專利名稱：從順式－3，5－二甲基哌啶的幾何異構(gòu)體中分離順式－3，5－二甲基哌啶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總體上涉及從化合物的幾何異構(gòu)體混合物中分離化合物的方法。更具體地，本發(fā)明涉及從順式和反式-3，5-二甲基哌啶的混合物中一步分離順式-3，5-二甲基哌啶的工藝，而無須使用任何有機溶劑。
背景技術(shù)：
在實驗室水平和商業(yè)水平，從混合物中分離化合物的方法十分重要。化合物的純化在很大程度上取決于純化步驟，其中化合物從化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生的其他產(chǎn)物中分離出來。將化合物從其異構(gòu)體如順式和反式異構(gòu)體中分離出來難以實現(xiàn)。
已知技術(shù)中公開的從化合物的異構(gòu)體中分離出化合物的方法包括優(yōu)先使用成鹽反應(yīng)。但這些方法昂貴而耗時。因此，設(shè)計出一種從幾何異構(gòu)體混合物中以經(jīng)濟而快捷的方式分離出順式-3，5-二甲基哌啶的方法非常重要。本發(fā)明基于該背景產(chǎn)生，藉此設(shè)計出改進(jìn)的一步分離工藝，不需使用任何有機溶劑，即能從順式和反式3，5-二甲基哌啶混合物中分離出順式-3，，二甲基哌啶。
順式-3，5-二甲基哌啶是哌啶的衍生物，它在制備抗真菌劑和植物生長調(diào)節(jié)劑中非常有用。
順式-3，5-二甲基哌啶還被用作中間體，制備氨甲雜環(huán)類殺蟲劑化合物以及能夠調(diào)節(jié)飲食行為及相關(guān)疾病的化合物，與飲食行為相關(guān)的疾病包括肥胖癥、糖尿病、癌癥(腫瘤)、炎性疾病、抑郁、與緊張有關(guān)的疾病和阿爾海默氏病。此外，順式-3，5-二甲基哌啶在制備大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的碳-20-雙氫-脫氫-(環(huán)氨基)衍生物中也十分有用。
從商業(yè)上可獲得的、順式反式-3，5-二甲基哌啶的4∶1混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的方法涉及多個步驟，包括加熱、過濾、萃取、結(jié)晶和干燥；該方法還涉及使用有機溶劑及其它化學(xué)品例如酸和堿，這使該方法即耗時又不經(jīng)濟。
因此，需要設(shè)計出一種改進(jìn)的分離順式-3，5-二甲基哌啶的方法。本發(fā)明提供了從順式反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的一步和高選擇性的工藝。
相關(guān)技術(shù)授于Holland等人的美國專利號4,138,399公開了一種從3，5-二甲基吡啶中制備順式-3，5-二甲基哌啶氫氯化物的方法，通過用室溫下5％的銠碳(rhodium on carbon，碳吸附的銠)作催化劑、在乙醇中1000psi的氫氣壓下進(jìn)行氫化反應(yīng)。在該方法中，使用了有機溶劑如己烷和氯仿用于進(jìn)一步提取和純化產(chǎn)物。
Debono等人的美國專利號4,820,695及Krist等人的美國專利號4,920,103公開了純化順式-3，5-二甲基哌啶的兩種方法。一種方法公開了將o-氯苯甲酰的氯化物加入含有順式-3，5-二甲基哌啶、三乙胺和二氯甲烷的溶液。公開了使用己烷和二氯甲烷對產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)一步重結(jié)晶以得到純凈的順式酰胺，通過在乙二醇和氫氧化鉀中進(jìn)一步回流酰胺、然后蒸餾并收集于100-195℃沸騰的餾分，獲得純凈的順式-3，5-二甲基哌啶。
上述已有專利中描述的另一種純化順式-3，5-二甲基哌啶的方法公開了將沸騰的氯化氫氣體通過商品級3，5-二甲基哌啶和無水的醚溶液，制備氫氯化物鹽。使用丙酮及乙醚進(jìn)行進(jìn)一步處理鹽，以產(chǎn)生順式-3，5-二甲基哌啶，混有＜/＝5％的反式異構(gòu)體。
大量的現(xiàn)有技術(shù)公開了順式-3，5-二甲基哌啶的商業(yè)用途，其中包括美國專利號4,713,379、美國專利號4,75,5521、美國專利號4,826,857、美國專利號4,904,656、美國專利號4,615,725、美國專利號5,177,103、美國專利號5,571,930、美國專利號4,820,694及美國專利號6,187,777。
發(fā)明概述本發(fā)明的主要方面是設(shè)計了一種從化合物的幾何異構(gòu)體混合物中分離化合物的改進(jìn)方法，其中，被分離的化合物是順式-3，5-二甲基哌啶，從中分離出化合物的混合物是順式反式-3，5-二甲基哌啶的混合物。
根據(jù)一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明公開了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶的混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，其中不需要使用有機溶劑。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，方法包括在水和高溫高壓下5％的釕氧化鋁(ruthenium onalumina，氧化鋁吸附的釕)催化劑的存在下發(fā)生的3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，其中反應(yīng)過程中水的存在有利于順式異構(gòu)體形成，并有助于在蒸餾分離階段去除占優(yōu)勢的反式異構(gòu)體。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種制備順式-3，5-二甲基哌啶的純凈形式的方法，方法包括從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法在水和高溫高壓下5％釕氧化鋁催化劑的存在下發(fā)生的3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，從催化劑中傾析出粗制產(chǎn)物，分批重復(fù)使用催化劑，對粗制物進(jìn)行分餾以去處作為水的共沸物的反式-3，5-二甲基哌啶，粗制產(chǎn)物中的水相進(jìn)行再循環(huán)，并對純化的順式-3，5-二甲基哌啶進(jìn)行蒸餾。
根據(jù)仍然是一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明公開了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，方法包括，在占基質(zhì)重量10-60％的水存在的情況下，在溫度范圍180-220℃、壓力范圍30-60Kg/cm2條件下，3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)。從催化劑中傾析出粗制產(chǎn)物；催化劑分批重復(fù)使用5-20次，對粗制物進(jìn)行分餾，以去處作為水的共沸物的-3，5-二甲基哌啶的反式異構(gòu)體，粗制產(chǎn)物中的水相進(jìn)行再循環(huán)，對混有5％反式異構(gòu)體的、純化的順式-3，5-二甲基哌啶進(jìn)行蒸餾。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，其中方法包括在水和180-200℃下釕氧化鋁催化劑存在的情況下，3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)。
根據(jù)另一個仍然是優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種從順式-和反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶的一步分離方法，方法包括在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，其中催化劑約為3，5-二甲基吡啶的0.3-2％。
根據(jù)另一個仍然是優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種一步分離的工藝，工藝包括在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，其中催化劑約為3，5-二甲基吡啶的0.5-1％。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種一步分離的工藝，其中該工藝是在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，其中水的量是3，5-二甲基吡啶的10％-60％。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種一步分離的工藝，工藝包括在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、的3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，其中水的量是3，5-二甲基吡啶的20％-50％。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種一步分離的工藝，其中該工藝包括在水和釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，其中壓力約為30-100kg/cm2，優(yōu)選地為40-70kg/cm2。
根據(jù)另一個優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明提供了一種工藝，其中該工藝包括在催化劑存在的情況下3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，其中催化劑可以循環(huán)使用5-20次。
發(fā)明詳述本發(fā)明公開的實施例涉及一種從順式反式-3，5-二甲基哌啶中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的工藝。本發(fā)明提供了一種一步和高選擇性的工藝，用于從順式反式-3，5-二甲基哌啶混合物中分離順式-3，5-二甲基哌啶，不需要使用任何有機溶劑。
現(xiàn)參照以下實施例對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明。
實施例1880克的3，5-二甲基吡啶和220克的水裝入2升的高壓蒸汽反應(yīng)器中，向該溶液中繼續(xù)加入4.4克的釕氧化鋁(5％釕)。關(guān)閉高壓蒸汽反應(yīng)器，充入氮氣三次，再充入氫氣兩次。用氫氣對高壓蒸汽反應(yīng)器加壓，并將反應(yīng)物加熱至190-200℃。達(dá)到190-200℃后，氫氣的壓力會增加到45-55kg/cm2，而且壓力會持續(xù)到氫氣耗盡。檢測樣品確定3，5-二甲基吡啶完全轉(zhuǎn)化，得到1120克的反應(yīng)粗制產(chǎn)物。氣相色譜(G.C.)分析表明，順式產(chǎn)物占81.12％，反式產(chǎn)物占17.99％。傾析出粗制產(chǎn)物，催化劑可以在氫化反應(yīng)中重復(fù)使用。
在兩米長、直徑一英寸、填充了蘇爾采填料(Sulzer packing)的柱子中，將粗制產(chǎn)物與75克新鮮水或者循環(huán)水一起分餾。反式異構(gòu)體共沸后收集至傾析器。傾析器中富含反式異構(gòu)體的有機層或留用或丟棄。粗制產(chǎn)物中的水相再循環(huán)以提取占主要部分的反式異構(gòu)體。反式-3，5-二甲基哌啶主要富集于頂部，而順式異構(gòu)體主要集中于底部。去除水后，一旦以希望的限度去除反式異構(gòu)體，順式異構(gòu)體即被蒸餾出來?？梢曰厥盏?00-630克含有4.5％反式-3，5-二甲基哌啶的順式異構(gòu)體。
實施例2880克的3，5-二甲基吡啶裝入2升的高壓蒸汽反應(yīng)器中，然后加入4.4克釕氧化鋁(5％釕)。關(guān)閉高壓蒸汽反應(yīng)器，充入氮氣三次，再充入氫氣兩次。用氫氣對高壓蒸汽反應(yīng)器進(jìn)行加壓，并使反應(yīng)物加熱至190-200℃。達(dá)到190-200℃后，氫氣的壓力增大到45-55kg/cm2，而且壓力會持續(xù)到氫氣耗盡。檢測樣品以確定3，5-二甲基吡啶充分轉(zhuǎn)化，并得到1120克的反應(yīng)粗制產(chǎn)物。氣相色譜分析表明，順式產(chǎn)物占68％，反式產(chǎn)物占31.2％。傾析出粗制產(chǎn)物，催化劑可以在氫化反應(yīng)中重復(fù)使用在兩米長、直徑一英寸、填充了蘇爾采填料(Sulzer packing)的柱子中，將粗制產(chǎn)物與75克的水一起進(jìn)行分餾。反式異構(gòu)體共沸后收集至傾析器。傾析器中富含反式異構(gòu)體的有機層或留用或丟棄。水相部分再循環(huán)以提取占主要部分的反式異構(gòu)體。反式3，5-二甲基哌啶主要富集于頂部，而順式異構(gòu)體主要集中于底部。去除水后，一旦以希望的限度去除反式異構(gòu)體，順式異構(gòu)體即被蒸餾出來。無法得到可評估的異構(gòu)體分離。
實施例3880克的3，5-二甲基吡啶和220克的水裝入2升的高壓蒸汽反應(yīng)器中，向該溶液中繼續(xù)加入4.4克釕氧化鋁(5％釕)。關(guān)閉高壓蒸汽反應(yīng)器，充入氮氣三次，氫氣兩次。用氫氣向高壓蒸汽反應(yīng)器加壓，并將反應(yīng)物加熱至190-200℃。當(dāng)溫度達(dá)到190-200℃后，氫氣的壓力會增大至45-55kg/cm2，而且壓力會持續(xù)到氫耗盡。檢測樣品以確定3，5-二甲基吡啶完全轉(zhuǎn)化，得到1120毫克的反應(yīng)粗制產(chǎn)物。傾析出粗制產(chǎn)物，催化劑在氫化反應(yīng)中可反復(fù)使用10次(操作損耗為0.3-0.5克)。當(dāng)?shù)?1次使用該催化劑后，得到的反應(yīng)物含有82.0％的順式異構(gòu)體和17％的反式異構(gòu)體。
權(quán)利要求
1.一種從順式-3，5-二甲基哌啶的幾何異構(gòu)體混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的方法，方法包括在水和預(yù)先確定溫度及壓力范圍的催化劑存在的情況下，吡啶衍生物的氫化反應(yīng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中吡啶衍生物是3，5-二甲基吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中3，5-二甲基吡啶是順式-3，5-二甲基哌啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中催化劑是5％釕氧化鋁。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中預(yù)先確定的溫度范圍是180-250℃。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中預(yù)先確定的壓力范圍是30-100Kg/cm2。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中存在的催化劑占基質(zhì)重量的0.5-2.0％。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中存在的水占基質(zhì)重量的10-60％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中催化劑可重復(fù)使用10-20次，對反應(yīng)結(jié)果沒有影響。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項所述的方法，其中該方法是一步法。
11.一種從順式-3，5-二甲基哌啶的幾何異構(gòu)體混合物中分離出順式-3，5-二甲基哌啶的方法，方法包括在水和高溫高壓下5％釕氧化鋁催化劑存在的情況下，3，5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)；從催化劑中傾析出粗制產(chǎn)物；分批重復(fù)使用催化劑；用分餾柱蒸餾粗制產(chǎn)物，以去除作為水的共沸劑的-3，5-二甲基哌啶的反式異構(gòu)體；再循環(huán)粗制產(chǎn)物中的水相，對粗制產(chǎn)物進(jìn)行蒸餾以制備純凈的順式-3，5-二甲基哌啶。
12.根據(jù)上述任一項權(quán)利要求所述的方法，基本上參照上文實施例的描述。
全文摘要
本發(fā)明公開了從其幾何異構(gòu)體中分離順式－3，5－二甲基哌啶的一步分離法。該方法包括在水和預(yù)先確定溫度及壓力范圍的5％釕氧化鋁催化劑存在的情況下、3，5－二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，不需要使用任何有機溶劑。
文檔編號C07D201/16GK1636979SQ200410031679
公開日2005年7月13日 申請日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月1日
發(fā)明者尼可赫什·錢德拉·巴德瓦, 南赫·萊·楚瑞薩, 普偌迪普·古馬·沃爾瑪, 阿素托史·阿伽瓦 申請人:朱比蘭特奧甘諾斯有限公司