專(zhuān)利名稱(chēng)：取代哌啶－4－酮類(lèi)化合物的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了一種在藥物制備中用作中間體的取代哌啶-4-酮類(lèi)化合物的新制備方法。
G.T.Katvalyan和E.A.Mistryukov在Izv.Akad.Nauk SSSR，Ser.Khim.，11，2575(2436transl.)(1968)公開(kāi)了由甲胺和異丁醛多步驟合成1-甲基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮。另外，I.V.Micovic等人在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.，1，2041(1996)公開(kāi)了由芐基胺和丙烯酸甲酯多步驟合成1-芐基-3，3-偕二甲基-哌啶-4-酮。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，利用本發(fā)明的一罐煮方法可以簡(jiǎn)單有效地制備3-取代的哌啶酮類(lèi)化合物，這就避免了傳統(tǒng)的長(zhǎng)合成工藝諸如需要迪克曼縮合的麻煩。
本發(fā)明提供了一種式I化合物或其可藥用鹽的制備方法 式I式中R是氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、芐基、或者被1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨(dú)立地表示氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、或者被1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(苯基)、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；該方法包含在合適的酸存在下使式II的化合物、式III的化合物和式IV的化合物化合，接著加入合適的堿和式V的化合物， 式II式中R1、R2、R3、和R4定義如上； 式III式中R5定義如上；R-NH2式IV式中R定義如上； 式V式中R6定義如上。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”、“鹵化物”或“鹵素”指氯、溴、碘或氟原子，除非另有說(shuō)明。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“Me”指甲基，“Et”指乙基，“Pr”指丙基，“iPr”指異丙基，“Bu”指丁基，“Ph”指苯基，“芐基”指-CH2苯基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”指直鏈或支鏈、一價(jià)、1至4個(gè)碳原子的飽和脂肪鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”指直鏈或支鏈、一價(jià)、1至6個(gè)碳原子的飽和脂肪鏈，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷基”的范圍包括了“C1-C4烷基”。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”指直鏈或支鏈、連有一個(gè)氧原子的1至6個(gè)碳原子的烷基鏈。典型的C1-C6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。術(shù)語(yǔ)“C1-C6烷氧基”的定義范圍包括了“C1-C4烷氧基”。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“-S(C1-C6烷基)”指直鏈或支鏈、連有一個(gè)硫原子的1至6個(gè)碳原子的烷基鏈，例如-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2CH2CH2CH3等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代(C1-C6)烷基”指直鏈或支鏈、連有1、2或3個(gè)鹵素原子的1至6個(gè)碳原子的烷基鏈。典型的鹵代(C1-C6)烷基包括氯甲基、2-溴乙基、1-氯異丙基、3-氟丙基、2，3-二溴丁基、3-氯異丁基、碘代叔丁基、四氟甲基等。術(shù)語(yǔ)“鹵代(C1-C6)烷基”的定義范圍包括了“鹵代(C1-C4)烷基”。
本發(fā)明包括式I化合物的水合物和可藥用鹽。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)充分的堿性官能團(tuán)，該官能團(tuán)能夠與任何的許多無(wú)機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)生成可藥用鹽。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”指對(duì)活的生物體基本上無(wú)毒的式I化合物的鹽。典型的可藥用鹽包括通過(guò)使本發(fā)明的化合物與可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)所得到的鹽。這些鹽也叫做酸加成鹽。
通常用來(lái)生成酸加成鹽的酸是無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；和有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對(duì)溴苯基磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。這種可藥用鹽的例子是硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、鹽酸鹽、二鹽酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯代苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、g-羥基丁酸鹽、甘醇酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽是與無(wú)機(jī)酸如鹽酸和氫溴酸生成的鹽和與有機(jī)酸如馬來(lái)酸、草酸和甲磺酸生成的鹽。
應(yīng)當(dāng)承認(rèn)，形成本發(fā)明任何鹽的一部分的具體抗衡離子通常并沒(méi)有嚴(yán)格的要求，只要該鹽作為整體是可藥用的即可，而且只要該抗衡離子對(duì)整個(gè)鹽沒(méi)有不利的影響即可。還應(yīng)當(dāng)理解，這些鹽可以作為水合物存在。
符號(hào)“ ”表示從書(shū)頁(yè)平面伸向前面的鍵。
符號(hào)“ ”表示從書(shū)頁(yè)平面伸向后面去的鍵。
本文中，術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”指由相同的鍵連接并由相同原子組成的化合物，但其三維結(jié)構(gòu)不同而且不能相互轉(zhuǎn)換。該三維結(jié)構(gòu)可以稱(chēng)為構(gòu)型。本文中，術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體”指兩種立體異構(gòu)體，其分子相互為不能重疊的鏡像。術(shù)語(yǔ)“手性中心”指連有4個(gè)不同基團(tuán)的碳原子。本文中，術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映體”指不是對(duì)映體的立體異構(gòu)體。另外，僅僅在一個(gè)手性中心具有不同構(gòu)型的兩種非對(duì)映體在本文中被稱(chēng)為“差向異構(gòu)體”。術(shù)語(yǔ)“外消旋體”、“外消旋混合物”或“外消旋變體”指等份的對(duì)映體的混合物。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體富集”指一種對(duì)映體相對(duì)于另一種在數(shù)量上增加。表示所達(dá)到的對(duì)映體富集的通常方法是對(duì)映體過(guò)量的概念，或“ee”，它由以下等式得到ee=E1-E2E1+E2×100]]>式中E1是第一對(duì)映體的數(shù)量，E2是第二對(duì)映體的數(shù)量。因此如果兩種對(duì)映體的初始比例是50∶50，就像外消旋混合物中存在的那樣，所達(dá)到的對(duì)映體富集足以產(chǎn)生最終比例為50∶30，相對(duì)于第一對(duì)映體的ee是25％。然而，如果最終比例是90∶10，相對(duì)于第一對(duì)映體的ee是80％。優(yōu)選ee大于90％，更優(yōu)選ee大于95％，最優(yōu)選ee大于99％。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易利用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)和方法確定對(duì)映體富集，例如使用帶有手性分離柱的氣相或者高效液相色譜。合適的手性分離柱、洗脫劑和進(jìn)行成對(duì)對(duì)映體分離所需條件的選擇是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。另外，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員利用現(xiàn)有技術(shù)公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)就可以拆分式I化合物的對(duì)映體，例如J.Jacques等人在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”中描述的那些，JohnWiley and Sons，Inc.，1981。
本發(fā)明的某些化合物有一或多個(gè)手性中心，可以存在許多立體異構(gòu)體構(gòu)型。作為這些手性中心的結(jié)果，本發(fā)明的化合物作為外消旋體、對(duì)映體混合物和單獨(dú)的對(duì)映體、以及非對(duì)映體和非對(duì)映體混合物形式存在。所有這些外消旋體、對(duì)映體和非對(duì)映體都在本發(fā)明的范圍中。
術(shù)語(yǔ)“R”和“S”在這里就像有機(jī)化學(xué)中常用的那樣表示手性中心的特定構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“R”(rectus)指當(dāng)沿著朝向最低優(yōu)先性基團(tuán)的鍵的方向看，基團(tuán)的優(yōu)先性(最高到次最低)具有順時(shí)針關(guān)系的手性中心的構(gòu)型。術(shù)語(yǔ)“S”(sinister)指當(dāng)沿著朝向最低優(yōu)先性基團(tuán)的鍵的方向看，基團(tuán)的優(yōu)先性(最高到次最低)具有逆時(shí)針關(guān)系的手性中心的構(gòu)型?；鶊F(tuán)的優(yōu)先性基于它們的原子序數(shù)(按降低原子序數(shù)的次序)。優(yōu)先性部分列表和立體化學(xué)討論包括在“Nomenclature of theOrganic CompoundsPrinciples and Practice”，(J.H.Fletcher，等，eds.，1974)，103-120頁(yè)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員利用眾所周知的技術(shù)和方法就可以制備式(I)化合物的特定立體異構(gòu)體和對(duì)映體，例如利用Eliel和Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，1994，Chapter 7 Separation of Stereoisomers，Resolution.Racemization，和Collet and Wilen，“Enantiomers，Racemates，and Recolutions”，John Wiley & Sons，Inc.，1981所披漏的內(nèi)容。例如，利用對(duì)映體純和幾何純或者對(duì)映體或幾何富集的原料通過(guò)立體專(zhuān)一性合成，可以制備特定的立體異構(gòu)體和對(duì)映體。另外，利用例如手性固定相的色譜分離、由用于該目的所使用的試劑所形成的加成鹽的酶催拆分或分級(jí)重結(jié)晶技術(shù)，可以拆分和回收特定的立體異構(gòu)體和對(duì)映體。
通過(guò)流程I所示的方法可以制備式I的化合物。該流程并不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。除非另有說(shuō)明，所有取代基都是先前定義的。試劑和原料是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易得到的。
流程I 在流程I步驟A中，式IV的化合物在合適的有機(jī)溶劑如乙醇中與式III的化合物化合，混合物接著在合適的酸的存在下與式II的化合物化合。合適的酸的例子是無(wú)機(jī)或有機(jī)布朗斯臺(tái)德酸，包括但不限于鹽酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、氯乙酸等。
例如，約2.25當(dāng)量的式III化合物與式IV化合物在乙醇中化合。優(yōu)選在回流條件下，將該溶液與約1.0-1.2當(dāng)量鹽酸在約50-約90℃溫度下加入到一種由約1.05當(dāng)量式II化合物在乙醇中形成的溶液中。8-約24小時(shí)后，優(yōu)選約18小時(shí)后，在步驟B中，加入一種合適的堿，接著加入約1當(dāng)量的式V化合物。合適的堿的例子是眾所周知的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿，包括但不限于三烷基胺如三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺、異丙基二乙胺、氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸三鉀等。另外，當(dāng)R5＝R6時(shí)，也可以一次性加入所有的醛。反應(yīng)優(yōu)選在回流條件下于約50-約80℃溫度下攪拌進(jìn)行約2-約16小時(shí)。
然后利用現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的技術(shù)和方法分離和提純式I的化合物。例如，將反應(yīng)混合物冷卻到約5℃，用約1當(dāng)量溶解在水中的堿如氫氧化鉀處理。然后用一種合適的有機(jī)溶劑例如庚烷和MTBE萃取。然后合并有機(jī)提取物，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，得到式I的化合物。再通過(guò)重結(jié)晶或快速硅膠色譜(用例如醋酸乙酯/己烷)作適合的洗脫劑提純式I化合物，得到純凈的式I化合物。還可以利用現(xiàn)有技術(shù)眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)不用堿處理來(lái)分離產(chǎn)物的鹽。
下面的實(shí)施例表示上述流程I一般所述的本發(fā)明的方法。這些實(shí)施例僅僅用來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，并不以任何方式限制本發(fā)明。試劑和原料都是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易得到的。這里使用的術(shù)語(yǔ)有特定的含義“eq”或“equiv.”表示當(dāng)量；“g”表示克；“mg”表示毫克；“L”表示升；“mL”表示毫升；“μL”表示微升；“mol”表示摩爾；“mmol”表示毫摩爾；“psi”表示磅每平方英寸；“mmHg”表示毫米汞柱；“min”表示分鐘；“h”或“hr”表示小時(shí)；“℃”表示攝氏度；“TLC”表示薄層色譜；“HPLC”表示高效液相色譜；“Rf”表示保留因子；“Rt”表示保留時(shí)間；“δ”表示在四甲基甲硅烷的低磁場(chǎng)的每百萬(wàn)份；“THF”表示四氫呋喃；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”表示二甲亞砜；“LDA”表示二異丙基氨基化鋰；“aq”表示含水的；“EtOAc”表示醋酸乙酯；“iPrOAc”表示醋酸異丙酯；“MeOH”表示甲醇；“MTBE”表示叔丁基甲基醚；“TMEDA”表示N，N，N’，N’-四甲基乙二胺；“RT”表示室溫。
實(shí)施例1N-芐基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮的制備 合成I芐基胺(214g，2mol)與甲醛(在水中37％，375g，4.5mol)在乙醇(1L)中化合，偶爾冷卻。將該兩相混合物在90分鐘內(nèi)添加到一種由2-甲基-3-丁酮(182g，2.11mol)在無(wú)水乙醇(1L)和鹽酸(209g37％的溶液，2.1mol)中形成的回流溶液中。將棕色的溶液在回流條件下再加熱18小時(shí)。然后相繼加入三乙胺(310ml，223.8g，2.21mol)和甲醛(50g，36％，0.6mol)，反應(yīng)混合物在回流條件下加熱24小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物冷卻到5℃，用氫氧化鉀(117.6g，2.1mol，溶解在200ml水中)處理。再用庚烷(2×500ml)和MTBE(2×500ml)萃取反應(yīng)混合物。合并有機(jī)提取物，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物(在18％體積的上述合并的有機(jī)提取物在濃縮前被取出后得到339.36g)。該物質(zhì)通過(guò)硅膠色譜(用100∶1的二氯甲烷/乙醇作洗脫劑)提純，得到純凈的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.14(s，6H)，2.41(s，2H)，2.52(t，2H)，2.72(t，2H)，3.57(s，2H)，7.2-7.4(m，5H)。
實(shí)施例2N-芐基-3，3-二甲基-哌啶-4-酮的另一種制備方法將由甲醛(168.5ml，2.25mol)溶解在500ml無(wú)水乙醇中得到的37％(重量)的溶液加入到配備有機(jī)械攪拌、加料漏斗和氯化鈣干燥管的1升的三頸燒瓶中。得到的溶液在一個(gè)冰水浴中冷卻到10℃，在1小時(shí)時(shí)間內(nèi)滴加芐基胺(109ml，1mol)。在另一個(gè)配備有機(jī)械攪拌、加料漏斗和兩個(gè)冷凝器的3升的三頸燒瓶中加入溶解在500ml無(wú)水乙醇中的3-甲基-2-丁酮(113ml，1.06mol)和濃鹽酸(92ml，1.11mol)。使得到的溶液回流，并在2小時(shí)內(nèi)將甲醛/芐基胺溶液滴入。將溶液回流過(guò)夜，然后冷卻到環(huán)境溫度。添加二異丙基乙基胺(142.2g，1.1mol)和甲醛(22.46ml，0.3mol)，形成的溶液回流加熱6小時(shí)，然后冷卻到環(huán)境溫度。用溶解在200ml水中的氫氧化鉀(61.6g，1.1mol)使該溶液停止反應(yīng)，然后用500ml醋酸乙酯萃取3次。在真空下濃縮有機(jī)物，得到225g紅色的油。粗油裝物溶解在1升二氯甲烷中。將該溶液謹(jǐn)慎地倒在一個(gè)燒結(jié)玻璃過(guò)濾器的1kg硅膠上。用4L二氯甲烷洗滌該硅膠。在真空條件下濃縮二氯甲烷，得到142g黃色的油狀物，使其在冷凍器中結(jié)晶過(guò)夜。產(chǎn)率＝65.4％。
上述說(shuō)明書(shū)指出了本發(fā)明的一般原則，并用實(shí)施例作了詳細(xì)解釋?zhuān)绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的實(shí)施包括所有通常的改變、適應(yīng)或修改，這些都在所附權(quán)利要求書(shū)及其等同物的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽的制備方法， 式I式中R是氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、芐基、或者被1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨(dú)立地表示氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、或者被1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(苯基)、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；該方法包含在合適的酸存在下使式II的化合物、式III的化合物和式IV的化合物化合，接著加入合適的堿和式V的化合物， 式II式中Rl、R2、R3、和R4定義如上； 式III式中R5定義如上；R-NH2式IV式中R定義如上； 式V式中R6定義如上。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中合適的堿是二異丙基乙基胺。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中合適的酸是HCl。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨(dú)立地表示氫、C1-C6烷基、苯基或芐基。
5.權(quán)利要求4所述的方法，其中R3和R4表示C1-C6烷基。
6.權(quán)利要求4所述的方法，其中R5表示C1-C6烷基、R6表示氫。
7.權(quán)利要求5所述的方法，其中R3和R4表示甲基。
8.權(quán)利要求6所述的方法，其中R5表示甲基。
9.權(quán)利要求7所述的方法，其中R5和R6表示氫。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中R1和R2表示氫。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中R表示氫。
12.權(quán)利要求10所述的方法，其中R表示芐基。
13.式I化合物或其可藥用鹽的制備方法， 式I式中R是氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、芐基、或者被1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各獨(dú)立地表示氫、C1-C6烷基、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、或者被1-3個(gè)選自F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S(C1-C6烷基)、-S(苯基)、鹵代(C1-C6)烷基、苯基、NO2、和CN的取代基取代的苯基；該方法包含在合適的酸存在下使式II的化合物、式III的化合物、過(guò)量的式V的化合物和式IV的化合物化合，接著加入合適的堿， 式II式中R1、R2、R3、和R4定義如上； 式III式中R5定義如上； 式V式中R6定義如上，且R6定義與R5相同，R-NH2式IV式中R定義如上。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種在藥物制備中用作中間體的取代哌啶－4－酮類(lèi)化合物的新制備方法。
文檔編號(hào)C07D211/44GK1356982SQ00809338
公開(kāi)日2002年7月3日 申請(qǐng)日期2000年6月13日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月29日
發(fā)明者J·R·里佐, M·A·斯塔斯扎克, T·Y·張 申請(qǐng)人:伊萊利利公司