一種維生素k1注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑工藝領(lǐng)域，特別涉及一種維生素K1注射液及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 維生素K1為：2-甲基-3- (3, 7, 11，15-四甲基-2-十六碳烯基）_1，4-萘二酮的 反式和順式異構(gòu)體的混合物。HS-15為：15_羥基硬脂酸聚乙二醇酯。維生素K1注射液用 于維生素K缺乏引起的缺血，如梗阻滯性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉等所致出血，香豆素類、水楊 酸鈉等所致的低凝血酶原血癥，新生兒出血以及長期應(yīng)用廣譜抗生素所致的體內(nèi)維生素K 缺乏。
[0003] 維生素K1注射液是臨床常用藥物之一，2004年1月1日至2011年5月31日，國 家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有維生素K1注射液嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件報(bào)告 893例，其中過敏性休克328例（占36. 7%)，嚴(yán)重過敏反應(yīng)是維生素K1最為突出的不良反 應(yīng)，2011年12月26日國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布公告提醒關(guān)注維生素K1注射液的嚴(yán)重 過敏反應(yīng)。。
[0004] 申請(qǐng)?zhí)?01310416999. 3的專利申請(qǐng)公開了一種維生素K1注射液及其制備方法， 雖已研究證實(shí)，采用15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯(又名聚乙二醇一 12 -羥基硬脂酸酯，簡稱 HS15)做增溶劑制成的維生素K1注射液安全性優(yōu)于市售的維生素K1注射液，但作為注射劑 其在澄明度方面仍有進(jìn)一步提高的空間。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明目的在于提供一種能制備獲得質(zhì)量更高的維生素 K1注射液的處方和制備 工藝。本發(fā)明與申請(qǐng)?zhí)?01310416999. 3的專利發(fā)明相比，維生素K1注射液中使用的輔料 種類減少，易產(chǎn)生溶血性和過敏性副作用的輔料丙二醇被去除，雖然價(jià)格較為昂貴的HS15 用量高于201310416999. 3的專利發(fā)明，但是HS15的高安全性是已被證實(shí)的，因此理論上本 發(fā)明產(chǎn)品具有更高的臨床用藥安全性；同時(shí)實(shí)驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明制備的維生素K1注射液產(chǎn)品 在澄明度方面高于申請(qǐng)?zhí)?01310416999. 3的專利發(fā)明產(chǎn)品。
[0006] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種維生素K1注射液，其特征在于由活性成分維生素K1、輔料及注射用水配制而成， 所述維生素K1注射液pH值為5. 8~6. 2。
[0007] 所述輔料為：（1)作為增溶劑的15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯，（2)作為pH調(diào)節(jié)劑 的醋酸鹽緩沖對(duì)，（3)作為抗氧劑的焦亞硫酸鈉。
[0008] 所述醋酸鹽緩沖對(duì)為無水醋酸鈉-冰醋酸。
[0009] 所述活性成分與輔料的用量如下：維生素K1為10.0 g/L，15-羥基硬脂酸聚乙二醇 酯為71. Og/L~80. 0 g/L，無水醋酸鈉為10.0 g/L，焦亞硫酸鈉為3. Og/L，采用冰醋酸調(diào)節(jié) pH值為5. 8~6. 2。
[0010] 本發(fā)明所述維生素K1注射液采用如下制備方法： 取80%配方量的注射用水，加入配方量的無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A ;依次稱 取配方量的維生素Kl、HS15至干凈無水容器中，攪拌，使其完全乳化均勻得溶液B ;將溶液 A緩慢加入至溶液B中，邊加邊攪拌，待完全攪拌均勻后，加入配方量的焦亞硫酸鈉，攪拌均 勻，然后用冰醋酸調(diào)節(jié)pH至5. 8~6. 2 ;補(bǔ)充注射用水至配方量的全量，濾過，充氮灌封后 經(jīng)121°C旋轉(zhuǎn)滅菌12分鐘或者無菌制法，即得。
[0011] 本發(fā)明的有益技術(shù)效果在于： 通過去掉助溶劑并增加增溶劑15-羥基硬脂酸聚乙二醇酯的用量，改變?nèi)芤合嘞到y(tǒng)， 從而達(dá)到了本發(fā)明維生素K1注射液具有更高的臨床藥用安全性的技術(shù)效果。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 實(shí)施例1 量取800ml注射用水，加入10. 0g無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A ;依次稱取 10. 0g維生素K1 (折純)、71. 0gHS15至干凈無水容器中，攪拌，使其完全乳化均勻得溶液B ; 將溶液A緩慢加入至溶液B中，邊加邊攪拌，待完全攪拌均勻后，加入3. 0g焦亞硫酸鈉，攪 拌均勻，然后冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6. 03 ;補(bǔ)充注射用水至1000ml，濾過，充氮灌封后經(jīng)121°C旋 轉(zhuǎn)滅菌12分鐘，即得。（規(guī)格：1ml : 10mg) 實(shí)施例2 量取800ml注射用水，加入10. 0g無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A ;依次稱取 10. 0g維生素K1 (折純)、71. 0gHS15至干凈無水容器中，攪拌，使其完全乳化均勻得溶液B ; 將溶液A緩慢加入至溶液B中，邊加邊攪拌，待完全攪拌均勻后，加入3. 0g焦亞硫酸鈉，攪 拌均勻，然后冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6. 03 ;補(bǔ)充注射用水至1000ml，濾過，充氮灌封，經(jīng)無菌制法 制備即得。（規(guī)格：1ml : 10mg) 實(shí)施例3 量取800ml注射用水，加入10. 0g無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A ;依次稱取 10. 0g維生素K1 (折純)、75. 0gHS15至干凈無水容器中，攪拌，使其完全乳化均勻得溶液B ; 將溶液A緩慢加入至溶液B中，邊加邊攪拌，待完全攪拌均勻后，加入3. 0g焦亞硫酸鈉，攪 拌均勻，然后冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6. 00 ;補(bǔ)充注射用水至1000ml，濾過，充氮灌封后經(jīng)121°C旋 轉(zhuǎn)滅菌12分鐘，即得。（規(guī)格：1ml : 10mg) 實(shí)施例4 量取800ml注射用水，加入10. 0g無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A ;依次稱取 10. 0g維生素K1 (折純)、75. 0gHS15至干凈無水容器中，攪拌，使其完全乳化均勻得溶液B ; 將溶液A緩慢加入至溶液B中，邊加邊攪拌，待完全攪拌均勻后，加入3. 0g焦亞硫酸鈉，攪 拌均勻，然后冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6. 00 ;補(bǔ)充注射用水至1000ml，濾過，充氮灌封，經(jīng)無菌制法 制備即得。（規(guī)格：1ml : 10mg) 實(shí)施例5 量取800ml注射用水，加入10. 0g無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A ;依次稱取 10. 0g維生素K1 (折純)、80. 0gHS15至干凈無水容器中，攪拌，使其完全乳化均勻得溶液B ; 將溶液A緩慢加入至溶液B中，邊加邊攪拌，待完全攪拌均勻后，加入3. 0g焦亞硫酸鈉，攪 拌均勻，然后冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6. 02 ;補(bǔ)充注射用水至1000ml，濾過，充氮灌封后經(jīng)121°C旋 轉(zhuǎn)滅菌12分鐘，即得。（規(guī)格：1ml : lOmg) 實(shí)施例6 量取800ml注射用水，加入10.0 g無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A ;依次稱取 10. 0g維生素K1 (折純)、80. 0gHS15至干凈無水容器中，攪拌，使其完全乳化均勻得溶液B ; 將溶液A緩慢加入至溶液B中，邊加邊攪拌，待完全攪拌均勻后，加入3. Og焦亞硫酸鈉，攪 拌均勻，然后冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6. 02 ;補(bǔ)充注射用水至1000ml，濾過，充氮灌封，經(jīng)無菌制法 制備即得。（規(guī)格：1ml : 10mg) 對(duì)照例1采用專利文獻(xiàn)201310416999. 3實(shí)施例1處方及制備工藝作為對(duì)照例1 量取800ml注射用水，加入10. 0g無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A ;依次稱取 10. 0g維生素K1 (折純)、50. 0gHS15以及20g. 0g丙二醇至干凈無水容器中，攪拌，使其完 全乳化均勻得溶液B ;將溶液A緩慢加入至溶液B中，邊加邊攪拌，待完全攪拌均勻后，加入 3. 0g焦亞硫酸鈉，攪拌均勻，然后冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6. 04 ;補(bǔ)充注射用水至1000ml，濾過，充 氮灌封后經(jīng)121°C旋轉(zhuǎn)滅菌12分鐘，即得。（規(guī)格：1ml : 10mg) 對(duì)照例2采用專利文獻(xiàn)201310416999. 3實(shí)施例2處方及制備工藝作為對(duì)照例2 量取800ml注射用水，加入10. 0g無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A ;依次稱取 10. 0g維生素K1 (折純)、50. 0gHS15以及20g. 0g丙二醇至干凈無水容器中，攪拌，使其完 全乳化均勻得溶液B ;將溶液A緩慢加入至溶液B中，邊加邊攪拌，待完全攪拌均勻后，加入 3. 0g焦亞硫酸鈉，攪拌均勻，然后冰醋酸調(diào)節(jié)pH至6. 04 ;補(bǔ)充注射用水至1000ml，濾過，充 氮灌封，經(jīng)無菌制法制備即得。（規(guī)格：1ml : 10mg) 對(duì)照例3采用專利文獻(xiàn)201310416999. 3實(shí)施例3處方及制備工藝作為對(duì)照例3 量取800ml注射用水，加入10. 0g無水醋酸鈉，溶解攪拌均勻，得溶液A