15，74.6171.54，63.20，44.05IR(KBr，cm-1)3424，3200，3016，2932，2904，2648，1682，1642，1602，1472，1460，1398，1354，1256，1224，1192，1126，1062，1022，950，930，892，840，798，650，558(2)氨基氰做為胍基化試劑將21.0g(0.200mol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇和11.8g(0.100mol)琥珀酸加入200ml的雙頸燒瓶中。在90℃油浴加熱燒瓶并通入氮氣以蒸發(fā)水分的同時，用3小時滴加16.8g(0.200mol)50％的氨基氰水溶液。再加熱20小時，產(chǎn)品自乙醇中結(jié)晶，得到22.8g1/2琥珀酸鹽形式的標(biāo)題化合物(白色粉末，0.11mol，產(chǎn)率55％)。此化合物的分析結(jié)果如下mp104-114℃(分解)1H-NMR(200MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ3.76-3.61＝(m，6H)，3.40(t，2H，J＝5.04Hz)2.40(S，2H)
(3)O-甲基異脲做為胍基化試劑將10.5g(0.100mol)2-(2-氨基乙氧基)乙醇、50ml蒸餾水和12.6g(0.150mol)碳酸氫鈉加入100ml雙口燒瓶中。在水浴中保持反應(yīng)溫度在15℃的同時，用大約2小時，將18.5g(0.075mol)硫酸O-甲基異脲分幾小份加入。然后，反應(yīng)溫度升高至20℃，反應(yīng)持續(xù)3天。濃縮反應(yīng)液后，所得產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液，含1％乙酸的乙醇)，得到7.87g乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(淀粉漿狀，0.037mol，產(chǎn)率38％)。此化合物的分析結(jié)果如下1H-NMR(200MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ3.78-3.64(m，6H)，3.43(t，2H，J＝5.03Hz)，2.00(s，3H)(4)谷氨酸鹽的制備將2.34g(10.0mmol)標(biāo)題化合物的乙酸鹽溶于盛有50ml蒸餾水的100ml梨形瓶中，隨后加入1.47g(10.0mmol)谷氨酸，在80℃加熱。減壓蒸除水和乙酸，得到2.90g標(biāo)題化合物的谷氨酸鹽(淀粉漿狀，9.85mmol，產(chǎn)率98.5％)。
1H-NMR(200MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ3.78-3.64(m，7H)3，43(t，2H，J＝5.03Hz)，2.35(t，2H，J＝7.23Hz)，2.2-1.9(m，2H)(5)羥基乙酸鹽的制備將2.34g(10.0mmol)上述乙酸鹽溶于裝有20ml蒸餾水的100ml梨形瓶中，隨后加入0.760g(10.0mmol)羥基乙酸，在50℃加熱。減壓蒸餾除去水和乙酸，得到2.18g標(biāo)題化合物的羥基乙酸鹽(淀粉漿狀，9.77mmol，產(chǎn)率97.7％)
1H-NMR(200MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ3.94(s，2H)，3.78-3.64(m，6H)，3.43(t，2H，J＝5.03Hz)制備實施例2N-2-(2-羥基乙氧基)乙基-N-甲基胍在氮氣氛、室溫下，向裝有4.80g(40.3mmol)2-(2-N-甲氨基乙氧基)乙醇和150ml蒸餾水的200ml梨形燒瓶中，加入20.19g(72.5mmol)硫酸S-甲基異硫脲和22.89g(72.5mmol)Ba(OH)2·8H2O。在相同條件下攪拌2天后，過濾除去形成的硫酸鋇、將濾液濃縮并自然冷卻，過濾除去形成的沉淀并向所得濾液中通入過量的二氧化碳。冷卻后，過濾收集所得的結(jié)晶物，洗滌后得到碳酸鹽形式的標(biāo)題化合物1.68g(8.74mmol，產(chǎn)率21.7g)。此化合物的分析結(jié)果如下mp132.5-135℃(分解)1H-NMR(200MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ3.80-3.63(m，6H)，3.57(t，2H，J＝4.87Hz，3.07(S，3H)13C-NMR(50MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn)δ163.04，160.28，74.88，70.52，63.19，53.28，38.77IR(KBr，cm-1)3408，3140，2928，2900，2696，2644，1700，1638，1614，1466，1408，1376，1352，1120，1088，1076，1040，1020，946，918，838
制備實施例32-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙基胍(1)乙酸鹽的制備向裝有50ml蒸餾水和6.06g(40.6mol)2-(2-(2-羥乙氧基)乙氧基)乙醇的200ml梨形燒瓶中，加入17.0g(60.9mmol)硫酸S-甲基異硫脲和19.2g(60.9mmol)Ba(OH)2·8H2O。室溫攪拌2天后，過濾除去形成的硫酸鋇。然后，濃縮濾液并用硅膠柱層析純化(洗脫液，含1％乙酸的乙醇)，得乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物7.47g(淀粉漿狀，29.7mmol)，產(chǎn)率73％)。此化合物的分析結(jié)果如下1H-NMR(200MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ3.78-3.63(m，10H)，3.42(t，2H，J＝5.01Hz)，1.96(s，3H)(2)1/2·琥珀酸鹽的制備將4.67g(18.6mmol)上述乙酸鹽溶于6ml乙醇中，然后加入1.10g(9.3mmol)琥珀酸。攪拌并隨后蒸出溶劑后，在減壓條件下，將所得產(chǎn)物在70℃干燥，得到1/2琥珀酸鹽形式的標(biāo)題化合物4.65g(淀粉漿狀，18.6mmol，產(chǎn)率100％)。此化合物的分析結(jié)果如下1H-NMR(200MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ3.78-3.63(m，10H)，3.42(t，2H，J＝5.01Hz)，2.49(s，2H)13C-NMR(50MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ183.85，160.07，74.48，72.48，72.23，71.57，63.13，44.00，35.91IR(KBr，cm-1)3348，2944，1678，1554，1456，1394，1354，1294，1248，1182，1116，1068，930，850，810，710，650制備實施例4N-(氨基亞氨基甲基)-反式-4-羥基-L-脯氨酸(1)在1升的燒瓶中，通過在90℃加熱使135.1g(1.03mol)反式-4-羥基-L-脯氨酸溶于200ml蒸餾水中。用2小時向上述燒瓶中滴加86.6g(1.03mol)50％氨基氰的水溶液。再加熱(90℃)20小時后，向產(chǎn)物中加入250ml蒸餾水，室溫放置。過濾并洗滌沉淀物，得到102g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率57％)。此化合物的分析結(jié)果如下mp265℃(分解)1H-NMR(200MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ4.62-4.45(m，1H)，4.41(t，1H)，3.73(dd，1H)，3.54-3.47(m，1H)，2.53-2.39(m，1H)，2.30-2.17(m，1H)13C-NMR(50MHz，D2O，TSP標(biāo)準(zhǔn))δ179.92，158.21，77.71，63.68，58.08，41.51IR(KBr，cm-1)3520，3396，3220，3116，2964，2892，2768，1690，1618，1550，1480，1444，1396，1354，1326，1306，1244，1224，1186，1158，1100，1082，1054，990，974，838，800，748，732，690，596，566，482，442(2)將2.62g(20.0mmol)反式-4-羥基-L-脯氨酸和12ml蒸餾水加入25ml燒瓶中，室溫攪拌使反式-4-羥基脯氨酸溶解。將燒瓶置于15℃恒溫器中保持反應(yīng)溫度為15℃，向反應(yīng)混合物中加入1.20g(30.0mmol)NaOH，然后分幾小部分加入3.69g(15mmol)硫酸O-甲基異脲。再向反應(yīng)混合物中加入10ml蒸餾水，使反應(yīng)溫度升至20℃，持續(xù)反應(yīng)3天。反應(yīng)溶液在60℃減壓濃縮，室溫冷卻。過濾并洗滌沉淀，得到標(biāo)題化合物2.03g(產(chǎn)率59％)。
(3)將100g(763mmol)反式-4-羥基-L-脯氨酸及500g蒸餾水加入1升的燒瓶中，室溫攪拌使反式-4-羥基脯氨酸溶解。然后，分幾小部分向反應(yīng)混合物中加入167g(600mmol)硫酸S-甲基異脲和1899(600mmol)Ba(OH)2·8H2O至各自等量。加畢，在室溫繼續(xù)反應(yīng)24小時。過濾除去生成的硫酸鋇，并濃縮濾液，再加入乙醇。過濾并洗滌所生成的沉淀，得到105g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率61％)。
在下面的實施例中，下面的化合物1至4中屬通式(1)(化合物1)或通式(2)(化合物2至4)，它們以胍的衍生物或其鹽的形式使用，其各自結(jié)構(gòu)式中的符號見表1。其中，化合物1是在上述制備實施例1(1)中制得的。表1<
實施例1至4及對比實施例1以常規(guī)方法制備含表2所示各組分的皮膚化妝品。如此得到的皮膚化妝品角蛋白軟化作用以下面試驗方法檢測，其結(jié)果也在表2中給出。
(試驗方法)一片30×5mm的角蛋白層在各個化妝品制劑中浸泡3小時。干燥后，將其置于恒濕的空氣中，然后用彈粘度測量儀(Rheologi制造)檢測其鞣δ值。結(jié)果用相對值表示，以對比實施例1的值定義為鞣δ＝1。δ值越高表示軟化作用越強(qiáng)。表2
實施例5以常規(guī)方法制備如下配方的護(hù)膚霜(pH＝6.0)。
(組份) (重量％)硬脂酸 2.0角鯊烯 2.0膽甾醇 3.0橄欖油 1.0鯨蠟醇 7.0西蒙得油2.0磷酸精氨酸2-十六烷基酯 2.0聚氧乙烯(40 EO)硬化蓖麻油 0.5甘油 10.01，3-丁二醇 5.0化合物1 2.0化合物3 1.0琥珀酸 1.0純化水 余量總計 100.0當(dāng)上述配方的護(hù)膚霜由專家小組進(jìn)行特殊感覺的檢查時，結(jié)果表明其使用時有非常好的皮膚軟化使用而沒有緊繃感，感覺良好。
實施例6按常規(guī)方法制備如下配方的潔膚乳(pH＝6.0)。
(組份) (重量％)棕櫚酸 0.5橄欖油 2.0鯨蠟醇 1.0西蒙得油 5.0單十六烷基磷酸鈉 2.0脫水山梨醇單硬脂酸酯 0.5甘油15.0乙醇 5.0化合物4 4.0化合物2 2.0乳酸 2.0純化水 余量總計 100.0當(dāng)以上配方的潔膚乳由專家組進(jìn)行特殊感覺檢驗時，結(jié)果表明其使用時有非常好的皮膚軟化作用而無緊繃感，感覺良好。
實施例7
按常規(guī)方法制備臺下配方的洗面液(pH＝6.0)。
(組份)(重量％)化合物1 7.0化合物4 5.0檸檬酸 1.086％甘油15.0聚乙二醇(PEG1500，Sanyo Chemical 2.0Industries制備)透明質(zhì)酸0.052，4-己二醇 5.0純化水 余量總計 100.0當(dāng)上述配方的洗面液由專家組進(jìn)行特殊感覺檢驗時，結(jié)果表明其使用時有非常好的皮膚軟化使用且無緊繃感，感覺良好。
實施例8按常規(guī)方法制備如下配方的敷面劑(pH＝6.0)。
(組分)(重量％)聚乙烯醇(Gosenol EG-30，Nippon Synthetic Chemical Industry 11.7制備)1，3-丁二醇 2.5甘油 1.0二氧化鈦 1.5化合物3 10.0化合物4 5.0酒石酸 7.0純化水 余量總計 100.0當(dāng)上述配方的敷面劑由專家組進(jìn)行特殊感覺檢驗時，結(jié)果表明其使用時有非常好的皮膚軟化作用及良好的感覺，而無緊繃感。
實施例9按常規(guī)方法制備如下配方的凝膠(pH＝6.0)(組分)(重量％)聚丙烯酸(Carbopol，Goodrich制備) 0.5氫氧化鉀0.15
Glucum 10.086％甘油10.0甘氨酸甜菜堿 3.0N-(氨基亞氨基甲基)- 1.5反式-4-羥基-脯氨酸琥珀酸 1.5純化水 余量總計 100.0當(dāng)上述配方的凝膠由專家組進(jìn)行特殊感覺檢驗時，結(jié)果表明其使用時有非常好的皮膚軟化作用和良好的感覺而無緊繃感。
實施例10按常規(guī)方法制備如下配方的洗面液(pH＝6.0)。
(組分) (重量％)化合物1 3.0化合物3 4.086％甘油15.02，4-己二醇 5.0純化水 余量總計 100.0
當(dāng)上述配方的洗面液由專家組進(jìn)行特殊感覺檢驗時，結(jié)果表明其使用時有非常好的皮膚軟化作用及良好的感覺而無緊繃感。
本發(fā)明已詳盡描述并例出了具體的實施例以供參考，在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員對其做出各種變化和改變是顯而易見的。
本申請基于日本專利申請No.Hei.6-173043，其申請日為1994年7月26日，該專利引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.由下列通式(1)、(2)、(3)表示的胍衍生物或其酸加成鹽 其中A和B彼此相同或不同且每個皆可代表具有2至8個碳原子的亞烷基，D代表單鍵、-CO-或可帶有一個取代基的具有1至6個碳原子的亞烷基、E代表氫原子、烷基、芳烷基或可有一個取代基的芳基，m為1至6的整數(shù)，n為0至6的整數(shù)，并且R1代表氫原子、低級烷基或-(AO)m-(BO)n-D-E，條件是當(dāng)R1為為甲基時-(AO)m-(BO)n-D-E不為羥乙基；通式(2)中，l為1至10的整數(shù)，G代表氫原子、羥基、羧基、磺酸基或磷酸基且R1定義如上；通式(3)中，R2、R3及R4之一為羥基，其余為氫原子。
2.權(quán)利要求1的皮膚化妝品制劑，其中所述胍衍生物或其酸加成鹽的含量占總量的0.001至50％(重量)。
3.權(quán)利要求1的皮膚化妝品制劑，其進(jìn)一步含有有機(jī)酸或其酯。
4.權(quán)利要求1的皮膚化妝品制劑，其有機(jī)酸或其酯的含量占總重量的0.001至30％(重量)。
5.權(quán)利要求3或4的皮膚化妝品制劑，其中所述有機(jī)酸為二羧酸。
6.下列通式(1)代表的胍衍生物或其酸加成鹽 其中A和B彼此相同或不同且各自代表有2至8碳原子的亞烷基，D代表單鍵、-CO-或具有1至6個碳原子的亞烷基，E代表氫原子、低級烷基、芳烷基或可有一個取代基的芳基，m為1至6的整數(shù)，n為0至6的整數(shù)，并且R1代表氫原子，低級烷基或-(AO)m-(BO)n-D-E，條件是當(dāng)m＝1且n＝0時，R1不是氫原子；當(dāng)R1為氫原子、甲基或羥乙基時，-(AO)m-(BO)n-D-E不能為羥乙基；當(dāng)R1為氫原子時，-(AO)m-(BO)n-D-E不能為低級烷氧乙基。
7.權(quán)利要求6的胍衍生物或其酸加成鹽，其中D為單鍵或-CO-且E為氫原子或低級烷基。
8.下列通式(1)表示的胍衍生物或其酸加成鹽的制備方法 其中A和B彼此相同或不同且各自代表具有2至8個碳原子的亞烷基、D代表單鍵、-CO-或具有1至6個碳原子的亞烷基，E代表氫原子、低級烷基、芳烷基或可有一個取代基的芳基、m為1至6的整數(shù)，n為0至6的整數(shù)，R1代表氫原子、低級烷基或-(AO)m-(BO)n-D-E，條件是當(dāng)m＝1、n＝0時，R1不能為氫原子；當(dāng)R1為氫原子、甲基或羥乙基時，-(AO)m-(BO)n-D-E不能為羥乙基；當(dāng)R1為氫原子時，-(AO)m-(BO)n-D-E不能為低級烷氧乙基，該方法包括將胍基化試劑與通式(4)表示的胺反應(yīng) 其中A、B、D、E、m、n及R1定義如上。
9.通式(3)表示的胍的衍生物或其酸加成鹽 其中R2、R3及R4之一為羥基，其余為氫原子。
10.通式(3)表示的胍衍生物或其酸加成鹽的制備方法 其中R2、R3和R4之一為羥基，其余為氫原子，該方法包括將胍基化試劑與通式(5)表示的脯氨酸反應(yīng) 其中R2、R3及R4之一為羥基，其余為氫原子。
全文摘要
通式(1)、(2)、(3)表示的胍衍生物或其酸加成鹽及其制備方法，其中A和B各為C
文檔編號C07D207/16GK1127249SQ9511583
公開日1996年7月24日 申請日期1995年7月26日 優(yōu)先權(quán)日1994年7月26日
發(fā)明者永井實, 川田裕三, 土屋麻弓, 山崎誠司, 山室朗, 小野敏也 申請人:花王株式會社