α芳基氨基酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及α芳基氨基酸的新合成工藝路線，通過過渡金屬催化的鹵代芳基化合物與金屬絡(luò)合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)，構(gòu)建芳基化金屬絡(luò)合物；再經(jīng)過芳基化金屬絡(luò)合物的解離實(shí)現(xiàn)α芳基氨基酸的制備，該方法簡(jiǎn)便經(jīng)濟(jì)，適合合成結(jié)構(gòu)類型新穎的α芳基氨基酸。
【專利說明】
α芳基氨基酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體涉及α芳基氨基酸的新合成工藝路線，該方法簡(jiǎn)便經(jīng) 濟(jì)，適合合成結(jié)構(gòu)類型新穎的α芳基氨基酸。
【背景技術(shù)】
[0002] 非天然氨基酸在以重組蛋白質(zhì)為主的基因工程藥物，在諸如重組細(xì)胞因子、蛋白 質(zhì)激素、重組血漿蛋白、重組溶血栓藥物、可溶性受體、治療性抗體、重組藥用動(dòng)植物蛋白等 以及預(yù)防或治療用疫苗、核酸藥物、小分子多肽藥物等生物藥物和疫苗方面有重要的應(yīng)用。 另一方面，非天然氨基酸自身也是重要的藥物，它們是很多市售以及在研藥物的重要結(jié)構(gòu) 單元，被廣泛用于例如抗菌、抗病毒、抗炎、抗驚厥、抑制細(xì)胞生長(zhǎng)和抗腫瘤等各個(gè)方面。目 前，α非天然氨基酸在蛋白質(zhì)、核苷和核酸的研究中得到了廣泛應(yīng)用：它們能限制多肽構(gòu) 象的靈活性、提供具有穩(wěn)定二級(jí)結(jié)構(gòu)的脫氧核糖核酸或核糖核酸分子、增強(qiáng)多肽對(duì)酶的穩(wěn) 定性以及提高藥代動(dòng)力學(xué)和生物活性。將α非天然氨基酸摻入蛋白序列是合成生物學(xué)設(shè) 計(jì)新蛋白的一個(gè)策略。這種策略對(duì)研究天然蛋白質(zhì)的折疊和功能有重要作用?，F(xiàn)在已有大 約超過30種非天然氨基酸被人工插入到生物體合成的天然蛋白質(zhì)中。此外，α非天然氨 基酸在天然產(chǎn)物的全合成中也被廣泛用做起始的模塊構(gòu)建單元。因此，如何高效地合成光 學(xué)純的α非天然氨基酸已經(jīng)成為了放在合成化學(xué)家面前的重要課題。
[0003] α芳基甘氨酸化合物式（I)化合物是一種重要的非天然氨基酸，其中苯基甘氨酸 式（II)化合物是合成氨芐青霉素、頭胞氨芐及左旋雙氫苯甘氨酸等藥物的重要原料。
[0004]
[0005]目前光學(xué)活性氨基酸制備方法主要包括生物酶法、外消旋拆分法以及不對(duì)稱合成 法。其中生物酶法的后提取工藝繁瑣，過程中產(chǎn)生的蛋白含量較高且難去除，以致光活性 氨基酸的旋光度和下游的應(yīng)用受到了影響；外消旋拆分法由于其原子經(jīng)濟(jì)性較差、對(duì)于不 同的底物適應(yīng)性差、首次析晶的對(duì)映選擇性普遍不高等不足，限制了其應(yīng)用；近年來(lái)已經(jīng)發(fā) 展了多種方法來(lái)合成光學(xué)純的α非天然氨基酸，其中比較有代表性的方法包括：對(duì)丙氨 酸烯醇鹽的ct烷基化，其中雙內(nèi)酰亞胺醚、噁唑烷酮和咪唑啉酮、二苯基嗪酮、二酮哌嗪、 嗪酮、吡嗪等是一些具有代表性的環(huán)狀手性模板分子，這些分子在用堿拔氫后烯醇化再與 親電試劑反應(yīng)，可以得到具有較高非對(duì)映選擇性的產(chǎn)物；通過手性輔基，手性助劑以及手性 催化劑誘導(dǎo)的不對(duì)稱strecker反應(yīng)，得到具有氨基腈化合物再經(jīng)水解得到氨基酸產(chǎn)物，其 中ct苯甘氨醇、α苯丙胺、樟腦磺酸衍生物以及薄荷醇衍生物等是一些具有代表性的輔助 分子，這些產(chǎn)物通過后續(xù)的水解反應(yīng)可以得到光學(xué)純度較高的 α非天然氨基酸；通過使用 金雞納堿衍生物手性相轉(zhuǎn)移催化劑催化，甘氨酸等當(dāng)體合成不對(duì)稱的手性氨基酸等。以上 合成光學(xué)純的α非天然氨基酸的方法中，普遍存在以下幾個(gè)問題：1)環(huán)狀的手性模板分 子的合成步驟較長(zhǎng)，需要使用一些不常見的試劑，這一方面增加了合成的成本，另一方面也 使規(guī)模生產(chǎn)的可能性微乎其微；2)雙環(huán)狀的手性模板分子的烯醇化反應(yīng)通常都要在很低 的溫度下使用強(qiáng)堿例如正丁基鋰、二異丙基胺基鋰或六甲基二硅基胺鋰來(lái)進(jìn)行；3)不對(duì)稱 strecker反應(yīng)對(duì)映選擇性較差，使用劇毒的氰化物；4)相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)的時(shí)間較長(zhǎng)，轉(zhuǎn) 化率較低等。
[0006] 因而發(fā)展一種原料簡(jiǎn)單易得、合成方法溫和易行、產(chǎn)物光學(xué)純度較高且易于放大 的制備方法顯得尤其重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 1.本發(fā)明的目的是提供一種利用過渡金屬配合物制備手性非天然α芳基氨基酸 的方法，具體包括以下步驟：
[0008] (1)將式（III)化合物：
[0009]
[0010] 在過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)條件下，生成式（V)化合物：
[0011]
[0012] (2)由式（IV)化合物在解離條件下，生成式（I)化合物：
[0013]
[0014] 其中，Μ為金屬原子，包括鐵、鈷、鎳、銅過渡金屬；Ar為芳香性基團(tuán)，包括苯基、多 環(huán)芳香性基團(tuán)和含有N、0、S雜原子的芳香性基團(tuán)以及取代的苯基、芳香性基團(tuán)、含有N、0、 S雜原子的芳香性基團(tuán)；X為任意的鹵素原子或三氟甲磺酰氧基和對(duì)甲苯磺酰氧基；式（I) 化合物或鹽為消旋體或光學(xué)純化合物。
[0015] 2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，偶聯(lián)條件為使用過渡金屬催化劑以及 適當(dāng)?shù)呐潴w在適當(dāng)?shù)膲A性條件下發(fā)生的交叉偶聯(lián)，使用過渡金屬催化劑包括零價(jià)或二價(jià)鈀 試劑、零價(jià)或二價(jià)鎳試劑以及鐵試劑；使用的配體包括膦配體如三叔丁基膦、三苯基膦、三 環(huán)己基膦、Buchwald型膦配體或其他含有雜環(huán)、手性的膦配體，卡賓類配體如PEPPSI類配 體，氨基酸配體如L-脯氨酸，L-纈氨酸以及二胺配體；使用的堿包括有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，如碳酸 鉀、碳酸銫、碳酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、三乙胺、吡啶、N-甲基 嗎啉、二異丙基乙胺、四丁基乙酸銨；溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N二甲基甲酰胺、N甲基 吡咯烷酮、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺；反應(yīng)溫度為0_150°C。
[0016] 3.如權(quán)利要求1所述的方法，解離條件為酸性條件包括如鹽酸，硫酸，甲烷磺酸， 對(duì)甲苯磺酸有機(jī)、無(wú)機(jī)酸類的甲醇、四氫呋喃或水溶液以及使用金屬離子螯合劑包括乙二 胺四乙酸（EDTA)，氨基三乙酸（又稱次氮基三乙酸NTA)，二亞乙基三胺五乙酸及其鹽。
[0017] 本發(fā)明的關(guān)鍵步驟包括：將式（III)化合物在金屬催化偶聯(lián)下制得式（IV)化合 物；將式（IV)化合物解離制得式（IV)化合物，下面將分別闡述之。
[0018] 參照已有方法可以得到消旋或光學(xué)純的式（III)化合物。
[0019] 在上述基礎(chǔ)上，式（III)化合物通過過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，與活性較差 的鹵代芳基化合物或者芳基化合物的三氟甲磺酸酯、對(duì)甲基苯磺酸反應(yīng)，令人驚喜的是采 用本發(fā)明涉及的金屬催化的方式，以極低的催化劑用量1-10% _〇1可以實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)方式難 以實(shí)現(xiàn)的芳基與亞甲基的直接偶聯(lián)，而且通過式（III)化合物構(gòu)型的變化可以獲得S構(gòu)型 或者R構(gòu)型的式（IV)化合物，所得到的的式（IV)具有較好的化學(xué)收率和光學(xué)純度。
[0020] 在式（IV)的基礎(chǔ)上通過解離即可獲得高化學(xué)純度、高光學(xué)純度的式（I)化合物， 經(jīng)簡(jiǎn)單的萃取分離即可分別回收配體以及式（I)化合物，配體回收率高達(dá)99%，可反復(fù)再 次使用。
[0021] 綜上所述，本發(fā)明提供的一種α芳基氨基酸的合成方法其特征在于：
[0022] (1)通過控制配體構(gòu)型，既可以獲得S型氨基酸衍生物也可以制得R型氨基酸衍生 物，極大豐富了該類化合物的結(jié)構(gòu)多樣性。
[0023] (2)合成方法對(duì)于各類芳基底物均適用，是一種高效通用的合成方法。
[0024] (3)配體回收率高，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)物的具有較好的光學(xué)純度以及化學(xué)收率。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 通過以下具體實(shí)施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。本領(lǐng)域 的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0026] 實(shí)施例1
[0027] 苯基取代的Ni配體合成方法
[0028] 將50mg Ni(II)螯合物，IlyL碘苯，63.68mg磷酸鉀，11.55mg四三苯基膦鈀以及 3. 9mg四三苯基膦溶解于2ml的二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流20小時(shí)，反應(yīng)液經(jīng)過濾、濃縮、 硅膠柱純化得到目標(biāo)產(chǎn)物 42.4mg，收率 74%/H NMR(300MHz，CDC13) : δ8·21-8· 10(m，3H)， 7· 81-7. 72 (m，2H)，7· 61-7. 35 (m，5H)，7· 28-7. 23 (m，5H)，7· 21-7. 19 (m，1H)，7· 03-6. 98 (m， 1H)，6· 69-6. 68 (m，2H)，6· 13-6. 10 (m，1H)，4· 84 (s，1H)，4· 55-4. 51 (d，1H)，3· 67-3. 59 (d， 2H)，3. 57-3. 47 (m，3H)，2. 87-2. 82 (m，2H)，2. 59-2. 55 (m，1H)，2. 09-2. 02 (m，2H) ;ESI-MS m/ z = 596. 1[M+Na] +
[0029] 實(shí)施例2
[0030] 3-氯苯基取代的Ni配體合成方法
[0031] 將50mg Ni(II)螯合物，IlyL 3-氯溴苯，63.68mg磷酸鉀，11.55mg四三苯基 膦鈀以及3. 9mg四三苯基膦溶解于2ml的二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流20小時(shí)，反應(yīng) 液經(jīng)過濾、濃縮、硅膠柱純化得到目標(biāo)產(chǎn)物39. 8mg，收率65%。蟲NMR(300MHz，⑶Cl3): δ 8. 18-8. 08 (m，3H)，8. 10 (s，1H)，7. 70-7. 63 (m，2H)，7. 57-7. 38 (m，5H)，7. 43-7. 38 (m，3H)， 7. 24-7. 16 (m，3H)，7. 07-7. 02 (m，1H)，6. 68-6. 67 (m，2H)，6. 16-6. 13 (m，1H)，4. 84 (s，1H)， 4. 55-4. 51 (d，1H)，3. 67-3. 59 (d，2H)，3. 57-3. 47 (m，3H)，2. 87-2. 82 (m，2H)，2. 59-2. 55 (m， 1H)，2. 09-2. 02 (m，2H) ;ESI-MS m/z = 608. 1 [M+l]+
[0032] 實(shí)施例3
[0033] 4-甲基苯基取代的Ni配體合成方法
[0034] 將50mg Ni (II)整合物，11 μ L4_甲基漠苯，63. 68mg憐酸鐘，11. 55mg四三 苯基膦鈀以及3. 9mg四三苯基膦溶解于2ml的二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流20小時(shí)， 反應(yīng)液經(jīng)過濾、濃縮、硅膠柱純化得到目標(biāo)產(chǎn)物32. 4mg，收率56 %。蟲NMR(300MHz， CDC13) : δ 8. 19-8. 08 (m，3H)，7. 79-7. 77 (s，1H)，7. 68-7. 66 (s，1H)，7. 50-7. 45 (m，2H)， 7· 42-7. 35 (m，3H)，7· 30-7. 27 (m，2H)，7· 23-7. 18 (m，2H)，7· 11-6. 99 (m，2H)，6· 67 (s，2H)， 6· 15-6. 09 (m，1H)，4· 84 (s，1H)，4· 55-4. 51 (d，1H)，3· 67-3. 59 (d，2H)，3· 57-3. 47 (m，3H)， 2. 87-2. 82 (m,2H) ,2. 59-2. 55 (m, 1H) ,2. 32(s. 3H) ,2. 09-2. 02(m,2H) ；ESI-MS m/z = 610. 2[M+Na] +
[0035] 實(shí)施例4
[0036] 4-氰基苯基取代的Ni配體合成方法
[0037] 將50mg Ni(II)螯合物，IlyL 4氰基-溴苯，63.68mg磷酸鉀，11.55mg四三 苯基膦鈀以及3. 9mg四三苯基膦溶解于2ml的二氧六環(huán)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流20小時(shí)， 反應(yīng)液經(jīng)過濾、濃縮、硅膠柱純化得到目標(biāo)產(chǎn)物15. 6mg，收率27 %。蟲NMR(300MHz， CDC13) : δ 8. 21-8. 08 (m，3H) · 7. 88-7. 85 (m，2H)，7. 70-7. 62 (m，5H)，7. 50-7. 43 (m，3H)， 7. 41-7. 34 (m，3H)，7. 04-6. 99 (m，1H)，6. 68-6. 67 (m，2H)，6. 10-6. 07 (m，1H)，4. 84 (s，1H)， 4. 55-4. 51 (d，1H)，3. 67-3. 59 (d，2H)，3. 57-3. 47 (m，3H)，2. 87-2. 82 (m，2H)，2. 59-2. 55 (m， 1H) ,2.09-2. 02 (m，2H) ;ESI-MS m/z = 621.2 [M+Na]+。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（I)化合物或其鹽的制備方法：其中，M為金屬原子，包括鐵、鈷、鎳、銅過渡金屬；Ar為芳香性基團(tuán)，包括苯基、多環(huán)芳 香性基團(tuán)和含有N、0、S雜原子的芳香性基團(tuán)以及取代的苯基、芳香性基團(tuán)、含有N、0、S雜 原子的芳香性基團(tuán)；X為任意的鹵素原子或三氟甲磺酰氧基和對(duì)甲苯磺酰氧基；式（I)化合 物或鹽為消旋體或光學(xué)純化合物。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，偶聯(lián)條件為使用過渡金屬催化劑以及適當(dāng) 的配體在適當(dāng)?shù)膲A性條件下發(fā)生的交叉偶聯(lián)，使用過渡金屬催化劑包括零價(jià)或二價(jià)鈀試 劑、零價(jià)或二價(jià)鎳試劑以及鐵試劑；使用的配體包括膦配體如三叔丁基膦、三苯基膦、三環(huán) 己基膦、Buchwald型膦配體或其他含有雜環(huán)、手性的膦配體，卡賓類配體如PEPPSI類配體， 氨基酸配體如L-脯氨酸，L-纈氨酸以及二胺配體；使用的堿包括有機(jī)或無(wú)機(jī)堿，如碳酸鉀、 碳酸銫、碳酸鈉、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、三乙胺、吡啶、N-甲基嗎 啉、二異丙基乙胺、四丁基乙酸銨；溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、N，N二甲基甲酰胺、N甲基吡 咯烷酮、氯仿、乙酸乙酯、甲苯、二甲基亞砜、六甲基磷酰胺；反應(yīng)溫度為0_150°C。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，解離條件為酸性條件包括如鹽酸，硫酸，甲烷磺酸，對(duì)甲 苯磺酸有機(jī)、無(wú)機(jī)酸類的甲醇、四氫呋喃或水溶液以及使用金屬離子螯合劑包括乙二胺四 乙酸（EDTA)，氨基三乙酸（又稱次氮基三乙酸NTA)，二亞乙基三胺五乙酸及其鹽。
【文檔編號(hào)】C07C253/30GK105884636SQ201410489603
【公開日】2016年8月24日
【申請(qǐng)日】2014年9月19日
【發(fā)明人】孫宏斌, 張帆, 孫恒之
【申請(qǐng)人】中國(guó)藥科大學(xué)