專利名稱：制備5-氟-1,3-二烷基-1h-吡唑-4-羰基氟化物的方法
制備5-氟-1， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氟化物的方法本發(fā)明涉及一種新的制備5-氟-l， 3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化 物的方法，該化合物是由相應(yīng)的5-氯-l， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氯 化物制備殺真菌劑的重要中間體?，F(xiàn)已知5-氟-1, 3-二曱基-lH-吡唑-4-羰基氟化物是通過將5-氯 -1， 3-二曱基-lH-吡唑-4-羰基氯化物與氟化鉀在一種稀釋劑、優(yōu)選環(huán) 丁砜的存在下反應(yīng)得到(參見EP-A 0 776 889 )。該方法的一個(gè)缺點(diǎn) 是時(shí)空產(chǎn)率低，導(dǎo)致該方法在工業(yè)規(guī)模的實(shí)施有困難。其次，環(huán)丁砜 通過蒸餾從產(chǎn)物中除去也有困難。由于這些限制和缺點(diǎn)，因此需要一 種改進(jìn)的用于制備5-氟-1， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氟化物的方法， 通過這種方法可以克服已知方法的固有缺點(diǎn)，尤其是反應(yīng)溫度高和反 應(yīng)時(shí)間長，此外，還可在低的反應(yīng)溫度和相對較短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)以良 好的乃至極好的產(chǎn)率獲得所需的氟化物。已知哈萊克斯反應(yīng)(halex reaction)有時(shí)可通過加入相轉(zhuǎn)移催 化劑(PTC)而改進(jìn)。迄今為止使用的相轉(zhuǎn)移催化劑有烷基季銨鹽、烷基 鱗鹽、他咬鑰、氨基鱗鹽、2_ azaallenium、 carbophosphazenium和 二磷腈鹽(diphosphazenium salt) (EP-A 1 266 904 )。對不同催 化劑的直接比較可看出，哈萊克斯反應(yīng)的成功實(shí)施沒有通用的規(guī)則。 每種物質(zhì)都須各自進(jìn)行溶劑、溶液、溫度、添加劑和工藝方面的精確 調(diào)節(jié)(參見J. Fluor. Chem. 2004， 125， 1031-1038 )。還已知為成功氟化，應(yīng)將水從反應(yīng)混合物中充分除去。為此目的， 在制備過程中采用在甲苯或氯苯存在下的共沸干燥。這在酰氯氟化情 況下尤其重要，以防止酰氯基團(tuán)的水解。5-氯-l， 3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物的氟化在沸點(diǎn)大于250。C的聚乙二醇二曱醚(PEG)中進(jìn)行 非常有利，因?yàn)楫a(chǎn)物可從反應(yīng)混合物中直接蒸餾出來。市售的PEG通 常含有不同量的水(通常為0. 6至2%)。為除去水，將PEG共沸干燥， 從而水的含量(Karl Fischer )降至0. 1%以下。將該溶劑用于5-氯-1， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氯化物的氟化(內(nèi)部結(jié)果)。我們已發(fā)現(xiàn)5-氯-1， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氯化物在水含量低于0. 1%的PEG中與氟化鉀在140n至1901C溫度下，12小時(shí)內(nèi)的氟 化未成功。加入常規(guī)的PTC,例如烷基季銨鹽、烷基鱗鹽、吡啶鎗、 氨基轔鹽、2-azaallenium、 carbophosphazenium和二鱗腈鹽僅有微 小的改善(產(chǎn)率為30%)?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，下式(I)的5-氟-1， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氟化物 可通過將下式(II)的5-氯-1, 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氯化物在氟 化鉀的存在下，在選自下述(A)、 (B)、 (C)或(D)的相轉(zhuǎn)移催化劑的存 在下，在一種下式(VII)的聚醚存在下，并且在催化量的一種質(zhì)子化合 物的存在下轉(zhuǎn)化而獲得，其中W和R'各自獨(dú)立地為C廣C3-烷基，其中W和R2各自如上定義，(A) —種式(m)季鱗鹽化合物,R3、 R4、 f和W各自獨(dú)立地為CfC烷基、各自任選被取代 的芳基或(C廣C廣烷基)芳基，其中芳基定義為苯基或萘 基，并且所述取代基為面素、d-C廣烷基、C廣C廣烷氧基、 硝基或氰基，X—為陰離子，X4RRIPIRJ(B) —種式(IV)氨基鱗鹽<formula>formula see original document page 9</formula>) 其中A1、 A2、 A3、 A4、 A5、 A6、 A7和厶8各自獨(dú)立地為C廣d廣烷基或 C廣d2-烯基、C廣C廣環(huán)烷基、C廣d廣芳基、C廣d廣芳烷基， 或Al2、 A3A4、 AY和AY各自獨(dú)立地彼此直接連接或通過0或N-A'連接以生成一個(gè)3元至7元環(huán)， A'是d-C廣烷基，Y一是一元酸根或是多元酸根的等價(jià)物，或者(C) 一種式(V)化合物，<formula>formula see original document page 9</formula>其中A"和A"各自獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一種<formula>formula see original document page 9</formula>
R7、 R8、 R9、 R1。、 Ru和R"各自獨(dú)立地為C廣d。-烷基、C2-C10-烯基或C6-C12-芳基，或者 R7R8、 R9R1D、 R"R"各自獨(dú)立地彼此直接連接以生成一個(gè)含有一個(gè)氮原子、其它為碳原子的3元至5元的飽和或不飽和環(huán)，其中的基團(tuán)<formula>formula see original document page 9</formula>還可為一個(gè)含有兩個(gè)氮原子、其它為碳原子的飽和或不飽和的4元至8元環(huán)， Z_是陰離子的等價(jià)物，或者一種式(VI)六烷基脈鹽(hexaaIkylguanidinium)<formula>formula see original document page 10</formula>(z1) (vi)A17—N A15其中A12、 A13、 A14、 A15、 A"和A"各自獨(dú)立地為d-d廣烷基或 C2-Ci廣彿基、C廣C廣環(huán)坑基、Cs-Ci2-芳基、C廣Ci2-芳坑基，或者A12A13、 A"A"和A"A"各自獨(dú)立地彼此直接連接或通過0或N-A"連接以生成一個(gè)3元至7元環(huán)， A"是d-C廣烷基， (Z1)—是一個(gè)陰離子等價(jià)物，所述的聚醚為R13—(0-CmH2m)r—OR14 (VII)其中R"和R"各自獨(dú)立地為d-d廣烷基， m 是一個(gè)2至6的整數(shù)， r 是一個(gè)Q至20的整數(shù)，所述的質(zhì)子化合物選自環(huán)丁砜、二曱基亞砜(DMSO)、 二曱基乙酰 胺、二曱基曱酰胺(DMF)、 N-曱基吡咯烷酮(NMP) 、 1，3-二曱基咪唑啉 酮、HF、水、二氯曱烷、氯仿、二氯乙烷或三氯乙烷；酮類，例如丙 酮、丁酮、曱基異丁酮或環(huán)己酮；腈類，例如乙腈、丙腈、正丁腈或 異丁腈；酰胺類，例如N,N-二曱基曱酰胺、N，N-二曱基乙酰胺、N-甲 基曱酰苯胺、N-曱基吡咯烷酮或六曱基磷酰胺，更優(yōu)選地為環(huán)丁砜、 二曱基亞砜、二曱基乙酰胺、NMP或水。令人驚奇的是，式(I ) 5-氟-1， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氟化物 可在本發(fā)明的條件下高產(chǎn)率，高純度和高選擇性地制備。本發(fā)明方法 的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是該反應(yīng)甚至可在140-150。C下發(fā)生，并且氟化后的產(chǎn) 物可以純的形式被直接蒸餾出反應(yīng)混合物。這樣就完全不需要將產(chǎn)物從溶劑中分離。現(xiàn)猜測添加催化量的質(zhì)子化合物，例如環(huán)丁砜、DMF 或水，在KF (強(qiáng)堿)存在的反應(yīng)條件下，形成少量的HF,它在很大程 度上加速了反應(yīng)(第一步是形成5-氯-1， 3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟 化物)。例如，當(dāng)5-氯-1， 3-二曱基-lH-吡唑-4-羰基氯化物、氟化鉀、四 苯基溴化鱗、聚乙二醇二曱醚500和0. 1重量％的環(huán)丁砜被用作起始原 料時(shí)，本發(fā)明的方法可通過以下路線圖詳細(xì)說明<formula>formula see original document page 11</formula>在實(shí)施本發(fā)明方法時(shí)用作起始原料的5-氯-1， 3-二烷基-lH-吡唑 -4-羰基氯化物由式(II)寬泛地定義。在該式(II)中，Ri和W基團(tuán)各自 獨(dú)立地優(yōu)選為曱基、乙基、正丙基或異丙基，更優(yōu)選同時(shí)為曱基。式(II) 5-氯-1， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氯化物是已知的或可通 過已知的方法制備(參見EP-A 0 776 889 )。同樣作為起始原料的氟化鉀是一種已知的合成化學(xué)品。在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)可用作相轉(zhuǎn)移催化劑的季轔鹽化合物由式 (III)寬泛地定義。在該式(III)中，R3、 R4、 R5和W各自獨(dú)立地優(yōu)選為d-C18-烷基、各自任選被氟、氯、溴、曱基、曱氧基、硝基或氰基取代的苯基 或者萘基，更優(yōu)選地各自為丁基、辛基、十六烷基、十八烷基或苯基。 X—優(yōu)選為一個(gè)陰離子，其中X選自F、 HF2、 Cl、 I、 Br、 BF4、 ％ S042—、苯 磺?；?、對曱苯磺酰基、HS04、 PF6或CF3S03。極特別優(yōu)選以下的式(in)鱗 化合物十六烷基三丁基溴化鱗、硬脂基三丁基溴化鱗、四丁基氯化轔、 四丁基溴化鱗、四辛基溴化鱗、四苯基氯化鱗或四苯基溴化鱗。式(in)鱗化合物是已知的(參見W0 98/32532 )。在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)同樣可用作相轉(zhuǎn)移催化劑的氨基轔鹽由式(IV)寬泛地定義。在該式(IV)中，A1、 A2、 A3、 A4、 A5、 A6、入7和人8各自 獨(dú)立地優(yōu)選為d-C「烷基、C2-Cs-烯基、C5-C廣環(huán)烷基，更優(yōu)選為C廣C廣 烷基。烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基己基，尤其是曱基、乙基、正丙 基、正丁基，烯基的實(shí)例包括烯丙基、丙-(2)-烯基、正丁-(2)-烯基， 環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、4-曱基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基。 還可使用一種這樣的式(iv)化合物其中AV、或AV和aY、或Al2 和a^和a5a6、或aY和ay和av和ay彼此直接連接或通過0或n-a9 連接以生成一個(gè)飽和或不飽和的5元或6元環(huán)。相應(yīng)地，這些^f匕合物含 有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)前述的環(huán)。還可使用一種這樣的式(IV)化合 物其中Al2、或A^和A3A4、或AW和AY和A5A6、或A^'和AY和A5A6 和a7a8結(jié)合在一起形成一個(gè)將特定的a1至A8基團(tuán)所在的氮原子包括在內(nèi) 的環(huán)，并且如果合適0-或N-A'和CH2基團(tuán)作為環(huán)的成員。在該類物質(zhì)中， 氮原子與位于其上的a'至A8基團(tuán)一起各自形成，例如， 一個(gè)六氫吡啶環(huán)、 四氫吡咯環(huán)、 一個(gè)六氫吡喚環(huán)或嗎啉環(huán)。相應(yīng)地，這些化合物含有一個(gè)、 兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)前述的環(huán)。f優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。在式(IV)化合物中，Y—是一元酸根或多元酸根的等價(jià)物，尤其是無 機(jī)酸、有機(jī)羧酸、脂族或芳族磺酸的酸根。通常使用一種Y為F、 Cl、 Br、 S、 HF2、 BF4、苯磺?；醣交酋；?、HS04、 PF6、 CF3S03,尤其 為F、 Cl、 Br、 S、 HF2、 BF4的式(IV)化合物。式(IV)化合物的實(shí)例包括 四(二曱基氨基)氯化轔、四(二乙基氨基)氯化鱗、四(二曱基氨基)溴化 鱗、四(二乙基氨基)溴化鱗、四(二丙基氨基)氯化鱗或四(二丙基氨基) 溴化鱗、三(二乙基氨基)(二曱基氨基)氯化鱗或三(二乙基氨基)(二曱基 氨基)溴化鱗、四(二丁基氨基)氯化鱗或四(二丁基氨基)溴化鱗、三(二 曱基氨基)(二乙基氨基)氯化鱗或三(二曱基氨基)(二乙基氨基)溴化 錄三(二甲基氨基)(環(huán)戊基氨基)氯化轔或三(二甲基氨基)(環(huán)戊基氨基) 溴化錄三(二曱基氨基)(二丙基氨基)氯化鱗或三(二曱基氨基)(二丙基 氨基)溴化鱗、三(二曱基氨基)(二丁基氨基)氯化鱗或三(二曱基氨 基)(二丁基氨基)溴化鱗、三(二曱基氨基)(環(huán)己基氨基)氯化鱗或三(二曱基氨基)(環(huán)己基氨基)溴化鱗、三(二曱基氨基)(二烯丙基氨基)氯化轔 或三(二曱基氨基)(二烯丙基氨基)溴化轔、三(二曱基氨基)(二己基氨基) 氯化鱗或三(二曱基氨基)(二己基氨基)溴化錄三(二乙基氨基)(二己基 氨基)氯化鱗或三(二乙基氨基)(二己基氨基)溴化鱗、三(二曱基氨 基)(二庚基氨基)氯化鱗或三(二曱基氨基)(二庚基氨基)溴化鱗、三(二乙基氨基)(二庚基氨基)氯化鱗或三(二乙基氨基)(二庚基氨基)溴化鱗、四(吡咯烷基(pyrrol idino))氯化鱗或四(吡咯烷基)溴化鱗、四(哌 啶子基)氯化轔或四(哌啶子基)溴化錄四(嗎啉代)氯化鱗或四(嗎啉代) 溴化錄三(哌啶子基)(二烯丙基氨基)氯化轔或三(哌啶子基)(二烯丙基 氨基)溴化轔、三(吡咯烷基)(乙基甲基氨基)氯化鱗或三(吡咯烷基)(乙 基曱基氨基)溴化鱗、三(吡咯烷基)(二乙基氨基)氯化鱗或三(吡咯烷 基)(二乙基氨基)溴化鱗。式(IV)氨基轔鹽是已知的(參見W0 98/32532 )。寬泛地定義。在該式(V)中，R7、 R8、 R9、 Rlfl、 RH和R"各自獨(dú)立地優(yōu)選 為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。 R7和R8、 R9和R1。、 R"和R"優(yōu)選是相同的。在式(V)中，Z—優(yōu)選地為一個(gè) 陰離子等價(jià)物，其中Z選自C1、 Br、 (CH3)3SiF2、 HF2、 H2F2、 BF4、 PF6、 碳酸根或硫酸根。特別優(yōu)選的式(V)化合物如下式(V-l)至式(V-3)所示CH，,N(CH3)2 'N(CH3)2N —P[N(C2H5)2]3 CI(V-l)(V-2)[(C2H5)2N]3P—N —P[N(C2H5)23 (V_3) Br —式(V)化合物是公知的(參見EP-A 1 266 904)。 在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)同樣可用作相轉(zhuǎn)移催化劑的六烷基胍鹽由式 (VI)寬泛地定義。在該式(VI)中，A12、 A13、 A14、 A15、 A"和A"各自獨(dú)立地優(yōu)選d-C廣烷基、C2-C「烯基、C5-C6-環(huán)烷基，更優(yōu)選為d-C廣烷基。烷基的實(shí)例包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、正戊基、3-曱基丁基、正己基、2-乙基己基，尤其是曱基、乙基、正丙基、 正丁基，烯基的實(shí)例包括烯丙基、丙-(2)-烯基、正丁-(2)-烯基，環(huán)烷 基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、4-曱基環(huán)己基、4-叔丁基環(huán)己基。還可 使用一種這樣的式(VI)化合物其中A2A13、或A"A"和A"A15、或A"A13 和A"A15和A"A"直接連接在一起或通過0或N-A"連接以生成一個(gè)飽和 或不飽和的5元或6元環(huán)。相應(yīng)地，這些化合物含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè) 前述的環(huán)。還可使用一種這樣的式(VI)化合物其中A"A13、或A"A"和 A"A15、或A"A"和A"A"和A"A"—起形成一個(gè)將特定的^至,基團(tuán)所在 的氮原子包括在內(nèi)的環(huán)，并且如果合適有0或N-A18和CH2基團(tuán)作為環(huán)成 員。在該類物質(zhì)中，氮原子與其上存在的A"至A"基團(tuán)一起形成，例如， 六氫吡咬環(huán)、四氫吡咯環(huán)、六氫吡"秦環(huán)或嗎啉環(huán)。相應(yīng)地，這些4t合物 含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)前述的環(huán)。A"優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。在式(VI)中，(Z1)—是一個(gè)陰離 子等價(jià)物，其中Zt選自Cl、 Br、 (CH3)3SiF2、 HF2、 H2F2、 BF4、 PF6、碳酸 根或硫酸根。式(VI)六烷基胍鹽是已知的(Synthesis, 1983， 904， US 5,082,968)。在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)也作為初始原料的聚醚由式(VII)寬泛地定 義。在該式(VII)， R"和R"各自優(yōu)選為C廣C8-烷基；m優(yōu)選為2或3; r 優(yōu)選為1至18、尤其是4至14的一個(gè)整數(shù)。優(yōu)選的式(VII)聚醚的平均 摩爾質(zhì)量為300至800 g/mol。特別優(yōu)選鏈長r為6至17，且平均摩爾 質(zhì)量為500 g/mol的聚乙二醇二曱醚的混合物。式(VII)聚醚是已知的(參見WO 98/32532)。根據(jù)本發(fā)明，所使用的相轉(zhuǎn)移催化劑可以是任何可想到的根據(jù)(A)或與(B)和(C)的混合物的組合，其中提及的根據(jù)(A) 、 (B)和(C)的化合物 本身各自可類似地為相應(yīng)化合物的混合物。同樣可以想到的是所有可能 的與式(VII)聚醚的組合。在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，反應(yīng)溫度可在一個(gè)相對寬的范圍內(nèi)變化。通常，操作溫度為120。c至150t:,優(yōu)選為130x:至150x:。在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，對于每摩爾式(II)5-氯-l， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氯化物，通常使用0. 5至3moiy。，優(yōu)選1-3 moP/。的催化劑 A、 B、 C或D，以及2至2. 5 mol,優(yōu)選2. 1 mol的KF。對于每克式(II)5-氯-l， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氯化物，聚乙二 醇醚的量為0. 25至2g，優(yōu)選為0. 5至lg。對于每克式(n)5-氯-l， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基氯化物，例如環(huán)丁砜、NMP、水等的質(zhì)子添加物 的量為0. 01至0. 1 g。根據(jù)反應(yīng)物的反應(yīng)活性，反應(yīng)時(shí)間可最高達(dá)IO小時(shí)，但是反應(yīng)也可 在更早的階段在完全轉(zhuǎn)化時(shí)終止。優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)。本發(fā)明的方法通常在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行。但是，也可在加壓或減壓下 操作，通常在0. 1 bar至10 bar之間?？赏ㄟ^本發(fā)明的方法制備的式(I )5-氟-l， 3-二烷基-1H-吡唑-4-羰 基氟化物是制備殺真菌劑的重要中間體(參見例如EP-A 0 776 889)。以下實(shí)施例描述本發(fā)明的式(I )5-氟-l， 3-二烷基-lH-吡唑-4-羰基 氟化物的制備，進(jìn)一步舉例說明上述說明書部分。但是，這些實(shí)施例不 應(yīng)被理解為限制性的。制備實(shí)施例實(shí)施例1在氬氣環(huán)境下，先將19. 3g (100 mmol)5-氯-1， 3-二曱基-1H-吡唑 -4-羰基氯化物加入聚乙二醇二曱醚(KF水含量O. 05°/。)中。然后，加入 17.43 g (300 mmol)氟化鉀、0.50 g (2 mmol)雙(二甲基氨基)[(1, 3-二曱基咪唑烷-2-亞基)氨基]曱基氯化物和100 mg水，并將混合物加熱 至150。C,在此溫度下再攪拌5小時(shí)。隨后，減壓下將產(chǎn)物蒸出。獲得 13g(理論值的82%)5-氟-1， 3-二曱基-lH-吡唑-4-羰基氟化物。10mbar下熔點(diǎn)為85-87匸。 實(shí)施例2在氬氣環(huán)境下，先將19. 3 g ( 100 mmol ) 5-氯-l， 3-二曱基-lH-吡 唑-4-羰基氯化物加入聚乙二醇二曱醚(KF水含量為0. 05%)中。然后加入 17.43 g (300 mmol)氟化鉀，1 g四苯基溴化鱗和300 mg環(huán)丁砜，并將 該混合物加熱至150°C，在該溫度下再攪拌5小時(shí)。隨后，減壓下將產(chǎn) 物蒸出。獲得13. 3 g(理論值的83%)5-氟-1， 3-二曱基-lH-吡唑-4-羰基 氟化物。10 mbar下熔點(diǎn)為85-87"C。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物的方法，其中R1和R2各自獨(dú)立地為C1-C3-烷基，其特征在于，將下式(II)的5-氯-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氯化物在氟化鉀的存在下，在選自下述(A)、(B)、(C)或(D)的相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，在一種下式(VII)的聚醚存在下，并且在催化量的一種質(zhì)子化合物的存在下轉(zhuǎn)化而獲得，其中R1和R2各自如上定義，(A)一種式(III)季鏻鹽化合物，其中R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立地為C1-C22-烷基、各自任選被取狀的芳基或(C1-C4-烷基)芳基，其中芳基定義為苯基或萘基，并且所述取代基為鹵素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基硝基或氰基，X-為陰離子，或者(B)一種式(IV)氨基鏻鹽其中A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7和A8各自獨(dú)立地為C1-C12-烷基或C2-C12-烯基、C4-C8-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C7-C12-芳烷基，或A1A2、A3A4、A5A6和A7A8各自獨(dú)立地彼此直接連接或通過O或N-A9連接以生成一個(gè)3元至7元環(huán)，A9是C1-C4-烷基，Y-是一元酸根或是多元酸根的等價(jià)物，或者(C)一種式(V)化合物，其中A10和A11各自獨(dú)立地為以下基團(tuán)中的一種，R7、R8、R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立地為C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C6-C12-芳基，或者R7R8、R9R10、R11R12各自獨(dú)立地彼此直接連接以生成一個(gè)含有一個(gè)氮原子、其它為碳原子的3元至5元的飽和或不飽和環(huán)，其中的基團(tuán)還可為一個(gè)含有兩個(gè)氮原子、其它為碳原子的飽和或不飽和的4元至8元環(huán)，Z-是陰離子的等價(jià)物，或者(D)一種式(VI)六烷基胍鹽其中A12、A13、A14、A15、A16和A17各自獨(dú)立地為C1-C12-烷基或C2-C12-烯基、C4-C8-環(huán)烷基、C6-C12-芳基、C7-C12-芳烷基，或者A12A13、A14A15和A16A17各自獨(dú)立地彼此直接連接或通過O或N-A18連接以生成一個(gè)3元至7元環(huán)，A18是C1-C4-烷基，(Z1)-是陰離子等價(jià)物，所述的聚醚為R13-(O-CmH2m)r-OR14(VII)其中R13和R14各自獨(dú)立地為C1-C16-烷基，m是一個(gè)2至6的整數(shù)，r是一個(gè)0至20的整數(shù)，所述的質(zhì)子化合物選自環(huán)丁砜、二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基咪唑啉酮、HF、水、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或三氯乙烷；酮類，例如丙酮、丁酮、甲基異丁酮或環(huán)己酮；腈類，例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺，更優(yōu)選地為環(huán)丁砜、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、NMP或水。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于5-氯-l， 3-二曱基-lH-吡唑-4-羰基氯化物被用作式(II)起始原料。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于式(m)季鱗鹽化合物選自十六烷基三丁基溴化鱗、硬脂基三丁基溴化鱗、四丁基氯化轔、 四丁基溴化鱗、四辛基溴化鱗、四苯基氯化鱗或四苯基溴化鱗。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于式(IV)氨基轔鹽選 自四(二曱基氨基)氯化鱗、四(二乙基氨基)氯化轔、四(二甲基氨基) 溴化鱗、四(二乙基氨基)溴化鱗、四(二丙基氨基)氯化鱗或四(二丙基氨 基)溴化鱗、三(二乙基氨基)(二曱基氨基)氯化轔或三(二乙基氨基)(二 曱基氨基)溴化鱗、四(二丁基氨基)氯化轔或四(二丁基氨基)溴化鱗、三 (二曱基氨基)(二乙基氨基)氯化鱗或三(二甲基氨基)(二乙基氨基)溴化轔、三(二甲基氨基)(環(huán)戊基氨基)氯化鱗或三(二曱基氨基)(環(huán)戊基氨基) 溴化轔、三(二曱基氨基)(二丙基氨基)氯化鱗或三(二曱基氨基)(二丙基 氨基)溴化鱗、三(二曱基氨基)(二丁基氨基)氯化轔或三(二甲基氨 基)(二丁基氨基)溴化鱗、三(二曱基氨基)(環(huán)己基氨基)氯化鱗或三(二甲基氨基)(環(huán)己基氨基)溴化^三(二曱基氨基)(二烯丙基氨基)氯化轔 或三(二曱基氨基)(二烯丙基氨基)溴化觫三(二曱基氨基)(二己基氨基) 氯化鱗或三(二曱基氨基)(二己基氨基)溴化錄三(二乙基氨基)(二己基 氨基)氯化轔或三(二乙基氨基)(二己基氨基)溴化轔、三(二甲基氨 基)(二庚基氨基)氯化鱗或三(二甲基氨基)(二庚基氨基)渙化鱗、三(二乙基氨基)(二庚基氨基)氯化鱗或三(二乙基氨基)(二庚基氨基)溴化 鱗、四(吡咯烷基)氯化鱗或四(吡咯烷基)溴化轔、四(哌啶子基)氯化鱗 或四(哌啶子基)溴化鱗、四(嗎啉代)氯化轔或四(嗎啉代)溴化轔、三(哌 啶子基)(二烯丙基氨基)氯化鱗或三(哌啶子基)(二烯丙基氨基)溴化 觫三(吡咯烷基)(乙基曱基氨基)氯化轔或三(吡咯烷基)(乙基曱基氨基) 溴化鱗、三(吡咯烷基)(二乙基氨基)氯化轔或三(吡咯烷基)(二乙基氨基) 溴化鱗。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于式(V)化合物選自
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于選擇這樣的式(VI) 六烷基胍鹽其中A12、 A13、 A14、 A15、 A"和A"各自獨(dú)立地為d-C「烷基、 C-C8—烯基、C5-C「環(huán)烷基;或者其中A"A13、或A"A"和A"A15、或A12A13 和A"A"和A"A"彼此直接連接或通過O或N-A"連接以生成一個(gè)飽和或不 飽和的5元或6元環(huán)，并且A"是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、仲丁基或叔丁基，并且(Z1)—選自Cl、 Br、 (CH3)3SiF2、 HF2、 H2F2、BF4、 PF6、碳酸根或硫酸根。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于選擇這樣的式(VII) 聚醚其中R"和R"各自為C廣C「烷基、m是2或3，且r是一個(gè)1至18 的整數(shù)。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于將選自 (A)四苯基溴化鱗或(C)雙(二甲基氨基)[(l， 3-二曱基咪唑烷-2-亞基)氨基]曱基氯化物 的相轉(zhuǎn)移催化劑在聚乙二醇二甲醚的存在下，并且在催化量的環(huán)丁砜的 存在下轉(zhuǎn)化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新的制備已知的5-氟-1，3-二烷基-1H-吡唑-4-羰基氟化物的方法，該化合物可作為通過哈萊克斯反應(yīng)制備殺真菌劑的起始原料。
文檔編號C07D231/16GK101268055SQ200680034115
公開日2008年9月17日 申請日期2006年9月5日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月17日
發(fā)明者A·尼夫, S·帕森諾克 申請人:拜爾農(nóng)作物科學(xué)股份公司