一類含硒或碲的熱致水凝膠及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)用高分子材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類含硒或碲的熱致水凝膠及其制 備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 生物醫(yī)用高分子材料具有良好的生物相容性和易調(diào)節(jié)的生物可降解性等諸多優(yōu) 點，是生物醫(yī)用材料的一個重要研究方向，尤其在藥物緩釋、組織工程等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng) 用前景。其中，基于兩親性嵌段共聚物的可注射性水凝膠因其易合成、滅菌簡易以及可微創(chuàng) 注射等優(yōu)點而受到廣泛關(guān)注。
[0003] 人體健康與微量元素的關(guān)系是當今的研究熱點。硒作為人體必備微量元素之一， 具有獨特的氧化還原性，尤其是抗氧化性，使得硒化合物在體內(nèi)可以清除過量的自由基。硒 外層的孤對電子還使其能夠與多種金屬離子形成穩(wěn)定的配合物。這些獨特的性質(zhì)使得含硒 高分子在藥物緩釋載體、半導體材料、刺激響應(yīng)材料等領(lǐng)域都具有潛在應(yīng)用價值。
[0004] 癌癥是目前人類威脅生命健康的最大疾病。目前臨床上，手術(shù)加化療仍然是治療 癌癥的主要手段。傳統(tǒng)的化療藥物給藥方式往往具有嚴重的毒副作用，且實際達到腫瘤部 位的有效濃度偏低。藥物在腫瘤部位富集，進而增強化療效果是當下研究的熱點。其中，月中 瘤局部給藥可以使藥物通過EPR效應(yīng)被動靶向到腫瘤部位，使得腫瘤局部保持高濃度，從 而提高治療效果，降低全身毒性。
[0005] 含鉑類藥物，如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、賽特鉑、吡鉑、奈達鉑以及其他含有單個或 多個鉑原子的順鉑類抗癌藥是臨床常用的抗癌藥物，具有抗癌譜廣、作用強、與多種抗腫瘤 藥有協(xié)同作用、且無交叉耐藥等特點。其主要抗癌機制是通過與DNA雙螺旋上鳥嘌呤的N7 原子相結(jié)合，阻止DNA雙鏈的解螺旋和分離，從而抑制細胞分裂，最終導致細胞凋亡。此類 鉑類抗癌藥對睪丸癌、卵巢癌有很好的療效，也常用于治療支氣管癌、頭頸部癌、胃癌、宮頸 癌、骨肉瘤以及膀胱癌等。
[0006] 然而，順鉑類藥物在人體內(nèi)易與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，尤其易受含巰基蛋白質(zhì)（如人血 清蛋白）的攻擊，從而失去抗癌活性。這不僅使藥物體內(nèi)利用率降低，藥效下降，還導致某些 嚴重的副作用，包括惡心嘔吐等消化道反應(yīng)、腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性以及偶見骨髓抑制 等等。盡管近年來人們開發(fā)了多種新型含鉑抗癌藥物以提高抗腫瘤效率，但此類藥物均為 小分子，藥物半衰期較短，仍需反復(fù)持續(xù)給藥且不良反應(yīng)明顯。
[0007] 藥物植入劑是一種重要的藥物緩/控釋系統(tǒng)。它能夠控制藥物在體內(nèi)局部持續(xù) 緩慢釋放，維持藥物在特定位點的局部濃度，增加藥物的生物利用度，并減少全身的毒副作 用。
[0008] 本發(fā)明針對硒和碲元素以及鉑類藥物的如上特點，將含硒或含碲小分子與兩親性 嵌段共聚物通過化學鍵合的方法得到含硒或含碲的嵌段共聚物。所制備的含硒或含碲嵌段 共聚物具備恰當?shù)膬捎H性時，其水溶液中可自發(fā)形成膠束，隨溫度升高膠束聚集成網(wǎng)絡(luò)結(jié) 構(gòu)，形成可注射的物理水凝膠。在上述含硒或碲聚合物水溶液體系中加入鉑類藥物，經(jīng)過攪 拌，硒或碲原子能夠與鉑原子發(fā)生配位，并且該配位作用不會對體系的熱致凝膠化性質(zhì)產(chǎn) 生明顯影響。同時，該配位體系可以顯著延長藥物釋放的周期；若體系中存在更強的鉑類藥 物配體時，則可以與含硒或含碲材料形成競爭配位。該配位凝膠制劑在常溫下依然為流動 性良好的溶液，可注射與瘤內(nèi)、瘤周或術(shù)后瘤腔，在體溫下原位形成凝膠后，其中鉑類藥物 可通過競爭配位而緩慢釋放，釋放周期可達數(shù)日或數(shù)周，顯著延長了給藥周期，并提高局部 藥物濃度，降低全身毒副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于提出一種能夠有效提高藥物的生物利用度的含硒或含碲兩親 性嵌段共聚物的熱致水凝膠及制備方法與應(yīng)用。
[0010] 本發(fā)明提出的含硒或碲的熱致水凝膠，是以含硒或含碲小分子與兩親性嵌段共聚 物化學鍵合得到的含硒或碲兩親性嵌段共聚物作為聚合物材料，以水為主體的分散介質(zhì)作 為溶媒，由兩者共同構(gòu)成的含硒或碲的兩親性嵌段共聚物的水體系；該含硒或碲的兩親性 嵌段共聚物的水體系具備熱致凝膠化的性質(zhì)，當溫度低于溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變溫度時，體系 為流動的溶液，具有良好的可注射性，當溫度高于溶膠-凝膠相轉(zhuǎn)變溫度時，則能夠自發(fā)轉(zhuǎn) 變形成物理交聯(lián)的水凝膠。
[0011] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠的溶膠一凝膠轉(zhuǎn)變溫度介于4-37Γ之間。
[0012] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠中，所述的兩親性嵌段共聚物是以聚乙二醇為親 水嵌段、可降解的聚酯或聚氨基酸為疏水嵌段共同構(gòu)成。
[0013] 本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物中： (1) 親水性的聚乙二醇的平均分子量為400至5000,含量為10-90 wt%，記為A聚合物 嵌段； (2) 疏水性的聚酯或聚氨基酸含量為90-10 wt%，記為B聚合物嵌段。
[0014] 本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物中，聚酯嵌段選自選自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚 L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚己內(nèi)酯、聚烷基取代己內(nèi)酯、聚δ-戊內(nèi)酯、聚 1，4,8_三氧雜螺[4.6] - 9-十一烷酮、聚對二氧六環(huán)酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸 酯、聚醚酯中的任何一種，或者上述各類聚酯的任何形式的共聚物。
[0015] 本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物中，聚氨基酸嵌段選自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨 酸、聚賴氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一種，或者上述各類聚氨基酸的任何形式的 共聚物。
[0016] 本發(fā)明的兩親性嵌段共聚物選自ΑΒΑ或ΒΑΒ型的三嵌段共聚物、ΑΒ型的二嵌段共 聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A (ΒΑ) "或Β (ΑΒ) "嵌段構(gòu)型的多嵌段共聚物，其 中/7為2至10的整數(shù)； 本發(fā)明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是親水的羥基、氨基、羧 基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一種；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳雜 環(huán)基、酰胺酯基、鹵素原子、三氯甲基、酯基、巰基中的任何一種。
[0017] 本發(fā)明的嵌段聚合物是上述任意一種嵌段共聚物，也可以是上述兩種或兩種以上 嵌段共聚物的混合物。
[0018] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠中，所述含硒或含碲小分子中含有羥基、羧基、醛 基、巰基、氨基功能性反應(yīng)基團中的一種或數(shù)種。
[0019] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠中，所述的含硒或含碲的兩親性嵌段共聚物由含 硒或含碲小分子的功能基團與兩親性嵌段共聚物的端基或側(cè)基通過共價鍵相連得到。
[0020] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠中，將含硒或碲小分子記作F，兩親性嵌段共聚物 記作P，含硒或碲的兩親性嵌段共聚物可以是以下各種結(jié)構(gòu)形式： (1) 以含硒或碲小分子為偶聯(lián)劑，兩端為嵌段共聚物，即P-F-P型； (2) 嵌段共聚物兩端各接一個含硒或碲小分子，即F-P-F型； (3) 嵌段共聚物一端接一個含硒或碲小分子，即P-F型； (4) 多個嵌段共聚物通過含硒或碲小分子進行擴鏈，即P-(F-P)nS F-(P-F) n型； (5) 嵌段共聚物上接枝含硒或碲小分子，即P-g-F型。
[0021] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠中，所述的溶媒為純水、注射用水、生理鹽水、緩 沖溶液、動植物或人體的體液、組織培養(yǎng)液、細胞培養(yǎng)液，或者為其它水溶液和不以有機溶 劑為主體的介質(zhì)。
[0022] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠中，所述的含硒或含碲的嵌段共聚物在熱致水凝 膠中的重量百分含量為3-45%。
[0023] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠中，所述熱致水凝膠的pH介于2. 5-8. 0之間。
[0024] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠中，所述熱致水凝膠中可加入調(diào)節(jié)劑，其在水體 系中的重量百分含量介于〇. 01-15% ;調(diào)節(jié)劑選自糖、鹽、羧甲基纖維素鈉、（碘）甘油、二甲 硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性劑、吐溫20、吐溫40、吐溫80、木糖醇、低聚 糖、軟骨素、甲殼素、殼聚糖、膠原蛋白、明膠、蛋白膠、透明質(zhì)酸、聚乙二醇中的一種，或其中 幾種的組合。
[0025] 本發(fā)明所述的含硒或碲的熱致水凝膠的制備方法，在低溫下用溶媒配制含硒或含 碲的兩親性嵌段共聚物水溶液；溶解混勻后在_20°C或以下儲存?zhèn)溆茫皇褂们皬?fù)溶、體內(nèi)注 射。
[0026] 以上所述低溫指低于聚合物體系的溶膠一凝膠轉(zhuǎn)變溫度；所制備的含硒熱致凝膠 緩釋注射劑在溫度高于溶膠一凝膠轉(zhuǎn)變溫度時熱可逆形成水凝膠。
[0027] 本發(fā)明的含硒或碲的熱致水凝膠中，所述的含硒或碲的熱致水凝膠能夠與鉑類藥 物發(fā)生配位作用，得到鉑類藥物的長效凝膠緩釋注射劑，其中鉑類藥物包括但不限于下述 結(jié)構(gòu)式所示：
[0028] 本發(fā)明的凝膠材料對鉑類藥物具有顯著的緩釋作用，緩釋周期可維持數(shù)日或數(shù) 周。
[0029] 上述方法中，所制備的含硒或碲熱致凝膠緩釋注射劑在溫度高于溶膠一凝膠轉(zhuǎn)變 溫度時熱可逆形成水凝膠。
[0030] 上述方法中，凝膠緩釋注射劑的藥物組合物制備方法為向已配置的熱致水凝膠溶 液中加入含鉑藥物，以一定速率攪拌配位，溶解均勻后即得到凝膠注射劑，在-20°C或以下 儲存?zhèn)溆?；使用前?fù)溶、體內(nèi)注射。
[0031] 上述方法中，可以在凝膠緩釋注射劑中進一步負載其他類型的藥物。
[0032] 上述方法中，也可以在凝膠緩釋注射劑中進一步混合其他類型的聚合物、甚至非 聚合物成分，以促進物理凝膠的出現(xiàn)或者調(diào)節(jié)在溶液中的溶膠一凝膠轉(zhuǎn)變溫度、材料的降 解速率等參量。
[0033] 本發(fā)明的凝膠緩釋注射劑經(jīng)皮下、腔內(nèi)、腹腔、胸腔、椎管內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周、動脈、淋 巴結(jié)及骨髓內(nèi)注射。
[0034] 本發(fā)明的凝膠緩釋注射劑可以用于治療腦腫瘤、肝癌、口腔癌、膽囊癌、皮膚癌、血 管瘤、骨癌、淋巴癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宮內(nèi) 膜癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、直腸癌、睪丸癌、頭頸部癌等原發(fā)或繼發(fā)的腫瘤。 [0035] 本發(fā)明優(yōu)點在于： 本發(fā)明提出的含硒或碲的熱致水凝膠以化學鍵合方式將含硒或碲小分子共價連接在 嵌段共聚物中，所合成的聚合物水溶液具有可逆的熱致凝膠化性質(zhì)，在常溫或低于常溫時 呈溶液狀態(tài)，具有良好的流動性，而在體溫下可以