專利名稱：作為5－h(huán)t2a拮抗劑的噁唑烷酮類化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式I所示的化合物
其中R1是H、CN、Hal或OA，R2、R3彼此獨立并且各自為H、CN、Hal或OA，R2和R3也可以一起形成亞甲二氧基，A是H、CF3或具有1-6個碳原子的烷基，和Hal是F、Cl、Br、I，及其鹽。
人們已在例如EP 0 443 197中公開了5-[(2-氧代苯并咪唑啉-1-基)-哌啶-1-基甲基]-噁唑烷-2-酮類化合物對中樞神經系統(tǒng)的作用。在如EP 0 683 16中描述了由吲哚烷基類基團N-烷基化的吲哚哌啶類化合物。其中R為苯基并且X為-O-、-S-、-SO-或-SO2-的3-苯基-5-[(4-R-X-哌啶-1-基)烷基]噁唑烷-2-酮類衍生物及其對中樞神經系統(tǒng)的作用已被公開在例如EP 0 635 505中。在例如EP 0 722 942中描述了具有三環(huán)基團的吲哚哌啶類衍生物及其對中樞神經系統(tǒng)的影響。影響5-羥色胺和多巴胺的傳遞并且具有5-HT攝取抑制作用的4-芳基-1-(1，2-二氫化茚-、二氫苯并呋喃基-或二氫苯并噻吩甲基)-哌啶類衍生物已公開在例如WO 95/33721中。
本發(fā)明的目的是基于對具有可利用特性的新化合物的發(fā)現，尤其是那些可用于制造藥物的化合物。
已經發(fā)現，在能夠被較好耐受的同時，式I化合物及其鹽具有特別有價值的藥理學性質，因為它們顯示出對中樞神經系統(tǒng)的作用，尤其是因影響5-羥色胺和多巴胺的傳遞而產生的多巴胺拮抗作用和5-HT攝取抑制作用。特別是，它們對5-HT1A和/或5-HT2A受體具有親和力。
式I化合物抑制氚化的5-羥色胺受體配體與海馬受體的結合(Cossery等人，歐洲藥理學雜志(European J.Pharmacol.)，140(1987)，143-155)，并且抑制突觸體5-羥色胺的攝取(Sherman等，生命科學(Life Sci.)，23(1978)，1863-1870)。特別是，它們與5-HT2A和D2受體相結合。此外，紋狀體內DOPA的積累以及核逢(raphenuclei)中5-HTP的積累出現變化(Seyfried等，歐洲藥理學雜志，160(1989)，31-41)。譬如，通過8-OH-DPAT在電誘發(fā)的豚鼠回腸收縮中所引起的抑制作用的消失可檢測出體外的5-HT1A-拮抗作用(Fozard & Kilbinger，英國藥理學雜志(Br.J.Pharmacol.)，86(1985)第601頁)。通過8-OH-DPAT減少5-HTP積累的抑制作用可檢測出離體的5-HT1A-拮抗作用(Seyfried等人，歐洲藥理學雜志，160(1989)，31-41)。
通過抑制紋狀體的攝取(Wong等人，神經心理病理學，8(1993)，23-33)和拮抗對-氯苯丙胺(Fuller等人，藥理學和實驗治療學雜志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，212(1980)，115-119)的方式可測定出5-羥色胺攝取的離體抑制作用。此外，可以按照類似于WO95/33721中所述的方法進行藥理學試驗。
因此，式I化合物在獸醫(yī)和人體醫(yī)學中均適合用于治療中樞神經系統(tǒng)的機能障礙。它們可用于預防和控制腦梗塞(腦中風)如中風和腦局部缺血(cerebral ischaemias)的后遺癥，并且可用于治療抑制精神藥的錐體束外運動副作用(extrapyramidal motor sideeffects)和帕金森氏病。而且，它們更適合用作抗焦慮藥、抗抑郁劑、精神抑制藥的藥物活性物質和/或用于治療強迫觀念與行為癥(OCD)、焦慮癥、恐慌發(fā)作、抑郁癥、精神病、精神分裂癥、妄想型<claim>1.式I所示的化合物，及其鹽
其中R1是H、CN、Hal或OA，R2、R3彼此獨立并且各自為H、CN、Hal或OA，R2和R3也可一起形成亞甲二氧基，A是H、CF3或具有1-6個碳原子的烷基，和Hal是F、Cl、Br、I。</claim><claim>2.權利要求1的式I化合物的對映異構體。</claim><claim>3.權利要求1或2的式I化合物，所述化合物是下列化合物及其鹽a)(5S)-(-)-3-(4-氯苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；b)3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；c)(5S)-(-)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；d)(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；e)(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；
其中R1、R2和R3具有權利要求1中所述的含義，與式V的化合物反應
其中L和L’彼此獨立并且各自為Cl、Br、I或游離或反應性的官能修飾的羥基，或c)氫化式VI的化合物
其中R1、R2和R3具有權利要求1中所述的含義，和/或將其中堿性的式I化合物通過用酸處理轉化成為其鹽。
在本發(fā)明中，除非另有說明，基團R1、R2、R3和L具有式I、II、III、IV和V中所述的含義。
本發(fā)明還涉及具有5-HT1A和5-HT2A拮抗作用及5-HT攝取抑制作用的式I及其生理可接受鹽的藥物。
本發(fā)明涉及權利要求1的式I化合物及其對映異構體和其鹽。
所有不止出現一次的基團如基團A的含義皆彼此獨立。
所述烷基含有1-10個，優(yōu)選1、2、3、4、5或6個碳原子。因此，烷基尤其例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基以及氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氯乙基或五氟乙基。
A-O-是羥基或烷氧基，尤其是如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
此外，式I化合物以及制備它們的起始原料是按照文獻(諸如Houben-Weyl的標準著作，有機化學方法(Methoden derOrganischem Chemie)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的已知方法、在已知的并適合于所述反應的特定反應條件下制備。人們還可利用本身已知的但在此未具體提及的方案來制備。
式II化合物中的L以及式V化合物中的L和L’在各種情況中彼此獨立，并且各自為Cl、Br、I或游離或反應性的酯化羥基。
若L是反應性的酯化羥基，優(yōu)選是三氯甲氧基；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基、苯氧基、含有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或含有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基-或對-甲苯基磺酰氧基，以及2-萘磺酰氧基)。式V化合物中的L優(yōu)選是Cl、1-咪唑基、乙氧基、三氯甲氧基、苯氧基或硝基苯氧基。
如果需要的話，所述起始原料也可以就地生成，無需從反應混合物中分離即可立刻進行反應，從而得到式I化合物。另一方面，反應也可以分步進行。
式I化合物優(yōu)選通過式II化合物與式III化合物的反應來制備。
在某些情況中式II和III所示的起始原料是已知的。若其是未知物，則可通過已知方法制得它們。
式II的伯醇可以通過，例如相應的羧酸或其酯的還原來得到。用亞硫酰氯、溴化氫、三溴化磷或類似的鹵化試劑處理即可得到相應的式II鹵化物。
式III所示的3-(4-哌啶基)吲哚的制備例如可以通過以下方法來進行4-哌啶酮與吲哚或相應的R2-和/或R3-取代的衍生物反應，然后用酸處理和氫化。
式II化合物與式III化合物之間的反應通常是在惰性溶劑中、在縛酸劑的存在下進行，優(yōu)選的縛酸劑是堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或是其它的堿金屬或堿土金屬的弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫鹽。加入有機堿如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉也是有利的。反應的時間取決于所用的反應條件并且介于數分鐘至14天的范圍內，反應的溫度介于約0°-150°之間，通常介于20°-130°之間。
合適的惰性溶劑的例子是烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚，異丙醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)；乙二醇醚，例如乙二醇單甲醚或單乙醚(甲基乙二醇醚或乙基乙二醇醚)，乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或上述溶劑的混合物。
式I化合物還可以優(yōu)選通過式IV化合物與式V化合物的反應得到。合適并優(yōu)選的式V化合物是碳酸二烷基酯化合物，例如碳酸的二甲酯、雙三氯甲酯或二乙酯；氯代甲酸酯類化合物，例如氯代甲酸甲酯或乙酯；N，N’-羰基二咪唑或光氣。
某些式IV和V所示的起始原料是已知的。若它們是未知物，可以通過已知方法制備。所述反應在上述溶劑和溫度下進行。
式VI化合物還可通過還原進一步被轉化為式I的化合物。所述還原反應優(yōu)選通過，例如活性炭附載的鈀和氫氣的催化氫化來完成。
某些式VI所示的起始原料是已知物。若其是未知物，則可以通過已知方法制備。還原反應是在上述溶劑和溫度下進行。
其中R1為OH的式I化合物還可通過烷基化作用進一步將其轉化為式I中R2為烷氧基的醚化合物。
式I的堿可以用酸轉化為相應的酸加成鹽，例如，通過在惰性溶劑如乙醇中將等當量的堿和酸反應，隨后蒸除溶劑的方法來制備。特別適用于此反應的酸類化合物是那些可得到生理可接受鹽的酸。因此，可以采用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸；也可采用有機酸，尤其是脂族酸、環(huán)脂族酸、芳基脂肪酸、芳族或雜環(huán)單-或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸化合物、十二烷基硫酸。與生理可接受酸類化合物形成的鹽，例如苦味酸鹽，可用于分離和/或純化式I化合物。
本發(fā)明的式I化合物因其分子結構可能是手性的，因此可以出現兩種對映異構體形式。所以，它們可以外消旋體或光學活性的形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋體和立體異構體在藥學活性上可能不同，人們希望能夠利用這些對映異構體。在這樣的情況下，所屬領域技術人員可以通過熟知的化學或物理方法將終產物或中間體分離成對映化合物，或在合成中直接利用其本身。
在外消旋的胺類化合物的情況下，通過與光學拆分試劑的反應可以從混合物中制備出非對映異構體。合適的拆分試劑的例子是旋光性酸類化合物，例如R和S構型的酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖?、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適當的N-保護的氨基酸類化合物(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺?；彼?或各種旋光性樟腦磺酸類化合物。對映異構體還可方便地通過色譜法利用旋光性拆分試劑(例如固定在硅膠上的二硝基苯甲?；交拾彼?、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的甲基丙烯酸酯類聚合物)進行分離。適于此目的的流動相是水或醇溶劑的混合物，例如，己烷/異丙醇/乙腈，其配比例如是82∶15∶3。
與生理可接受的酸形成的鹽(例如苦味酸鹽)可以用于分離和/或純化式I的化合物。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或其生理可接受鹽在制備，特別是在通過非化學方式制備藥物組合物中的應用。為了達到此目的，它們可與至少一種固體或液體和/或半液體賦形劑或輔料一起，并且合適的話結合一種或多種其他活性物質，轉化為適用的劑型。
本發(fā)明進一步涉及含有至少一種式I化合物和/或其生理可接受鹽的藥物組合物。
所述組合物可用作醫(yī)藥或獸藥。合適的賦形劑是適合于腸內(例如口服)、腸胃外或局部給藥并且與新化合物不發(fā)生反應的有機或無機物，例如水、植物油、芐醇、二醇類化合物、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、糖類(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石、礦脂。用于口服給藥的是，優(yōu)選片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液或滴劑；用于直腸給藥的是栓劑；適合腸胃外給藥的是溶液，優(yōu)選油或水溶液，也可以采用混懸劑、乳液或植入片；用于局部給藥的是軟膏、霜劑或粉劑。新化合物也可以被冷凍干燥并利用所得的冷凍干燥物制備如注射用品。所述組合物還可以被滅菌和/或含有輔料，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、調節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、調味劑和/或若干其他活性物質，如一種或多種維生素。
本發(fā)明的式I化合物通常以類似于其他市售已知產品(例如丙咪嗪、氟西汀、氯丙咪嗪)的方式對所述的適應癥給藥，優(yōu)選每劑量單位中的劑量在0.1mg-500mg、更優(yōu)選5-300mg的范圍內。日劑量優(yōu)選在大約0.01-250mg/kg、更優(yōu)選0.02-100mg/kg體重的范圍內。
但是，患者的具體劑量取決于很多因素，例如取決于所用的具體化合物的活性、年齡、體重、總體的健康狀況、性別、飲食、給藥的時間和途徑、排泄速率、合用的藥物以及被治療的特定疾病的病情嚴重程度。優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明中所有溫度均以℃表示。在下列實施例中，“常規(guī)的處理”是指若需要，加入水，在必要時根據終產物的組成將pH調節(jié)到2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷進行萃取，并且分離出有機相，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并在硅膠上通過色譜純化，這樣同樣可以分離出如下所述的異構體，和/或通過結晶作用純化。在硅膠上的Rf值；流動相乙酸乙酯/甲醇9∶1。質譜EI(電子撞擊電離)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+實施例1將5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧基苯基噁唑烷-2-酮[可通過如下方法制備將2，3-環(huán)氧丙醇與N-芐基-對-甲氧基苯胺反應得到1-(N-芐基-對-甲氧基苯氨基丙烷-2，3-二醇，氫解，得到1-對-甲氧基苯氨基丙烷-2，3-二醇，與碳酸二乙酯反應生成5-羥甲基-3-對-甲氧基苯基噁唑烷-2-酮，之后與CH3SO2Cl反應]在乙腈中的溶液與等摩爾量的4-(3-吲哚基)哌啶(“A”)、碘化鉀和碳酸鉀混合，加熱回流16小時，然后進行常規(guī)處理。由此得到3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，熔點151-153℃。
“A”與(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧基-苯基噁唑烷-2-酮進行類似的反應得到(5S)-(-)3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點234-236℃，αD20-56°(c＝1，甲醇)；“A”與(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氯-苯基噁唑烷-2-酮的類似反應得到(5S)-(-)3-(4-氯苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，熔點188-189℃，αD20-28°(c＝1，DMSO)；鹽酸鹽，熔點260-263℃；“A”與5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氰基苯基-噁唑烷-2-酮進行類似的反應，得到3-(4-氰基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；“A”與5-(甲磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮的類似反應，得到3-苯基-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；“A”與5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氟苯基-噁唑烷-2-酮的類似反應，得到3-(4-氟苯基-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮。
4-(5H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]-吲哚-7-基)哌啶(“B”)與(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧基-苯基噁唑烷-2-酮的類似反應，得到(5S)-(-)3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(5H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點232-234℃，αD20-50.5°(c＝1，甲醇)；“B”與(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氯苯基噁唑烷-2-酮的類似反應，得到(5S)-(-)3-(4-氯苯基)-5-[4-(5H-1，3-二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]吲哚-7-基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮。
4-(5-氟-3-吲哚基)-哌啶(“C”)與(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-甲氧基-苯基噁唑烷-2-酮的類似反應，得到(5S)-(-)3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點233-234℃，αD20-58.5°(c＝1，DMSO)；“C”與5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的類似反應，得到3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點290-292℃；“C”與(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的類似反應，得到(5S)-(-)3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點203-204℃，αD20-36.5°(c＝1，DMSO)；
“C”與(5R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的類似反應，得到(5R)-(+)3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點286-287℃，αD20+41.5°(c＝1，DMSO)；4-(5-氰基-3-吲哚基)-哌啶(“D”)與5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的類似反應，得到3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點290℃；“D”與(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氟苯基噁唑烷-2-酮的類似反應得到(5S)-(-)-3-(4-氟苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點252-253℃；“D”與(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氰基苯基噁唑烷-2-酮的類似反應得到(5S)-(-)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點270-271℃，αD20-38.7°(c＝1，DMSO)；“D”與(5R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氰基-苯基噁唑烷-2-酮的類似反應得到(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點270-272℃，αD20+37.7°(c＝1，DMSO)；“D”與5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氟苯基-噁唑烷-2-酮的類似反應得到3-(4-氟苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點264-268℃；“D”與5-(甲磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮的類似反應得到3-苯基-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽的水合物，熔點183-185℃；“D”與(5R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氟苯基噁唑烷-2-酮的類似反應得到(5R)-(+)-3-(4-氟苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點184-188℃，αD20+27.2°(c＝1，DMSO)；
4-(6-氟-3-吲哚基)-哌啶(“E”)與(5S)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的類似反應可得到(5S)-(-)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點287-288℃，αD20-38.4°(c＝1，DMSO)；“E”與5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氟苯基-噁唑烷-2-酮的類似反應得到3-(4-氟苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點257-259℃；“E”與(5R)-5-(甲磺酰氧基甲基)-3-對-氰基苯基-噁唑烷-2-酮的類似反應得到(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點288-290℃，αD20+38.8°(c＝1，DMSO)；“E”與5-(甲磺酰氧基甲基)-3-苯基噁唑烷-2-酮的類似反應得到3-苯基-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，鹽酸鹽，熔點234-236℃；實施例2將1-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基]-3-(4-甲氧基苯氨基)-2-丙醇在二氯甲烷中的溶液與等摩爾量的碳酸雙三氯甲酯混合并攪拌5小時。常規(guī)處理后得到3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，熔點151-153℃。實施例3在鈀(10％的活性碳附載的鈀)存在的條件下，向5-[4-(3-吲哚基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-3-(4-甲氧基苯基)噁唑烷-2-酮〔可通過下述方法得到由3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-氧代-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮與吲哚反應得到3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-4-羥基-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，然后脫水〕在甲醇中的溶液內通入氫氣1小時。除去催化劑并且常規(guī)處理，得到3-(4-甲氧基苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮，熔點151-153℃。
下列實施例涉及藥物組合物制劑例A管形瓶將100g式I的活性物質與5g磷酸氫二鈉在3L重蒸水中的溶液用2N鹽酸調至pH6.5，滅菌并過濾，分配在管形瓶中，在滅菌條件下冷凍干燥并滅菌封口。各瓶中含有5mg的活性物質。制劑例B栓劑將20g式I的活性物質與100g大豆卵磷脂及1400g可可脂的混合物熔融，傾入模具中并放置冷卻。各栓劑中含有20mg活性物質。制劑例C溶液在940ml重蒸水中由1g式I的活性物質、9.38g NaH2PO42H2O、28.48g Na2HPO412H2O和0.1g苯扎氯銨制得溶液。將pH調至6.8并使溶液達到1L，輻射滅菌。制劑例D軟膏劑將500mg的式I活性物質與99.5g礦脂在無菌條件下混合。制劑例E片劑將1kg的式I活性物質、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓縮成片劑，以使每片含有10mg的活性物質。制劑例F包衣片劑類似于制劑例E的方式制備片劑，進而用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、西黃蓍膠和染料以常規(guī)方法進行包衣。制劑例G膠囊將2kg式I的活性物質以常規(guī)方式包封在硬明膠膠囊內，使得每一膠囊內含有20mg的活性物質。制劑例H安瓿將1kg式I活性物質溶于60L重蒸水中，所得的溶液進行過濾滅菌，分配在安瓿內，在滅菌條件下冷凍干燥并滅菌封口。每一安瓿內含有10mg的活性物質。
權利要求
1.式I所示的化合物，及其鹽
其中R1是H、CN、Hal或OA，R2、R3彼此獨立并且各自為H、CN、Hal或OA，R2和R3也可一起形成亞甲二氧基，A是H、CF3或具有1-6個碳原子的烷基，和Hal是F、Cl、Br、I。
2.權利要求1的式I化合物的對映異構體。
3.權利要求1或2的式I化合物，所述化合物是下列化合物及其鹽a)(5S)-(-)-3-(4-氯苯基)-5-[4-(3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；b)3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；c)(5S)-(-)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；d)(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(5-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；e)(5R)-(+)-3-(4-氰基苯基)-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；f)3-苯基-5-[4-(5-氰基-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮；g)3-苯基-5-[4-(6-氟-3-吲哚基)-1-哌啶基甲基]噁唑烷-2-酮。
4.權利要求1所述的式I化合物的制備方法，其特征在于a)使式II的化合物
其中R1具有權利要求1中所述的含義，并且L是Cl、Br、I或游離或反應性的官能修飾的羥基，與式III化合物反應
其中R2和R3具有權利要求1中所述的含義，或b)使式IV的化合物
其中R1、R2和R3具有權利要求1中所述的含義，與式V的化合物反應
其中L和L’彼此獨立并且各自為Cl、Br、I或游離或反應性的官能修飾的羥基，或c)氫化式VI的化合物
其中R1、R2和R3具有權利要求1中所述的含義，和/或將堿性的式I化合物通過用酸處理轉化成為其一種鹽。
5.藥物組合物的制備方法，其特征在于將權利要求1所述的式I化合物和/或其一種生理可接受鹽或其一種對映異構體與至少一種固體、液體或半液體的賦形劑或輔料一起，并且合適的話結合一種或多種其它活性物質，轉化為適當的劑型。
6.藥物組合物，其特征在于含有至少一種權利要求1或2所述化合物和/或其生理可接受鹽。
7.權利要求1所述的式I化合物及其生理可接受鹽，用于控制中風和腦局部缺血后遺癥，用于治療強迫觀念與行為癥(OCD)、焦慮癥、恐慌發(fā)作、抑郁癥、精神病、精神分裂癥和帕金森氏病。
8.權利要求1所述的式I藥物及其生理可接受鹽作為具有5-HT攝取抑制作用的5-HT2A拮抗劑。
9.權利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽在制備藥物中的應用。
10.權利要求1所述的式I化合物和/或其生理可接受鹽在控制中風和腦局部缺血后遺癥、治療強迫觀念與行為癥(OCD)、焦慮癥、恐慌發(fā)作、抑郁癥、精神病、精神分裂癥和帕金森氏病中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的下式所示的噁唑烷類衍生物,及其鹽。其中R
文檔編號C07D295/00GK1248973SQ98802834
公開日2000年3月29日 申請日期1998年2月6日 優(yōu)先權日1997年2月26日
發(fā)明者H·博特徹, H·普魯徹, H·格雷納, G·巴托澤克, C·賽弗里德 申請人:默克專利股份有限公司