專利名稱：環(huán)己烷多羧酸作為增塑劑在制備毒理上有利的塑料中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及毒理上有利的環(huán)己烷多羧酸及其衍生物，如酯和/或酸酐作為增塑劑在制備毒理有利的塑料中的應(yīng)用。
迄今很常見用于塑料如PVC的增塑劑是鄰苯二甲酸酯，如鄰苯二甲酸二丁酯、二辛酯或二異壬基酯，例如參見FR-A2397131。但這些物質(zhì)最近據(jù)說存在健康問題，而且它們在用于生產(chǎn)兒童玩具的塑料中的應(yīng)用正日益遭到尖銳的批評且目前在某些國家受到禁止。動(dòng)物試驗(yàn)現(xiàn)已表明，鄰苯二甲酸酯可造成過氧物酶體增生，在對老鼠和鼠類的長期研究中，這與肝腫瘤的發(fā)生有因果關(guān)系。
某些環(huán)己烷-1，2-二羧酸酯作為增塑劑的應(yīng)用同樣是已有技術(shù)已知的。例如，已經(jīng)描述了環(huán)己烷二羧酸二甲基或二乙基酯(DE-A2823165)和環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(2-乙基己基)酯(DE-A1263296)作為增塑劑的應(yīng)用。
PCT/EP98/08346公開，環(huán)己烷多羧酸及其衍生物可用作增塑劑。其中對此公開，如果與迄今主要用作增塑劑的鄰苯二甲酸酯相比，環(huán)己烷多羧酸及其衍生物具有較低的密度和粘度，此外尤其還相對使用相應(yīng)鄰苯二甲酸酯作為增塑劑時(shí)提高塑料的低溫柔韌性。另外，PCT/EP98/08346公開，環(huán)己烷多羧酸及其衍生物在干混物中產(chǎn)生較好的加工性能和由此產(chǎn)生的較高生產(chǎn)率，而且由于比相應(yīng)鄰苯二甲酸酯某些更低的粘度而有利地用于塑溶膠加工。PCT/EP98/08346沒有對環(huán)己烷多羧酸或其衍生物的毒理性能進(jìn)行任何描述。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供能夠在塑料中用作增塑劑并因?yàn)槠湮锢砗筒牧闲阅芏m合在塑料中用作增塑劑而且還因?yàn)槠涠纠硇阅芏m合該用途的物質(zhì)。
鄰苯二甲酸酯時(shí)在嚙齒動(dòng)物中觀察到的肝腫瘤的產(chǎn)生似乎由過氧物酶體增生體活化的受體-α(PPARα)帶來。該機(jī)理下的過氧物酶體增生可使用各種指標(biāo)，尤其是在絕對或相對肝重量上的明顯升高，或使用在某些酶活度，如氰化物不敏感的棕櫚酰-CoA氧化物酶(Pal-CoA氧化物酶)的比活度上的升高而檢測。
我們已發(fā)現(xiàn)該目的驚人地實(shí)現(xiàn)如下不同于各種常規(guī)的增塑劑，尤其是鄰苯二甲酸酯和鄰苯二甲酸衍生物，環(huán)己烷多羧酸及其衍生物，即環(huán)氫化苯多羧酸及其衍生物不會帶來任何生物上顯著的過氧物酶體增生，因此根據(jù)其物理和材料性能并從毒理觀點(diǎn)出發(fā)比這些常規(guī)增塑劑更加有利。
就本發(fā)明而言，假設(shè)針對已在至少14天內(nèi)通過胃管接受日口服劑量1000毫克/千克體重的環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物的嚙齒動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，與相應(yīng)未處理對照動(dòng)物相比，在絕對肝重量或相對肝重量，即在基于總體重的干重量上沒有任何統(tǒng)計(jì)上的顯著升高，而且氰化物不敏感的棕櫚酰-CoA氧化物酶的比酶活度沒有任何毒理上相關(guān)的升高，那么該環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物被認(rèn)為是毒理上有利的。
在絕對或相對肝重量上的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著升高通常例如存在于老鼠，如果已在至少14天內(nèi)通過胃管接受日口服劑量1000毫克試驗(yàn)物質(zhì)/千克體重的試驗(yàn)動(dòng)物在絕對或相對肝重量上的升高值超過相應(yīng)未處理對照動(dòng)物在絕對或相對肝重量上的升高值10％以上。
就本發(fā)明而言，尤其是當(dāng)通過Dunnett試驗(yàn)(Dunnett，C.W.(1955)，用于將幾種處理物與對照物比較的多重比較方法，美國統(tǒng)計(jì)協(xié)會雜志，50，1096-1121；Dunnett，C.W.(1964)，與對照物進(jìn)行多重比較的新表，生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，20，482-491)測得試驗(yàn)動(dòng)物在絕對或相對肝重量上的統(tǒng)計(jì)升高值超過相應(yīng)未處理對照動(dòng)物的10％以上時(shí)，絕對或相對肝重量就存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的升高。
如果已在至少14天內(nèi)通過胃管接受日口服劑量1000毫克試驗(yàn)物質(zhì)/千克體重的試驗(yàn)動(dòng)物的肝勻漿中測得的氰化物不敏感棕櫚酰-CoA氧化物酶比活度比未處理對照動(dòng)物的肝勻漿中確定的氰化物不敏感棕櫚酰-CoA氧化物酶比活度高2倍以上，那么在氰化物不敏感棕櫚酰-CoA氧化物酶的比活度上存在毒理相關(guān)升高。
氰化物不敏感棕櫚酰-CoA氧化物酶的比活度[mU/mg蛋白質(zhì)]通常通過Lazarow(1981)，Enzymology 72，315-319的方法來測定，并一般通過熟練技術(shù)人員熟知的蛋白質(zhì)測定方法，如Lowry法來測定肝勻漿中蛋白質(zhì)的量。
另外，在本發(fā)明意義上毒理有利的環(huán)己烷多羧酸及其衍生物與常規(guī)增塑劑，尤其是與常用于此用途的鄰苯二甲酸酯和鄰苯二甲酸酯衍生物相比也會在生殖-毒理參數(shù)上獲得相關(guān)的改進(jìn)。
本發(fā)明因此提供了環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物作為增塑劑在制備毒理有利的塑料中的用途，如果針對已在至少14天內(nèi)通過胃管接受日口服劑量1000毫克/千克體重的環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物的嚙齒動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，與未處理對照動(dòng)物相比，它們不會在處理之后造成任何顯著的肝重量升高，也不會造成在肝勻漿中測得的氰化物不敏感棕櫚酰-CoA氧化物酶比活度的加倍。
就本發(fā)明而言，“環(huán)己烷多羧酸及其衍生物”包括相應(yīng)的環(huán)己烷多羧酸本身及其衍生物，尤其是單-、二-、以及(如果合適)三-和四酯、和環(huán)己烷多羧酸的酸酐。所用的酯可以是烷基-、環(huán)烷基-或烷氧基烷基酯，且烷基、環(huán)烷基和烷氧基烷基一般具有1-30個(gè)碳原子，優(yōu)選2-20個(gè)碳原子，特別優(yōu)選3-18個(gè)碳原子，而且可以是支鏈或直鏈的。
具體化合物的例子為環(huán)己烷-1，4-二羧酸烷基酯如環(huán)己烷-1，4-二羧酸一甲基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二甲基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二乙基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二正丙基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二正丁基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二叔丁基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二異丁基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸一甘醇酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二甘醇酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二正辛基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二異辛基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸單-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二正壬基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二異壬基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二正癸基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二-正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二異癸基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸一環(huán)己基酯、環(huán)己烷-1，4-二羧酸二環(huán)己基酯；環(huán)己烷-1，2-二羧酸烷基酯如環(huán)己烷-1，2-二羧酸一甲基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二甲基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二乙基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二正丙基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二正丁基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二叔丁基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二異丁基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸一甘醇酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二甘醇酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二正辛基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二異辛基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二正壬基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二異壬基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二正癸基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二異癸基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二-正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸一環(huán)己基酯、環(huán)己烷-1，2-二羧酸二環(huán)己基酯；環(huán)己烷-1，3-二羧酸烷基酯如環(huán)己烷-1，3-二羧酸一甲基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二甲基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二乙基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二正丙基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二正丁基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二叔丁基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二異丁基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸一甘醇酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二甘醇酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二正辛基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二異辛基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二正壬基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二異壬基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二正癸基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二異癸基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二-正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸一環(huán)己基酯、環(huán)己烷-1，3-二羧酸二環(huán)己基酯；環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸烷基酯如環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸一甲基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二甲基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二乙基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二正丙基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二正丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二叔丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二異丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸一甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二正辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二異辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二正壬基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二異壬基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二正癸基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二異癸基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸一環(huán)己基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸二環(huán)己基酯和環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三甲基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三乙基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三正丙基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三正丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三叔丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三異丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三正辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三異辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三正壬基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸三環(huán)己基酯；環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸烷基酯如環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸一甲基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二甲基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二乙基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二正丙基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二正丁基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二叔丁基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二異丁基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸一甘醇酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二甘醇酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二正辛基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二異辛基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二正壬基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二異壬基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二正癸基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二異癸基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸一環(huán)己基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸二環(huán)己基酯和環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三甲基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三乙基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三正丙基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三正丁基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三叔丁基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三異丁基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三甘醇酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三正辛基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三異辛基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三正壬基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，3，5-三羧酸三環(huán)己基酯；環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸烷基酯如環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸一甲基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二甲基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二乙基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二正丙基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二正丁基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二叔丁基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二異丁基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸一甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二正辛基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二異辛基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二正壬基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二異壬基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二正癸基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二異癸基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸一環(huán)己基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸二環(huán)己基酯和環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三甲基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三乙基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三正丙基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三正丁基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三叔丁基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三異丁基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三正辛基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三異辛基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三正壬基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸三環(huán)己基酯；環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸烷基酯如環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸一甲基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二甲基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二乙基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二正丙基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二正丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二叔丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二異丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸一甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二正辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二異辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二正壬基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二異壬基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二正癸基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二異癸基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸二正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸一環(huán)己基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三甲基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三乙基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三正丙基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三正丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三叔丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三異丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三正辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三異辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三正壬基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸三環(huán)己基酯和環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四甲基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四乙基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四正丙基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四正丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四叔丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四異丁基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四甘醇酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四正辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四異辛基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四-2-乙基己基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四正壬基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四正十一烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四異十二烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四正十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四異十八烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四正二十烷基酯、環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸四環(huán)己基酯；環(huán)己烷-1，2-二羧酸、環(huán)己烷-1，2，4-三羧酸、環(huán)己烷-1，2，3-三羧酸和環(huán)己烷-1，2，4，5-四羧酸的酸酐。
公開于PCT/EP98/08346和以下再次列舉的環(huán)己烷-1，2-二羧酸酯在本發(fā)明意義上也是毒理有利的。
可通過鄰苯二甲酸二(異戊基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異戊基)酯，化學(xué)文摘注冊號(以下CAS№)84777-06-0；可通過鄰苯二甲酸二(異庚基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異庚基)酯，CAS№71888-89-6；可通過鄰苯二甲酸二(異壬基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異壬基)酯，CAS№68515-48-0；可通過鄰苯二甲酸二(異壬基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異壬基)酯，CAS№28553-12-0，基于正丁烯；
可通過鄰苯二甲酸二(異壬基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異壬基)酯，CAS№28553-12-0，基于異丁烯；可通過鄰苯二甲酸二(壬基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C9酯，CAS№68515-46-8；可通過鄰苯二甲酸二(異癸基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異癸基)酯，CAS№68515-49-1；可通過相應(yīng)鄰苯二甲酸酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C7-11酯，CAS№68515-42-4；可通過二-C7-11鄰苯二甲酸酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C7-11酯，具有以下的CAS№111381-89-6，111381-90-9，111381-91-0，68515-44-6，68515-45-7和3648-20-7；可通過二-C9-11鄰苯二甲酸酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C9-11酯，CAS№98515-43-5；可通過主要由鄰苯二甲酸二(2-丙基庚基)酯組成的鄰苯二甲酸二(異癸基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二(異癸基)酯；可通過具有支鏈或直鏈C7-9烷基酯基團(tuán)的相應(yīng)鄰苯二甲酸酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C7-9酯；可用作起始原料的相應(yīng)鄰苯二甲酸酯的例子具有以下CAS№鄰苯二甲酸二-C7，9烷基酯，CAS№111381-89-6；鄰苯二甲酸二-C7烷基酯，CAS№68515-44-6；鄰苯二甲酸二-C9烷基酯，CAS№68515-45-7。
將尤其涉及剛才列舉的那些化合物并涉及使用特定大孔催化劑制備苯多羧酸的PCT/EP98/08346的整個(gè)內(nèi)容作為參考并入本發(fā)明。
在本發(fā)明意義上毒理有利的其它產(chǎn)品是市售苯羧酸酯的氫化產(chǎn)品，商品名為Jayflex DINP(CAS№68515-48-0)、Jayflex DIDP(CAS№68515-49-1)、Palatinol 9-P、Vestinol 9(CAS№28553-12-0)、TOTM-I(CAS№3319-31-1)、Linplast 68-TM和Palatinol N(CAS№28553-12-0)。
在本發(fā)明意義上毒理有利的環(huán)己烷多羧酸及其衍生物可用于熟練技術(shù)人員已知的任何塑料，尤其是體塑料如PVC、PVB和PVAc。
現(xiàn)在使用實(shí)施例更詳細(xì)解釋本發(fā)明。
實(shí)施例在14天內(nèi)通過胃管向雌Wistar鼠口服給藥1000毫克/千克體重的試驗(yàn)物質(zhì)環(huán)己烷1，2-二羧酸二異壬基酯之后，得到在表1中列舉的結(jié)果。
*Mann-Whitney U 試驗(yàn)(參見例如Hollander，M.和Wolfe，D.A.(1973)，非參數(shù)統(tǒng)計(jì)方法，John Wiley and Sohs Inc.，N.Y.)測得的統(tǒng)計(jì)顯著變化，但毒理無關(guān)。
表1在(a)對照組(10只未處理動(dòng)物)和(b)對試驗(yàn)組(10只已在至少14天內(nèi)通過胃管接受日口服劑量1000毫克/千克體重的試驗(yàn)物質(zhì)環(huán)己烷1，2-二羧酸二異壬基酯的動(dòng)物)中，測定雌Wistar鼠的棕櫚酰-CoA氧化物酶活度和測定絕對和相對肝重量的結(jié)果。
絕對和相對肝重量測量值的統(tǒng)計(jì)評估使用Dunnett試驗(yàn)，且棕櫚酰-CoA氧化物酶的比活度使用Lazarow(1981)，Enzymology72，315-319的方法來測定。
權(quán)利要求
1.環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物作為增塑劑在制備毒理有利的塑料中的用途，如果針對已在至少14天內(nèi)通過胃管接受日口服劑量1000毫克/千克體重的環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物的嚙齒動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，與未處理對照動(dòng)物相比，它們不會在處理之后造成任何顯著的肝重量升高，也不會造成在肝勻漿中測得的氰化物不敏感棕櫚酰-CoA氧化物酶比活度的加倍。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中所述環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物選自鄰苯二甲酸、間苯二甲酸或?qū)Ρ蕉姿岬沫h(huán)氫化單-和二烷基酯，1，2，4-苯三酸、1，3，5-苯三酸或1，2，3-苯三酸的環(huán)氫化單-、二-和三烷基酯，均苯四酸的單-、二-、三-和四烷基酯，其中所述烷基是直鏈或直鏈的且分別具有1-30個(gè)碳原子，鄰苯二甲酸、1，2，4-苯三酸、1，3，5-苯三酸或1，2，3-苯三酸的環(huán)氫化酸酐，均苯四酸二酐或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所要求的用途，其中所述環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物選自可通過鄰苯二甲酸二(異戊基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異戊基)酯，化學(xué)文摘注冊號(以下CAS№)84777-06-0；可通過鄰苯二甲酸二(異庚基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異庚基)酯，CAS№71888-89-6；可通過鄰苯二甲酸二(異壬基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異壬基)酯，CAS№68515-48-0；可通過鄰苯二甲酸二(異壬基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異壬基)酯，CAS№28553-12-0，基于正丁烯；可通過鄰苯二甲酸二(異壬基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異壬基)酯，CAS№28553-12-0，基于異丁烯；可通過鄰苯二甲酸二(壬基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C9酯，CAS№68515-46-8；可通過鄰苯二甲酸二(異癸基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷-1，2-二羧酸二(異癸基)酯，CAS№68515-49-1；可通過相應(yīng)鄰苯二甲酸酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C7-11酯，CAS№68515-42-4；可通過二-C7-11鄰苯二甲酸酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C7-11酯，具有以下的CAS№111381-89-6，111381-90-9，111381-91-0，68515-44-6，68515-45-7和3648-20-7；可通過二-C9-11鄰苯二甲酸酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C9-11酯，CAS№98515-43-5；可通過主要由鄰苯二甲酸二(2-丙基庚基)酯組成的鄰苯二甲酸二(異癸基)酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二(異癸基)酯；可通過具有支鏈或直鏈C7-9烷基酯基團(tuán)的相應(yīng)鄰苯二甲酸酯的氫化而得到的環(huán)己烷二羧酸1，2-二-C7-9酯。
全文摘要
環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物作為增塑劑用于制備毒理有利的塑料,如果針對已在至少14天內(nèi)通過胃管接受日口服劑量1000毫克/千克體重的環(huán)己烷多羧酸或其衍生物或由兩種或多種這些物質(zhì)制成的混合物的嚙齒動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn),與未處理對照動(dòng)物相比,它們不會在處理之后造成任何顯著的肝重量升高,也不會在造成在肝勻漿中測得的氰化物不敏感棕櫚酰－CoA氧化物酶比活度的加倍。
文檔編號C07C61/08GK1357024SQ00809153
公開日2002年7月3日 申請日期2000年6月16日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月18日
發(fā)明者M·布魯納, L·希爾, B·布雷特史德爾, R·奧特 申請人:巴斯福股份公司