專(zhuān)利名稱(chēng)：N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；サ闹苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備哌淀衍生物的方法，更具體地是涉及制備具有下列通式(I)的N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；サ男路椒?哌啶衍生物(I)主要是用作局部麻醉劑，它具有優(yōu)良的并且是持久的麻醉作用，以及與其它局部麻醉劑如鹽酸普魯卡因、可卡因、利多卡因相比具有低毒性。
制備哌啶衍生物已知有下面三種方法；第一種方法是使2，3，5-三甲基-4-哌啶酮與氯甲酸乙酯在苯溶液中進(jìn)行反應(yīng) 第二種方法是使2-甲基-1，4-環(huán)己烷二酮與液氨反反應(yīng)， 第三種方法是使丙烯基異丙烯基酮(或其甲氧基衍生物)與氨反應(yīng) 但是，用上述方法合成基本原料并不容易，此外，制備所需化合物的路線(xiàn)很復(fù)雜，以至于難以完全理解。
因此本發(fā)明的目的是以低費(fèi)用制備哌啶衍生物(I)的新的、改進(jìn)的方法，它采用了比較簡(jiǎn)單的方法，該方法中的原料容易得到。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供的方法其特征為包括以下反應(yīng)步驟(a)用邁克爾加成制備具有下述通式(IV)的仲胺，其中，使具有下述通式(II)的α，β-不飽和化合物與下述通式(III)的伯胺反應(yīng) 上式中，R1為-CN或-COOCH3R，其中R為-CH3，-C2H5，-對(duì)硝基苯基，-對(duì)甲氧基苯基，-Ac或-H。
(b)通過(guò)仲胺(IV)的狄克曼縮合反應(yīng)制備具有下述通式(V)的哌啶酮衍生物 (c)通過(guò)還原哌啶酮(V)制備2，5-二甲基-4-哌啶醇(VI)，以引入醇官能基，以及當(dāng)R1為-CN時(shí)，通過(guò)還原氰基官能基而引入甲基，或當(dāng)R1為-COOR時(shí)，引入甲基，如先與甲基碘反應(yīng)，隨后還原 上式中，R1為CN，R2為H， 上式中，R1為COOR， 上式中，R1為COOR，R2為COOR， 上式中，R1為COOR，R2為H， 上式中，R2為H；(d)使2，5-二甲基-4-哌啶醇(VI)衍生物與烯丙基溴、烯丙基氯、烯丙基碘、烯丙基甲基化產(chǎn)物(mesylate)、甲苯磺酸烯丙基酯、或烯丙基三氟化物(triflate)反應(yīng)制備N(xiāo)-烯丙基-2，5-二甲基-派啶醇(VII)衍生物
上式中，R2為H或COOR，(e)使N-烯丙基-2，5-二甲基-4-哌淀醇(VII)與苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘、苯甲酰甲基化產(chǎn)物、甲基磺酸苯甲?；ァ⒈郊柞；衔锘虮郊柞ｔ磻?yīng)制備目的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌淀醇-4-苯甲?；?I) 上式中R2為H，
上式中，R2為COOR， 上式中，R2為COOR，還有，既使把上述步驟(d)和步驟(e)以相反的順序進(jìn)行，即以步驟(e)和步驟(d)的順序進(jìn)行也可以得到目的化合物。
這就是說(shuō)，(f)先使2，5-二甲基-4-哌啶醇衍生物(VI)與苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘、苯甲酰甲基化物、甲苯磺酸苯甲?；ァ⒈郊柞Ｈ锘虮郊柞ｔ磻?yīng)得到2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯衍生物(VIII)； 上式中，R2為COOR或H，(g)然后使2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；パ苌?VIII)與烯丙基溴、烯丙基氯、烯丙基碘、烯丙基甲基化產(chǎn)物、甲苯磺酸烯丙基酯、或烯丙基三氟化物反應(yīng)制備目的的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；?I) 式中，R2＝H或COOR，當(dāng)R2＝COOR時(shí)，進(jìn)一步進(jìn)行去除COOR步驟。
在下文中將會(huì)對(duì)本發(fā)明的方法進(jìn)行詳盡的描述。
在第一步驟的邁克爾加成反應(yīng)中用堿催化劑消除伯胺(III)上的質(zhì)子(H+)，失去質(zhì)子的胺基團(tuán)加成到α，β-不飽和化合物(II)的活性不飽和基團(tuán)上，通過(guò)此反應(yīng)生成仲胺。在此反應(yīng)中，使用的堿可以是氨基化鈉、氫化鈉或甲醇鈉，芳族有機(jī)溶劑如醚、甲苯或二甲苯可用作反應(yīng)溶劑。
接著，在狄克曼縮合反應(yīng)中，活潑的α-氫被堿催化劑捕獲，羰基上的碳受到攻擊時(shí)發(fā)生分子內(nèi)親核反應(yīng)使反應(yīng)中被活化的α-碳發(fā)生環(huán)合作用和水解。在此反應(yīng)中，氨基化鈉、氫化鈉或甲醇鈉可用作堿催化劑，芳族有機(jī)溶劑如醚、甲苯或二甲苯可用作反應(yīng)溶劑。
接著，通過(guò)還原作用在哌淀酮(V)上引入醇官能團(tuán)和甲基官能團(tuán)而生成2，5-二甲基-4-哌淀醇。當(dāng)反應(yīng)產(chǎn)物2，5-二甲基-4-哌淀醇與烯丙基溴和苯甲酰氯反應(yīng)，或者以相反的順序與苯甲酰氯和烯丙基溴反應(yīng)時(shí)，生成目的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌淀醇-4-苯甲?；?I)。
如上文所述，按照本發(fā)明使用環(huán)化反應(yīng)的方法，其中的起始物、試劑和溶劑可低價(jià)購(gòu)得，與現(xiàn)有技術(shù)中用昂貴的哌啶衍生物相比可以低價(jià)格和高產(chǎn)率得到目的化合物N-烯丙基2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；ァ?br> 下文中，通過(guò)下述實(shí)施例的說(shuō)明使發(fā)明更容易理解，但這些實(shí)施例并不構(gòu)成對(duì)發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1-12-氰乙基-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺的制備把3-氨基丁酸乙酯(1.44g，10.9mmol)和1.5ml乙醇混合，然后在此混合物中緩慢加入丙烯腈(0.53g，10.0mmol)，同時(shí)進(jìn)行攪拌，去除溶劑之前在室溫下使反應(yīng)混合物保溫熟化，上述反應(yīng)的結(jié)果是得2-氰乙基-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺。產(chǎn)率1.66g(91％)NMR(COCL3)δ0.8(d，3H)；1.1(t，3H)；1.5(s，1H)；2.7(q，2H)；2.2(t，1H，0；2.3(t，2H)；2.9(q，1H)；4.0(q，2H)。
實(shí)施例1-25-氰基-2-甲基-4-哌啶酮的制備將鈉(0.2g，8.7mmol)加入15ml無(wú)水甲苯中，然后在100～120℃下使該混合物加熱回流。使混合物繼續(xù)在100～120℃加熱回流直至鈉形成銀色玻璃珠狀。在此溶液中于10分鐘內(nèi)緩慢滴加N-(2-氰乙基)-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺(1.6g，8.7mmol)，放熱10分鐘后再加熱回流7小時(shí)。在形成棕色固體沉淀后反應(yīng)完成，將反應(yīng)混合物傾入水中，提取水層，之后用濃鹽酸中和，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，去除溶劑，用色譜法純化后得到5-氰基-2-甲基-4-哌啶酮。產(chǎn)率0.84g(70％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.8(d，2H)；2.1(d，2H)，2.5(d，1H)；3.2(t，1H)。
實(shí)施例1-32，5-二甲基-4-哌啶醇的制備把5-氰基-2-甲基-4-哌啶酮(1.5g，10.9mmol)溶于15ml無(wú)水甲醇中，在此混合物中緩慢加入0.5g鈀-碳催化劑，在氫氣壓力下，于室溫振蕩該溶液7小時(shí)，反應(yīng)完成后，通過(guò)硅藻土過(guò)濾溶液，去除溶劑后得到2，5-二甲基-4-哌淀醇。產(chǎn)率1.1g(78％)NMR(DMSO)δ1.2(d，3H)；1.3(d，3H)；2.3(d，2H)；2.5(d，2H)；2.6(m，1H)；2.9(t，1H)；3.2(t，1H)。
實(shí)施例1-4N-烯丙基-2，5-二甲基-4-哌淀醇的制備把2，5-二甲基-4-哌淀醇(1.5g，11.7mmol)溶于20ml丙酮中，在此混合物中加入碳酸鉀(0.8g，5.85mmol)。在0℃下向溶液中緩慢加入烯丙基溴(1.42g，11.7mmol)。反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)后，用水和碳酸鈉溶液洗滌反應(yīng)溶液，色譜純化后得到N-烯丙基-2，5-二甲基-4-哌啶醇。產(chǎn)率1.57g(80％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.5(d，3H)；2.6(t，2H)；2.3(t，2H)；2.6(m，1H)；3.7(m，1H)；4.0(m，1H)；4.2(d，2H)；5.2(d，1H)；6.0(m，1H)。
實(shí)施例1-5N-烯丙基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；サ闹苽湓谌苡?0ml無(wú)水吡啶的N-烯丙基-2.5-二甲基-4-哌啶醇(1.5g，8.9mmol)中滴加苯甲酰氯(1.25g，8.9mmol)，此溶液在60℃-70℃加熱1小時(shí)后傾入水中，溶液用苯萃取，由萃取的苯溶液中去除溶劑，將溶液重結(jié)晶得到白色固體N-烯丙基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；?。產(chǎn)率2.1g(82％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.5(d，3H)；2.4(m，2H)；2.6(d，2H)；2.9(m，1H)；3.9(m，1H)；4.7(m，2H)；5.6(d，2H)；6.1(m，1H)；7.4(t，2H)；7.6(t，1H)；8.0(d.2H)。
實(shí)施例2-1N-(2-甲氧羰基乙基)-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺的制備把3-氨基丁酸乙酯(1.44g，10.9mmol)、丙烯酸甲酯(1g，9.98mmol)和10ml無(wú)水乙醇充分混合，將如此得到的混合物于室溫保溫熟化4天，反應(yīng)完成后純化該混合物得到目的化合物。產(chǎn)率1.5g(83.3％)NMR(CDCl3)δ0.9(d，3H)；1.1(t，3H)；1.4(s，1H)；2.2(t，2H)；2.4(t，2H)；2.5(q.2H)；2.9(m，1H)；3.5(s，3H)；4.0(q，2H)。
實(shí)施例2-25-甲氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的制備把鈉(0.6g，6.9mmol)加入25ml無(wú)水甲苯k，然后混合物在100～120℃加熱回流，當(dāng)鈉破碎成為小玻璃珠的狀態(tài)時(shí)，在此混合物中緩慢加入N-(2-甲氧羰基乙基)-1-甲基-2-乙氧羰基乙基胺，完全放熱10分鐘后，把如此獲得的混合物在100～120℃加熱回流7小時(shí)。形成黃色固體后反應(yīng)完成，將混合物傾入水中。酸化水層，然后用乙酸乙酯萃取目的化合物，去除溶劑，重結(jié)晶后得到5-甲氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮。產(chǎn)率0.83g(70％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.8(t，2H)；2.1(d，2H)；2.5(d，1H)；3.4(t，1H)；3.7(s，3H)。
實(shí)施例2-35-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶酮的制備于-30℃將二異丙氨基化鋰(0.93g，8.76mmol)加入無(wú)水四氫呋喃中，把此混合物冷卻至-70℃后，將5-甲氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮(1.56g，8.76mmol)緩慢加入其中。反應(yīng)進(jìn)行30分鐘后，向混合物中緩慢加入甲基碘(1.42g，10mmol)，將反應(yīng)混合物緩慢加熱3小時(shí)至室溫，反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入5ml水，用乙酸乙酯萃取水，溶液層得到5-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶酮。產(chǎn)率1.13g(70％)NMR(DMSO)δ1.2(d，3H)；1.8(d，3H)；2.3(d，2H)；2.5(d，2H)；2.9(t，1H)；3.3(t，1H)；3.7(s，3H)實(shí)施例2-45-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶醇的制備把5-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶酮(0.5g，8.1mmol)溶于20ml無(wú)水乙醇中，然后于0℃下向此混合物中緩慢加入硼氫化鈉(0.15g，4.05mmol)，把該混合物緩慢加熱到25℃。反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)后反應(yīng)完成，向混合物中加入10ml水，用乙酸乙酯萃取水溶液層得到5-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶醇。產(chǎn)率0.99g(65％)NMR(DMSO)2δ1.0(d，3H)；1.4(d，3H)；2.2(d，2H)； 2.7(d，2H)；2.7(m，1H)；3.0(t，1H)；3.3(t，1H)；3.7(s，3H)。
實(shí)施例2-55-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制備把5-甲氧羰基-2.5-二甲基-4-哌啶醇(1.5g，8.01mmol)溶于無(wú)水吡啶中，向此混合物中緩慢滴加苯甲酰氯(1.48g，8.01mmol)，混合物于60～70℃加熱1小時(shí)。把水傾入混合物中，然后用乙醚進(jìn)行萃取，從混合物中分出萃取溶液，通過(guò)色譜純化得到5-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；?。產(chǎn)率1.92g(82％)NMR(DMSO)δ1.1(d，3H)；1，4(d，3H)；2.3(d，2H)；2.5(d，2H)；2.7(m，1H)；3.0(t，1H)；3.2(t，1H)；3.7(s，3H)；7.4(t，2H)；7.6(t，1H)；8.0(d，2H)。
實(shí)施例2-6N-烯丙基-5-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；サ闹苽浒?-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；?1.5g，5.15mmol)溶于20ml丙酮中，向此混合物中加入碳酸鉀(0.36g，2.6mmol)，于0℃下向混合物中緩慢加入烯丙基溴(0.62g，5.15mmol)，反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)后反應(yīng)完成，反應(yīng)混合物用水和碳酸鈉洗滌，去除溶劑后，用色譜法純化得到N-烯丙基-5-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；ァ．a(chǎn)率1.36g(80％)NMR(DMSO)δ1.1(d，3H)；1.5(d，3H)；2.3(d，2H)；2.5(d，2H)；2.7(m，1H)；3.0(t，1H)；3.3(t，1H)；3.6(s，3H)；4.2(d，2H)；5.2(d，2H)；6.0(m，1H)；7.4(t，2H)；7.6(t，1H)；8.0(d，2H)。
實(shí)施例2-7N-烯丙烯-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；サ闹苽浒训饣嚩衔?1.16g，6.13mmol)溶于20ml無(wú)水2.6-二甲基吡啶中，然后使此混合物加熱回流。向此溶液中緩慢加入N-烯丙基-5-甲氧羰基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；?1.5g，4.5mmol)，當(dāng)從溶液中放出二氧化碳時(shí)，溶液加熱回流10小時(shí)。反應(yīng)完成后，用6N鹽酸中和反應(yīng)溶液，用乙醚進(jìn)行萃取，萃取的醚層用氯化鈉液洗滌，干燥和去除溶劑，重結(jié)晶后得到N-烯丙基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；?。產(chǎn)率0.93g(72％)NMR(DMSO)δ1.0(d，3H)；1.5(d，3H)；2.4(m，2H)；2.6(d，2H)；2.9(m，1H)；3.9(m，1H)；4.7(m，2H)；5.6(d，2H)；6.1(m，1H)； 7.4(t，2H)；7.6(t，1H)；8.0(d，2H)。
權(quán)利要求
1.N-烯丙基-2.5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；サ闹苽浞椒ǎ摲椒òㄒ韵虏襟E(a)通過(guò)邁克爾加成制備具有下述通式(IV)的仲胺，其中包括使具有下述通式(II)的α，β-不飽和化合物與具有下述通式(III)的伯胺進(jìn)行反應(yīng) 上式中，R1為-CN，-COOCH3，-COOC2H5、-COO-對(duì)硝基苯基、-COO-對(duì)甲氧基苯基、-COOAc或-COOH，(b)通過(guò)伯胺(IV)的狄克曼縮合反應(yīng)制備具有下式(V)的哌啶酮衍生物； (c)通過(guò)還原酮官能基而制備2，5-二甲基-4-哌啶醇(VI)，以及當(dāng)R1為-CN時(shí)還原氰官能基而引入甲基，或當(dāng)R1為-COOR時(shí)引入甲基 上式中，R1為CN，R2為H， 上式中，R1為COOR， 上式中，R1為COOR，R2為COOR， 上式中，R1為COOR，R2為H， 上式中，R2為H，(d)使2.5-二甲基-4-哌啶醇衍生物(VI)與烯丙基溴、烯丙基氯、烯丙基碘、烯丙基甲基化產(chǎn)物、甲苯磺酸烯丙基酯、或烯丙基三氟化物反應(yīng)制備N(xiāo)-烯丙基-2.5-二甲基-4-哌啶醇(VII)衍生物； 上式中，R2為H或COOR，(e)通過(guò)使N-烯丙基-2.5-二甲基-4-哌啶醇衍生物(VII)與苯甲酰氯、苯甲酰溴、苯甲酰碘、苯甲酰甲基化物、甲苯磺酸苯甲酰基酯、苯甲酰三氟化物或苯甲酰酐反應(yīng)制備目的化合物N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；?I)； 上式中，R2為H， 上式中，R2為COOR， 上式中，R2為COOR，
2.按照權(quán)利要求1制備N(xiāo)-烯丙基-2，5-二甲基哌啶醇-4-苯甲?；サ姆椒?，其中反應(yīng)步驟(d)和反應(yīng)步驟(e)以相反的順序進(jìn)行，即以步驟(e)、步驟(d)的順序進(jìn)行。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的制備N(xiāo)-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲?；サ姆椒?，進(jìn)一步包括從步驟(c)、步驟(e)或步驟(g)的產(chǎn)物中的產(chǎn)物中除去甲氧羰基的步驟，其是將反應(yīng)產(chǎn)物加入到碘化鋰二水合物溶于無(wú)水2，6-二甲基吡啶所形成的溶液中，隨后將得到的混合物加熱回流。
全文摘要
本發(fā)明涉及N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇-4-苯甲酰基酯的制備方法，包括(a)使α，β-不飽和化合物與伯胺進(jìn)行邁克爾加成制備仲胺；(b)使仲胺進(jìn)行狄克曼縮合得到哌啶酮；(c)將哌啶酮還原得到2，5-二甲基-哌啶醇；(d)使哌啶醇與烯丙基化合物反應(yīng)得到N-烯丙基-2，5-二甲基-哌啶醇；(e)使哌啶醇衍生物與苯甲?；衔锓磻?yīng)得到目的化合物。
文檔編號(hào)C07D211/74GK1123274SQ95115560
公開(kāi)日1996年5月29日 申請(qǐng)日期1995年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1994年8月16日
發(fā)明者南基泓, 樸勝華 申請(qǐng)人:東國(guó)制藥株式會(huì)社