專利名稱：制備氨基酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備配合物氨基酸衍生物的改進的方法，該配合 物氨基酸衍生物用作在藥物產(chǎn)品的合成中的中間體。
背景技術(shù)：
io 7V-(芳基磺酰基)p-氨基酸衍生物用作藥物產(chǎn)品，特別是用于治療緩激肽依賴性病理的藥物產(chǎn)品。參見，例如US2004/0116353。氨基酸衍 生物(化合物1)， (i )-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-3-(4-(順式-2,6-二甲基哌啶 -l-基)甲基苯基)丙酸，為在iV-(芳基磺?；?(3-氨基酸衍生物的合成中的 關(guān)鍵中間體。其中BOC指叔-丁氧基羰基?，F(xiàn)有的(l)的合成路線，在文獻(US2004/ 0116353 Al;也參見Tetrahedron Lett., 2000, 41, 6555和J. Med. Chem., 1998,41,4240)中報道，顯示在方案1中。 方案1該路線具有許多缺點，特別是需要昂貴的原料；為了得到對映異構(gòu)富集的材料(enantiomerically enriched material)， 在合成中間使用酶催化的拆分方法，導致材料損耗超過50%;和使用還原性胺化方法引入順式-2,6-二甲基哌啶環(huán)，需要金屬氫化物還原劑。這種使用位 阻胺的方法易于發(fā)生副反應(yīng)，特別是當在工業(yè)規(guī)模操作時。因此，需5要一種化合物(l)的改進合成路線，其提供用于大規(guī)模商用操作的有利的方法經(jīng)濟學。發(fā)明內(nèi)容發(fā)明概述io 本發(fā)明為一種合成化合物1的改進的路線。本發(fā)明包括一種從(4-羥甲基)苯甲醛(2)制備氨基酸衍生物(1)的新的多步驟方法，包括下述關(guān)鍵步驟(i)不對稱氫化，從而避免了與拆分方法相關(guān)的收率損失，和(ii)通過非還原性7V-烷基化引入順式-2，6-二甲基哌啶亞單元，從而避免了 易于發(fā)生副反應(yīng)的成問題的還原性胺化歩驟。在一個方而，本發(fā)明包15 括下述合成路線，其中，步驟(i)在步驟(ii)之前。在本發(fā)明的另一個方面，步驟(ii)在歩驟(i)之前。描述了另一個路線，本發(fā)明為用于制備氨基酸衍生物(2)的方法，其包括步驟將(4-羥甲基)苯甲醛(2)轉(zhuǎn)化成烯酰 胺(enamide)中間體，不對稱氫化該烯酰胺中間體，和在不對稱氫化 步驟之前或之后，通過非還原性7V-烷基化引入順式-2,6-二甲基哌啶亞20 單元。發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個方面，將醛(2)轉(zhuǎn)化成氨基酸衍生物(1)是通過下述順序的步驟進行的，如在方案2中描述的方案2<formula>formula see original document page 7</formula>(a) Erlenmeyer縮合，以形成式(3)的二氫噁唑酮。在該方法中，乙"nn厶d:t 、 r 丄一 、,/4^ 、丄^v, i/rt —r i 、 , m ■—r 土七丄a 上/- niZ l . ~v, r t i *丄———-t / - ~i -f—t- t山—' ■ - n產(chǎn)"股目T乂、J々不nElA介U ， 1旦Kl Kl話、t滅tf、JJJ兄7JV介U m卯一外G巷恢一亞月女、 五氯化磷或亞硫酰氯替換。該方法需要中等極性有機溶劑，通常為乙 5 酸乙酯，但是許多可替換的溶劑也是適合的，例如四氫呋喃、1,2-二甲 氧基乙烷、1，4-二噁垸、乙腈及其混合物。該方法還需要弱堿，通常為 乙酸鈉，但是i亇多可替換的堿也是適合的，例如無機堿碳酸鈉、碳酸 鉀、磷酸鈉或磷酸鉀，和有機堿三乙胺、乙基二異丙胺或吡啶。當使 用乙酸酐時，通常需要加熱回流該反應(yīng)混合物，但使用較強的脫水試 10齊U (dehydratingreagent)，該方法可以在較低的溫度下進行。(b) 將二氫噁唑酮(3)轉(zhuǎn)化成通式(4)的烯酰胺，其中R1為甲基或C2.4 直鏈或支鏈浣基。存在堿是為了影響芐型O-乙?；牧呀?。適當?shù)兀?使用碳酸鉀，因為其在甲醇中的溶解性好。在該方法中可以使用可選 的堿，包括碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鈉、磷酸鉀、甲醇鈉和非親核有機15堿比如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]H^—碳烯-7(DBU)禾卩1,5-二氮雜二環(huán)[3.4.0] 壬烯-5 (DBN)。(c) 在作為催化劑的手性含磷配體的銠-配合物存在下，不對稱氫化 烯酰胺(4)，以形成氨基酸衍生物(5)。通過篩選足夠多的配體集合來識 別能以高對映異構(gòu)選擇性有效地轉(zhuǎn)化底物的適當?shù)呐潴w。溶劑的選擇20取決于特定的催化劑，但溶劑典型地選自，包括但不限于低級醇(優(yōu)選甲醇或乙醇)、三氟乙醇、四氫呋喃、二氯甲烷、甲苯或其混合物。(d) 將(5)轉(zhuǎn)化成CMl黃?；苌?6)，其中W為烷基、鹵垸基或芳 基，然后與順式-2,6-二甲基哌啶反應(yīng)，以形成氨基酸衍生物(7)。適當 地，這是在一鍋法(one-potprocess)中完成的。為了有效地將(5)轉(zhuǎn)化5 成(6)，需要磺酸酸酐試劑和叔胺堿的組合，所述叔胺堿比如乙基二異 丙胺、三乙胺、或三甲胺。出人意料地，產(chǎn)生親核抗衡離子的可替換 的試劑不適合。例如，甲磺酰氯產(chǎn)生作為反應(yīng)副產(chǎn)物的烷基氯，其不 與順式-2,6-二甲基哌啶發(fā)生置換反應(yīng)。任何中等極性的質(zhì)子惰性有機 溶劑都是用于該方法的合適的溶劑，例如二氯甲烷、叔丁基甲醚、甲 io 苯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、乙酸乙酯或其混合物。 由于磺酸酸酐試劑的高反應(yīng)性，溫度控制很重要。典型地，這需低于 4(TC的反應(yīng)溫度，適當?shù)卦?-25r的范圍內(nèi)。(e) 將(7)轉(zhuǎn)化成W-二保護(N-diprotected)的衍生物(8)，然后通過 選擇性脫保護以除去iV-乙酰基基團和水解(hydmlyse)該酯。二碳酸]5二叔丁酯(Di-tert-butyl-dicarbonate) Boc20是用于引入7V-Boc基團的 標準試劑，盡管也可以使用可替換的試劑比如Boc-ON=C(CN)Ph、 Boc-ONH2或Boc-OCH(Cl)CCl3?？梢栽谒虼嫉拇嬖谙?，用氫氧化物 堿進行7V-Ac基團的選擇性除去。為了獲得所述酯的輕度水解，可以用 酯酶或其它水解酶代替氫氧化物堿。 20 本發(fā)明的這一方面的優(yōu)選的實施方案可以表征如下-在步驟(b)中，Ri為甲基或乙基。更優(yōu)選地，R'為甲基。 -在步驟(c)中，手性含磷配體為二膦，更優(yōu)選雙(2,5-二烷基磷雜環(huán) 戊烷(bis(2,5-dialkylphospholane))，最優(yōu)選(尺i )-乙基-DuPhos。與Chen 等人(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000， 10, 729)報道的涉及不對稱氫化 25O-TBDMS ((4)的iV-CBz類似物)的類似的方法相比，步驟(c)不需要 保護羥基基團。-在步驟(d)中，W為甲基。-在步驟(e)中，對于酯的水解，所述氫氧化物堿為氫氧化鋰，反應(yīng) 溫度為低于25。C，更優(yōu)選0-2(TC。 30 在本發(fā)明的另一個方面，將醛(2)轉(zhuǎn)化成氨基酸衍生物(1)通過下述順序的步驟進行，如在方案3中描述的(a)根據(jù)之前描述的順序，Erlenmeyer縮合以形成通式(3)的二氫噁 唑酮。5 (b)根據(jù)之前描述的順序，將二氫噁唑酮(3)轉(zhuǎn)化成通式(4)的烯酰胺，其中W為甲基或C2.4直鏈或支鏈烷基。(c) 將烯酰胺(4)轉(zhuǎn)化成(9-磺?；苌?9)，其中W為烷基、卣烷 基或芳基；然后與順式-2,6-二甲基哌啶反應(yīng)，以形成烯酰胺(10);對位 取代基的共軛效應(yīng)允許使用比在之前描述的順序中用于將(5)轉(zhuǎn)化成(7)io更寬范圍的離去基團，因此如果需要，可以用卣化物代替(9-磺?；x 去基團；(d) 將(10)轉(zhuǎn)化成W-二保護的衍生物(ll)，然后通過選擇性脫保護除 去7V-乙酰基基團和水解該酯?？梢栽诖蓟蚱渌袡C溶劑，任選地與作 為助溶劑的水的存在下，用氫氧化物堿進行7V-Ac基團的選擇性除去。15為方便起見，所述氫氧化物堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀。(e) 在作為催化劑的手性含磷配體的銠-配合物存在下，不對稱氫化 7V-Boc烯酰胺(12)，以形成氨基酸衍生物(l)。本發(fā)明的這一方面的優(yōu)選的實施方案可以表征如下 -在步驟(b)中，W為甲基或乙基。更優(yōu)選地，Ri為甲基。 20 -在步驟(c)中，W為甲基，和如所描述的，在(4)中的OH基團通過用甲磺酸酸酐處理衍生化。-在歩驟(e)中，手性含磷配體為二膦，更優(yōu)選雙(磷雜環(huán)戊烷) (bis(phospholane))，最優(yōu)選(尺7 )-甲基-BPE。本發(fā)明具體描述的得到氨基酸衍生物(l)的兩種路線提供了優(yōu)于現(xiàn) 有技術(shù)的優(yōu)點。在使用催化的不對稱步驟(代替外消旋中間體的拆分)5和引入哌啶基團的較高產(chǎn)率的反應(yīng)(用7V-烷基化代替還原性胺化)中，該合成方法比現(xiàn)有路線更有效。用于兩種路線的原料，(4-羥甲基)苯甲 醛(2)，容易從對苯二甲醛(terephthalaldehyde) —歩制備，是比在(l) 的現(xiàn)有合成方法中或在O-TBDMS (烯酰胺(4)的7V-CBz類似物)的合 成中使用的化合物更便宜的物質(zhì)。io 得到氨基酸衍生物(l)的兩種路線用新的中間體進行。在描述的第一個路線(方案2)中，烯酰胺(4)和對映異構(gòu)富集的(enantiomerically enriched)中間體(5)、 (6)、 (7)&(8)是新的化合物。在描述的第二個路 線(方案3)中，烯酰胺(9)、 (10)、 (11)&(12)是新的化合物。本發(fā)明的變型將是本領(lǐng)域技術(shù)人員可認識到的，特別地能夠?qū)⒃?5合成方法施用于其它被CH2-(雜環(huán))基團，特別是包括含氮雜環(huán)的基團 取代的對映異構(gòu)富集的芳基丙氨酸衍生物。 本發(fā)明進一步通過下述實施例來闡述。
具體實施方式
20 實施例1(4-羥甲基)苯甲醛(2)的制備硼氫化鈉， 曹，H20(2)向裝有塔頂攪拌器(overhead agitator)、溫度計和冷凝器的2L三 頸燒瓶中加入對苯二甲醛(85.8 g)和THF (500ml)，得到淺黃色溶 25液。將硼氫化鈉(8.75 g)溶于水(35 ml)中，經(jīng)20分鐘，將得到的 溶液加入三頸燒瓶中，保持內(nèi)部溫度低于3(TC。進一步攪拌該反應(yīng)混 合物2小時；通過GC (二醛0.5%，單醛58.9%， 二醇36.0%)完成反應(yīng)。攪拌加入水(500ml)和甲苯(500 ml)，然后層分離。進一步用 甲苯萃取水層，然后用水回洗組合的有機物。在環(huán)境壓力下蒸餾該有 機層，直到內(nèi)部溫度達到105°C;收集約600ml的餾出物。冷卻該混 合物至低于30。C，然后加入己烷(500ml)，之后冷卻至0-5'C，以便 5從溶液中沉淀出產(chǎn)物。通過真空過濾分離該固態(tài)產(chǎn)物，用甲苯和己烷 的50/50混合物(總共200ml)洗滌固體塊，之后在真空下于40-45°C 干燥，得到69.02 g的(2)。將該固體在真空烘箱中融化。用GC測得的 產(chǎn)品純度為66.2%，存在27.9%的二醇雜質(zhì)。'H NMR (400 MHz, CDC13) S ppm 10.00 (1H, s), 7.88 (2H， d, ■/= 8.0 Hz), 7.53(2H, d, 8.0 Hz), 4.80 (2H, s)和2.〗(1H, br s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 ppm192.7,148.4,135.9， 130.4,127.0和64.S。10<formula>formula see original document page 11</formula>1520實施例24-「(ZW2-甲基-5-氧-1 ，3-噁唑-4(5/f)-亞基)甲基1芐基乙酸酯(3) (4-|"(Z)-(2-methyl-5-oxo-l,3-oxazol-4(5//)-ylidene)methyllbenzyl acetate (3))的制備<formula>formula see original document page 11</formula>乙酸鈉乙酸酐 p 乙酸乙酯,丫、1(2>(3)25向裝有塔頂攪拌器、溫度計和冷凝器的2 L三頸燒瓶中加入乙酸鈉 (59.2 g) 、 (4-羥甲基)苯甲醛(2) (69.0 g)、乙酸乙酯(100 ml)和乙 酸酐(120ml)。加熱回流(104-106°C)該漿液，并保持回流15分鐘， 之后冷卻至低于4(TC。加入iV-乙酰甘氨酸(42.2 g)和乙酸乙酯(100 ml)，加熱回流(93-95°C)得到的混合物，并保持18小時。將該批 料冷卻至低于6(TC，在該溫度，其凝固，加入水(400ml)，通過真空 過濾分離得到的固體，先在水(300 ml)中洗滌槳液，然后在MTBE (300 ml)中洗滌，之后用MTBE (100 ml)置換洗滌。在45。C，于 真空下干燥黃色固體，得到56.2g的(3);用GC測得的純度為96.P/。； )H畫R (400 MHz, CDC13) S ppm8.08 (2H, d, 7.8 Hz), 7.42 (2H, 7.8 Hz), 7.13 (1H, s), 5.14 (2H, s), 2.41 (3H, s)和2.13 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 ppm 171.2, 168.1, 166.7， 139.4， 133.4, 133.2, 132.7,131.1,128.7， 66.1, 21.4和16.1。實施例3甲基(ZV2-(乙酰氨基V3-「4-(羥甲基)苯基倆烯酸酯(4)的制備將碳酸鉀(89mg， 0.64mmol)懸浮在甲醇(12 ml)中。經(jīng)45分 鐘，按份加入二氫噁唑酮(3) (3.40 g， 13.1mmol)，然后再攪拌該褐 色溶液1小時。用Dowex 50WX-8-200離子交換樹脂將該溶液從pH 12.3 中和至pH6-7，然后過濾除去樹脂。蒸發(fā)溶劑，并通過從乙酸乙酯(約 io20 ml)重結(jié)晶來純化化合物，得到呈黃色顆粒狀固體的烯酰胺(4) (3.03g， 91.8%);NMR (400 MHz, 丙酮-d6) 5 ppm 8.7 (1H, brs), 7.60 (2H, (!, /= 8.0 Hz), 7.39 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.24 (IH, s), 4.65 (2H, s), 4.4 (1H, brs), 3.75 (3H, s)和2.09 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, 丙酮-d6) 5 ppm 170.2, I70J, 166.9, 145.1, 133.7， 132.6, 131.0， 127.8， 127.6,127.4， 64.6, 52.8和23.2 。實施例4甲基ORV2-(乙酰氨基V3-「4-(羥甲基)苯基l丙酸酯(5)的制備(4)向50ml的Parr氫化容器中加入(4) (1.25g)和甲醇(20ml)，然 后密封該容器并凈化(purged)。加入催化齊lJp,i )-乙基-DuPhosRh(CO D)]BF4 (0.05 g)，并在再次密封和凈化該容器后，在100PSI下氫化該混合物直到氫氣的吸收停止。在4(TC，在真空下濃縮澄清的黃色溶液，得到在甲醇中的淺黃色固體，加入甲苯(50ml)，并在4(TC除去 剩余的甲醇。通過真空過濾分離該固體，用甲苯(20 ml)洗滌，并干 燥至45°C，得到1.1 g的(5)。測定產(chǎn)物的對映體過量，發(fā)現(xiàn)其大于98%。 !H NMR (400 MHz, CDC13) 3 ppm 7.30 (2H, d, J= 8.0 Hz), 7.08 (2H, d, 8.0 Hz), 5.88 (1H, d, J = 6.8 Hz), 4.92-4.86 (1H, m), 4.68 (2H, s), 3.75 (3H, s), 3.17 (1H, dd, /= 13.6， 5.6 Hz), 3.10 (1H, dd， /= 13.6, 5.4 Hz)和2.00 (3H, s); 'HNMR (400 MHz,丙酮-(16) S 卯m 7.40 (1H, d， J= 6.4 Hz), 7.28 (2H, d, J= 7.6 Hz), 7.19 (2H, d, 7.6 Hz), 4.71-4.65 (m, m), 4.60 (2H, s), 3.10 (1H, dd, J= 13.2， 5.2 Hz), 2.95 (IH， 13.2, 8.2 Hz)， 2.9 (1H, brs)和1.88(3H,s); 13C NMR (100 MHz,丙酮-<16) 5 ppm 173.3， 170.5,142.2， 136.9, 130.2,127.8, 64.7, 54.9, 52.6, 38.4和23,0。甲基(2i )-2-乙酰氨基-3-(4-U(2i ,66V2,6-二甲基哌啶-l-基l甲基i苯 基)丙酸酯(7)的制備(5) (6) (7)向裝有塔頂攪拌器、溫度計和加料漏斗的250 ml三頸燒瓶中加入 (6) (20.0 g) 、 二異丙基乙胺(16.3 g)和二氯甲烷(80ml)。將甲磺 酸酸酐(18.6 g)溶于二氯甲烷(70ml)中，并加入加料漏斗中，然后 經(jīng)20分鐘將其加入所述批料中，保持溫度低于25。C。攪拌得到的含有15O-甲磺酸鹽(O-mesylate) (6)的橙色溶液3小時，然后，加入順式-2,6-二甲基哌啶(18.6g)，在環(huán)境溫度下攪拌該混合物5小時，然后進一 步加入甲磺酸酸酐(4.5 g)和順式-2,6-二甲基哌啶(9.0 g)。在環(huán)境 溫度下攪拌該暗橙色溶液過夜。將產(chǎn)物萃取在20% w/w的檸檬酸水溶 液(120 g)中，用二氯甲垸(70ml)洗滌，然后用50%的碳酸鉀水溶20 液(100g)堿化。將產(chǎn)物油狀物萃取在二氯甲烷(2xl00ml)中，然 后在40。C蒸餾以得到18.5 g的(7)，淺橙色粘性油狀物。用HPLC測得 的純度為93%。'H NMR (400 MHz, CDC13) 5 ppm 7.30 (2H， d, /= 7.8 Hz), 7.00 (2H, d, >/ =7.8 Hz), 5.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.89-4.84 (1H, m), 3,77 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.14-3.04 (2H, m), 2.46-2.44 (2H, m), 1.67-1.62 (1H, m), 1.57-1.55 (2H, m), 1.32-1.28 (3H, m)和 1.05 (6H, d, /= 5.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) S ppm 172.6， 170.0， 141.3, 133.8， 129.2, 128.7， 57.7， 53.7, 53.5， 52.7, 37.9, 35.0,24.7, 23.6和22.6。
實施例6
2(^-(叔-丁氧基羰基-氨基)-3-(4-(順式-2,6-二甲基哌啶-1-基)甲基-5 苯基)-丙酸(l)的制備
(i)
將7V-乙?；孜?7) (605 mg， 1.75 mmol)和二碳酸二叔丁酯(573 mg， 2.63 mmol)溶于THF (3ml)中。加入4-二甲基氨基吡啶(21 mg， 0.175 mmol)。攪拌該溶液22小時。加入更多二碳酸二叔丁酯(115 mg，
io0.53 mmol)，繼續(xù)攪拌16小時。蒸發(fā)溶劑，將包含中間體TV-Boc 7V-乙?；柞?8)的殘余物溶于MeOH (8 ml)中。在此時，將溶液分成 兩份，使用下述歩驟將一半轉(zhuǎn)化成化合物(l):在冰浴中冷卻甲醇溶液， 并加入1M的氫氧化鋰水溶液(0.9 ml)。在3小時后，加入更多的1M LiOH (0.9 ml)，并攪拌該混合物1小時。在減壓下蒸發(fā)MeOH。用
]5水(3 ml)稀釋含水殘余物，并用DCM (2 x5 ml)萃取。用1 M的檸 檬酸酸化水相(至pH5.8)，然后用MTBE (5 ml)萃取。在減壓下蒸 發(fā)水相，并用熱乙酸乙酯(2 x10 ml)萃取。蒸發(fā)溶劑，得到242 mg (71。/。)的呈淺黃色泡沬的(i )-iV-Boc氨基酸(l)， ee"8。/。JHNMR(400MHz, CDC13) S ppm 7.26 (2H, d, J= 7.8 Hz), 7.04 (2H， d, J= 7.8 Hz), 5.47 (dd, J= 10.2, 6.0 Hz), 3.76 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.40 (1H, dd, 14.0, 6.0 Hz), 3.14 (1H, dd, 14.0, 10.2 Hz), 2.45-2.42 (2H, m), 2,28 (3H, s), 1.64-1.62 (1H, m), 1.57-1.54 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.31-1.26 (3H， m)和1.05 (6H, d， J= 5.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, CDC13) 5 ppm 173.0,171.3,152.4, 140.6, 135.4， 129.4,128.4， 84.2, 57.6, 57.5, 57.4, 53.7, 52.7, 35.7, 35.1, 35.1,28.3， 26.7, 24.7和22.6。
實施例7
(Z)-2-JV-BOC-氨基-3-r4-n(2兄6^-2,6-二甲基哌啶-l-基l甲基l苯基) 丙烯酸(12)的制備<formula>formula see original document page 15</formula>
向裝有塔頂攪拌器和溫度計的250 ml三頸燒瓶中加入烯酰胺(4) (5.0 g) 、DCM (40 ml)和二異丙基乙胺(4.2 g)。將甲磺酸酸酐(4.5 g)在DCM (20ml)中的溶液加入該批料中，保持溫度低于25。C。在
io 環(huán)境溫度下攪拌該混合物3小時；用HPLC測得向甲磺酸鹽(8)的轉(zhuǎn)化 率為80%。加入順式-2,6-二甲基哌啶(6.8 g)，并攪拌該溶液21小時。 為了得到再3小時后用HPLC測得的為84%的轉(zhuǎn)化率，需要進一步加 入甲磺酸酸酐(0.5 g)和順式-2,6-二甲基哌啶(0.7 g)。用碳酸鈉(4 g)的水(40ml)溶液洗滌有機溶液，然后在真空下濃縮以除去大部分
15 溶劑。加入己垸(60 ml)，并過篩該混合物，然后在環(huán)境溫度下攪拌 至沉淀。通過真空過濾分離產(chǎn)物，并用己垸(20ml)洗滌，然后在45'C下，在真空下干燥，得到4.27 g的(IO)。用HPLC測得的純度為96.5%。 向裝有溫度計和磁力攪拌器的100ml雙頸燒瓶中加入(10)(3.0 g)、 DMAP (30 mg)禾P THF (15 ml)。制備二碳酸二叔丁酯(2.8 g)在 THF (5 ml)中的溶液，然后在20-25。C將其加入批料中。進一步攪拌 5 該溶液3小時，用HPLC完成向7V-Boc-7V-乙酰酯(ll)的轉(zhuǎn)化。加入在 甲醇(15 ml)中的氫氧化鈉(1.4 g)，并攪拌該混合物過夜；轉(zhuǎn)化率 為70%。通過真空蒸餾除去甲醇和THF溶劑，在蒸餾期間，反應(yīng)也進 行至完成。用36。/。的鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.8，蒸餾得到的液體至油狀物。 加入IPA(40ml)，并在真空下除去溶劑，得到濃縮的漿液，加入IPA
10 (40 ml)，并在真空下除去溶劑，得到濃縮的漿液。加入IPA(25ml)， 過篩該混合物以除去無機固體，然后經(jīng)周末攪拌該濾液至沉淀。通過 真空過濾分離產(chǎn)物，并用IPA (10ml)洗滌，然后在45。C下，在真空 下干燥，得到1.9 g的(12)。用HPLC測得的純度為大于98%。 'HNMR (400 MHz， DMSO-d6) 5 ppm 7.62 (1H, br s), 7.21 (4H, s), 6.81 (1H， s),
153.67 (2H, s), 2.45-2.38 (2H, m), 1.61-1.52 (3H, m)， 1.32-1.16 (12 H, m)禾口 0.97 (6H, d,J=2.4Hz)。
實施例8
(2iT)-2-(叔-丁氧基羰基-氨基)-3-(4-^2i ,65V2,6-二甲基哌啶-l-基l 20甲基i苯基倆酸6R)-m;從(12)的可選的制備
將烯酰胺(15) (100 mg， 0.26 mmol)禾口[(尺i )-Me-BPE Rh COD] BF4 (1.4 mg， 0.0026 mmol)加入玻璃-襯墊(glass-liner)，并固定在 25 Baskerville 10-孔高壓釜中。將氮氣充入該容器至10巴，然后排空。 重復(fù)這種充氣/排空循環(huán)兩次。然后，加入脫氧的甲醇(4 ml)(用氮 氣凈化l小時)，將氫氣充入該容器中至壓力為10巴，然后排空。重 復(fù)這種充氣/排空循環(huán)兩次。然后，將氫氣充入該容器至10巴，經(jīng)由 自動控制器加熱至4(TC。在17小時后，冷卻該容器至室溫，并排空。對反應(yīng)混合物的分析表明>95%的轉(zhuǎn)化率('HNMR)和92。/。的ee。光 譜性質(zhì)。H和"C NMR， HPLC)與如在實施例6中所述制備的(l)相同。
權(quán)利要求
1、一種從(4-羥甲基)苯甲醛(2)制備氨基酸衍生物(1)的方法，其包括不對稱氫化烯酰胺中間體和通過非還原性N-烷基化引入哌啶亞單元的關(guān)鍵步驟
2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其包括下述步驟(a) Erlenmeyer縮合醛(2)與7V—乙酰甘氨酸，以形成通式(3)的二氫噁 ]o 唑酮；(b) 通過在堿存在下與醇R]OH反應(yīng)，將二氫噁唑酮(3)轉(zhuǎn)化成通式 (4)的烯酰胺，其中R1為甲基或C2-C4直鏈或支鏈烷基；(c) 在作為催化劑的手性含磷配體的銠-配合物存在下，不對稱氫化 烯酰胺(4)，以形成氨基酸衍生物(5);(d)通過在叔胺存在下與磺酸酸酐試劑反應(yīng)，將(5)轉(zhuǎn)化成(9-磺酰基衍生物(6)，其中f為垸基、鹵烷基或芳基，然后與順式-2,6-二甲基哌 啶反應(yīng)，以形成氨基酸衍生物(7);(e)將(7)轉(zhuǎn)化成iV-二保護的衍生物(8)，然后，在醇，任選地與作為 助溶劑的水存在下，用金屬氫氧化物堿處理，以進行選擇性除去7V-乙?；鶊F并水解該酯
3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在步驟(b)中，W為甲基或乙基。5
4、根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中R'為甲基。
5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在步驟(c)中，手性含磷配體 為雙(2,5-二烷基磷雜環(huán)戊烷)。
6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述雙(2,5-二烷基磷雜環(huán)戊烷)為(尺i )-乙基-DuPhos。
7、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在步驟(d)中，F(xiàn)e為甲基，且在(5)中的OH基團通過用甲磺酸酸酐處理衍生化。15
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在步驟(e)中，所述氫氧化物 堿為氫氧化鋰。
9、 如在根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法中使用的化合物，其選自烯酰 20胺(4)或?qū)τ钞悩?gòu)富集的中間體(5)、 (6)、 (7)&(8)。
10、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其包括下述步驟(a)Erlenmeyer縮合醛(2)與7V-乙酰甘氨酸，以形成通式(3)的二氫噁 唑酮；25 (b)通過在堿存在下與醇WOH反應(yīng)，將二氫噁唑酮(3)轉(zhuǎn)化成通式(4)的烯酰胺，其中R1為甲基或CVC4直鏈或支鏈烷基；(c) 將烯酰胺(4)轉(zhuǎn)化成(9-磺酰基衍生物(9)，其中W為烷基、卣烷 基或芳基，然后與順式-2,6-二甲基哌啶反應(yīng)，以形成烯酰斷10);(d) 將(10)轉(zhuǎn)化成7V-二保護的衍生物(ll)，然后，在醇，任選地與 30作為助溶劑的水存在下，用金屬氫氧化物堿處理，進行選擇性除去TV-乙?；鶊F并水解該酯；(e) 在作為催化劑的手性含磷配體的銠配合物存在下，不對稱氫化
11、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在步驟(b)中，W為甲基或 5 乙基。
12、 根據(jù)權(quán)利要求ll所述的方法，其中W為甲基。
13、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在步驟(c)中，W為甲基， io且在(4)中的OH基團通過用甲磺酸酸酐處理衍生化。
14、 根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中在步驟(e)中，所述手性含 磷配體為雙(磷雜環(huán)戊垸)。
15 15、根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中所述雙(2,5-二烷基磷雜環(huán)戊垸)為(尺i )-甲基-BPE。
16、如在根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法中使用的化合物，其選自烯 酰胺(9)、 (10)、 (11)或(12)。
全文摘要
本發(fā)明包括一種從(4-羥甲基)苯甲醛制備特定氨基酸衍生物(1)的新的多步驟方法，包括下述關(guān)鍵步驟(i)不對稱氫化，從而避免了與拆分方法相關(guān)的收率損失，和(ii)通過JV-烷基化引入順式-2，6-二甲基哌啶亞單元，從而避免了易于發(fā)生副反應(yīng)的成問題的還原性胺化(reductive animation)步驟。在一個方面，本發(fā)明包括合成路線，其中，步驟(i)在步驟(ii)之前。在本發(fā)明的另一個方面，步驟(ii)在步驟(i)(I)之前。
文檔編號C07C233/47GK101268061SQ200680034576
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月21日
發(fā)明者G·A·米克, M·E·?？怂?申請人:陶氏環(huán)球技術(shù)公司