專利名稱：用三芳基-乙烯衍生物治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松的方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用三芳基-乙烯治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松或骨組織損失的方法。骨質(zhì)疏松是發(fā)展中國家的一個(gè)嚴(yán)重問題。經(jīng)常使用骨質(zhì)疏松來描述不同的臨床癥狀。首先使用骨質(zhì)疏松來描述絕經(jīng)后婦女易于患椎骨骨折的綜合癥。F.Albright等人，J.Am.Med.As soc.116，2465-2474(1941)。為了避免意義含糊，使用骨組織損失或骨質(zhì)減少的術(shù)語來描述在非骨折的情況下發(fā)生的骨質(zhì)損失或密度損失的臨床癥狀。
骨質(zhì)疏松通常與絕經(jīng)和涉及骨組織損失的年齡有關(guān)。骨質(zhì)疏松或骨組織損失也可繼各種藥物和疾病之后發(fā)生，包括皮質(zhì)甾醇、抗驚厥藥、乙醇、吸收障礙綜合癥、原發(fā)性膽汁性肝硬變、骨髓瘤、地中海貧血、甲狀腺毒癥、庫欣綜合癥、特納綜合癥和原發(fā)性甲狀旁腺綜合癥。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及用三芳基-乙烯治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松或骨組織損失的方法。
本發(fā)明提供一種治療和預(yù)防病人骨質(zhì)疏松或骨組織損失的方法，該方法包括給予有效抗骨質(zhì)疏松量的式I化合物或其可藥用鹽

其中A為下式基團(tuán)

其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；m為4-12的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)pA1，其中A1為下式基團(tuán)

其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且p為4-12的整數(shù)；X為氯或溴；Y為O或NH。
另外，本發(fā)明提供一種治療和預(yù)防病人骨質(zhì)疏松或骨組織損失的方法，該方法包括給予有效抗骨質(zhì)疏松量的式II化合物或其可藥用鹽

式II其中A為下式基團(tuán)

其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；m為4-12的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)pA1，A1為下式基團(tuán)

其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且p為4-12的整數(shù)；X為氯或溴；Y為O或NH。
另外，本發(fā)明提供一種治療和預(yù)防病人骨質(zhì)疏松或骨組織損失的方法，該方法包括給予有效抗骨質(zhì)疏松量的式III化合物或其可藥用鹽

其中A為下式基團(tuán)

其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；w為2-3的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)zA1，A1為下式基團(tuán)

其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且z為2-3的整數(shù)；X為氯或溴。
另外，本發(fā)明提供一種治療和預(yù)防病人骨質(zhì)疏松或骨組織損失的方法，該方法包括給予有效抗骨質(zhì)疏松量的式IV化合物或其可藥用鹽

式IV其中A為下式基團(tuán)

其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；w為2-3的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)zA1，A1為下式基團(tuán)

其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且z為2-3的整數(shù)；X為氯或溴。
另外，本發(fā)明提供一種口服使用的藥物組合物，它含有有效抗骨質(zhì)疏松量的式III或式IV化合物混合或結(jié)合一種或多種可藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明詳細(xì)描述本發(fā)明所使用的術(shù)語“C1-C4烷基”是指飽和的、直鏈或支鏈的、1-4個(gè)碳原子的烴基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等。本文所使用的

指立體化學(xué)未被指定的鍵。
本文所使用的術(shù)語“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。
本文所使用的術(shù)語“C1-C4烷氧基指帶有一個(gè)氧基的C1-C4烷基，包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。
本文所使用的術(shù)語“羥基”或“羥基基團(tuán)”指-OH基。
本文所使用的術(shù)語“(CH2)n”是指2個(gè)碳原子到12個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，例如；乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
本文所使用的術(shù)語“(CH2)m”是指4個(gè)碳原子到12個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，例如；丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
本文所使用的術(shù)語“(CH2)P”是指4個(gè)碳原子到12個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，例如；丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基。
本文所使用的術(shù)語“(CH2)w”是指2個(gè)碳原子到3個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，例如；乙基和丙基。
本文所使用的術(shù)語“(CH2)z”是指2個(gè)碳原子到3個(gè)碳原子的直鏈亞烷基，例如；乙基和丙基。
本文所使用的術(shù)語“可藥用加成的鹽”是指與酸加成的鹽或與堿加成的鹽。
用“可藥用酸加成的鹽”表示式I所示的堿性化合物或其任意中間體與任何無毒的有機(jī)或無機(jī)酸加成的鹽。形成合適鹽的說明性無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸和酸性金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成合適鹽的說明性有機(jī)酸包括一、二和三羧酸。這類酸的說明性例子為乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯基乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、和磺酸如對甲苯磺酸、甲苯磺酸和2-羥基乙磺酸。可形成一或二酸鹽，此鹽可以水合或基本上無水形式存在。
式I、式II、式III和式IV的化合物存在幾何異構(gòu)體。在本申請中任何涉及由式I、式II、式III和式IV所代表的化合物都包括每一個(gè)具體的幾何異構(gòu)體?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的技術(shù)，如通過硅膠色譜層析、反相吸附色譜層析或分部重結(jié)晶來分離和回收具體的幾何異構(gòu)體。如本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員已知的那樣，Cahn-Ingold-Prelog法定義式I、式II、式III和式IV化合物的(E)-或(Z)-異構(gòu)體依賴于Y、X、m、W、P、Z、A、A1、R2和R3的性質(zhì)。如本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員已知的那樣，取代基R3為-Y(CH2)PA1，P＝n并且A＝A1的式I或II化合物不存在幾何異構(gòu)體。類似地，取代基R3為-NH(CH2)ZA1，W＝Z并且A＝A1的式III或IV化合物不存在幾何異構(gòu)體。
如本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員已知的那樣，式I和式II化合物包括m為4-12整數(shù)的化合物。式III和式IV化合物包括W為2-3整數(shù)的化合物。因此，應(yīng)理解與式I和式II化合物不同的化合物〔其中由(CH2)n代替(CH2)m，并且n定義為整數(shù)2-12〕制備的描述包括并提供式I、式II、式III和式IV化合物制備的描述。
本發(fā)明所包含化合物的說明性實(shí)例包括(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(5-二乙基氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(5-二乙基氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(7-二乙基氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(7-二乙基氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(8-二乙基氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(8-二乙基氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(9-二乙基氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(9-二乙基氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(10-二乙基氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(10-二乙基氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(11-二乙基氨基十一碳烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(11-二乙基氨基十一碳烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(12-二乙基氨基十二碳烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(12-二乙基氨基十二碳烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；(E)-1-〔4-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；(Z)-1-〔4-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；(E)-1-〔4-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；(Z)-1-〔4-(3-二乙基氨基丙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-溴-乙烯；1，1-雙-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(3-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(3-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-苯基-2-(4-羥基)苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-苯基-2-(4-羥基)苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-苯基-2-(3-羥基)苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-苯基-2-(3-羥基)苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-甲基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-甲基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-丙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-丙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二甲基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二甲基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二丙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二丙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二甲基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二甲基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-二丙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-二丙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-(哌啶-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-(哌啶-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-(哌嗪-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-(哌嗪-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-(甲基哌嗪-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-(甲基哌嗪-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-(嗎啉-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-(嗎啉-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(E)-1-〔4-(4-(吡咯烷-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；(Z)-1-〔4-(4-(吡咯烷-1-基)-丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯；如流程式A所示，可制備式I和II化合物，其中Y為0。除另外說明外，所有取代基如前面定義。對于本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員來說，試劑和起始物質(zhì)是容易獲得的。
流程式A

流程式A(續(xù))

在流程式A，步驟a中，將適宜的結(jié)構(gòu)1化合物，三芳基-乙烯氯化或溴化，得到結(jié)構(gòu)2化合物，鹵化-三芳基-乙烯。
適宜的結(jié)構(gòu)1化合物，三芳基-乙烯為下列化合物，其中R8為氫，ω-鹵代烷基，Z(CH2)m-，其中Z可以是氯原子，溴原子或碘原子并且m根據(jù)最終產(chǎn)物的需要來確定，或者為適宜的羥基保護(hù)基；R6如R2的定義，或者R6為適當(dāng)保護(hù)的羥基，它脫保護(hù)后提供R2為羥基的式I和式II化合物；并且R7如R3的定義，或者R7為適當(dāng)保護(hù)的羥基，它脫保護(hù)后提供R3為羥基的式I和式II化合物，或者提供制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A＝A1，的中間體；或者R7為適當(dāng)保護(hù)的羥基，當(dāng)它按順序除掉后，提供制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P≠m并且A＝A1或A≠A1，或者其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A≠A1，的中間體。選擇，使用，除掉和按順序除掉適宜的羥基保護(hù)基，如芐基，對甲氧基芐基，甲基，叔丁基二甲硅基，和乙?；潜绢I(lǐng)域公知和熟知的并且在T.Greene的有機(jī)合成中的保護(hù)基中描述。
例如，在適宜的溶劑，如氯仿，氯苯或二氯甲烷中，將適宜的結(jié)構(gòu)式1化合物，三芳基-乙烯與1摩爾過量的氯，溴，N-氯琥珀酰胺，或N-溴琥珀酰胺混合。在室溫至溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。攪拌1-72小時(shí)后，通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)將產(chǎn)物分離并純化。例如，可將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過在硅膠上色譜層析，用適宜的有機(jī)溶劑洗脫，將產(chǎn)物純化。如果需要，可通過在適宜的有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，將得到的物質(zhì)進(jìn)一步純化，得到結(jié)構(gòu)2化合物，鹵代-三芳基-乙烯。
如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的那樣，當(dāng)用結(jié)構(gòu)1化合物，三芳基-乙烯，其中R8為適宜的羥基保護(hù)基來制備結(jié)構(gòu)2化合物，鹵代-三芳基-乙烯時(shí)，在進(jìn)行步驟b之前除掉保護(hù)基。當(dāng)用結(jié)構(gòu)1化合物，三芳基-乙烯，其中R8為適宜的羥基保護(hù)基并且R7為適當(dāng)保護(hù)的羥基來制備結(jié)構(gòu)2化合物，鹵代-三芳基-乙烯時(shí)，在進(jìn)行步驟b之前除掉保護(hù)基或者按順序除掉它們。當(dāng)按順序除掉保護(hù)基時(shí)，得到用于制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P≠m并且A＝A1或A≠A1和其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A≠A1的中間體。
在流程式A，步驟b中，將結(jié)構(gòu)2化合物，鹵代-三芳基-乙烯與適宜的二鹵代烷混合，得到結(jié)構(gòu)3化合物，ω-鹵代烷氧基-三芳基-乙烯。
適宜的二鹵代烷，Z(CH2)mZ1為下列物質(zhì)，其中Z和Z1各獨(dú)立地為氯原子，溴原子或碘原子并且m根據(jù)最終產(chǎn)物式I和式II的需要確定。
例如，將結(jié)構(gòu)2化合物，鹵代-三芳基-乙烯與1.1-10倍摩爾過量的、適宜的二鹵代烷混合。在適宜的堿，如乙醇化鈉，甲醇化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉和碳酸鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。在適宜的溶劑，如乙醇，甲醇，四氫呋喃，乙腈，二甲基甲酰胺或二甲基亞砜中進(jìn)行反應(yīng)。在0℃至溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。對于R8為氫并且R7為羥基的結(jié)構(gòu)2化合物，可使用1.1摩爾當(dāng)量適宜的二鹵代烷和適宜的堿來制備R7為羥基的式I和式II化合物。對于R8為氫并且R7為羥基結(jié)構(gòu)2化合物，可使用2-10摩爾當(dāng)量適宜的二鹵代烷和適宜的堿來制備雙-ω-鹵代烷氧基-三芳基-乙烯，該物質(zhì)為制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A＝A1的中間體。結(jié)構(gòu)3化合物，ω-鹵代烷氧基-三芳基-乙烯可通過蒸發(fā)和提取，從反應(yīng)物中分離出來并且可通過本領(lǐng)域公知的方法，如色譜層析和重結(jié)晶來純化。
在流程式A，步驟c中，將結(jié)構(gòu)3化合物，ω-鹵代烷氧基-三芳基-乙烯與適宜的胺，HNRR1，其中R和R1如上定義，嗎啉，哌啶，哌嗪，4-甲基哌嗪或吡咯烷混合，得到結(jié)構(gòu)4化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
例如，在適宜的溶劑，如乙醇，甲醇，水，乙醇/水混合物或甲醇/水混合物中，將結(jié)構(gòu)2混合物，ω-鹵代烷氧基-三芳基-乙烯與大量過量的、適宜的胺混合。使用大量過量的胺，使得胺也可以作為堿來處理反應(yīng)中放出的酸?？梢栽谶m宜的催化劑，如碘化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。可以將反應(yīng)容器密封以防揮發(fā)性胺的揮發(fā)。將反應(yīng)混合物在40℃-100℃下加熱。對于R7為ω-鹵代烷氧基的結(jié)構(gòu)3化合物，可使用部分適宜的胺來制備ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯，該物質(zhì)為制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A＝A1的化合物?？赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的技術(shù)將產(chǎn)物分離和純化。例如，可將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)，如鹽形成，色譜層析并用適宜的溶劑洗脫，或從適宜的溶劑中重結(jié)晶，將產(chǎn)物純化。
在流程式A中，可在步驟b和c進(jìn)行前或后進(jìn)行步驟a。
在流程式A，可有可無的步驟d中，可將R6或R7為受保護(hù)羥基的結(jié)構(gòu)4化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯脫保護(hù)，得到結(jié)構(gòu)5，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯，其中R2或R3，或者R2和R3為最終產(chǎn)物式I和式II中所需要的羥基。如本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員已知的那樣，當(dāng)按順序進(jìn)行流程式A時(shí)，R3為羥基的式I和式II化合物可用作制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P≠m并且A＝A1或A≠A1或者其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A≠A1的中間體。
選擇，使用，除掉和按順序除掉適宜的羥基保護(hù)基是本領(lǐng)域公知和熟知的并且在T.Greene的有機(jī)合成中的保護(hù)基中描述。
在流程式A，步驟e中，可將結(jié)構(gòu)4或5化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯分離，得到結(jié)構(gòu)4或5化合物，(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯和結(jié)構(gòu)4或5化合物，(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
例如，通過高效液相色譜法或鹽的重結(jié)晶，將結(jié)構(gòu)5化合物的異構(gòu)體分離并純化，得到(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
可在本領(lǐng)域公知的和常用的其它步驟中，制備(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯的藥用鹽。
下列實(shí)施例代表流程式A所描述的有代表性的合成。應(yīng)該知道，這些實(shí)施例僅用于說明并不以任何方式限定本發(fā)明范圍。在下列實(shí)施例中所使用的下列術(shù)語的含義為“kg”指千克，“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩爾，“mol”指摩爾，“mL”指毫升，“L”指升，“℃”指攝氏度，“Rf”指滯留因子，“mp”指熔點(diǎn)，“HPLC”指高效液相色譜法。
實(shí)施例1(E和Z)-1-〔(4-羥基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-〔(4-羥基)苯基〕-1，2-二苯基-2-乙烯[Cacchi等人，Tet.Let.25，3137-3140(1984)](0.90g，3.31mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(0.486g，3.64mmol)在氯仿(20ml)中合并。加熱至回流并在回流下攪拌48小時(shí)。真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物的固體mp；127-129℃。
實(shí)施例2(E和Z)-1-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-〔(4-羥基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(15.0g，49.0mmol)和4-溴-1-氯丁烷(35g，200mmol)在乙醇(250ml)中合并。加熱甲醇化鈉(2.75g，50.0mmol)。在惰性環(huán)境下加熱至回流。5小時(shí)后，在蒸汽浴上濃縮，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)谝颐押?0％氫氧化鈉之間分配。分層并將有機(jī)層在MgSO4中干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，該化合物不必進(jìn)一步純化即可在下一步中使用。
實(shí)施例3(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(19.0g，47.8mmol)，二乙胺(20ml，193mmol)和乙醇(100ml)合并。將反應(yīng)容器密封并在80℃下加熱48小時(shí)。冷卻至室溫并小心地打開具有一定壓力的容器。真空濃縮得到殘?jiān)?。將殘?jiān)芙庠诙⊥胁⒓尤腓蹤此?9.0g，47mmol)。過濾得到異構(gòu)體混合物的枸櫞酸鹽。將(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯的枸櫞酸鹽(1.5g)溶解在1/1乙腈/水中并用2M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)PH為9。用氯仿提取并蒸發(fā)，得到異構(gòu)體混合物的殘?jiān)?。通過HPLC分離異構(gòu)體，每次注射90mg，使用Waters和Associatesμ Porasil柱(19mm/300mm)，以15mL/分鐘的速度，用80/20/0.2氯仿/己烷/三乙胺洗脫，得到(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例3.1(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯鹽酸鹽將4-羥基二苯甲酮(347g，1.75mol)和甲醇(3.5L)合并。加熱至500C并經(jīng)20分鐘的時(shí)間加入乙醇化鈉的乙醇溶液(718ml，21％重量，1.92mol)。加熱至回流并經(jīng)30分鐘的時(shí)間加入1-溴-4-氯丁烷(600g，3.5mol。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并真空蒸發(fā)得到殘?jiān)?。加入乙酸乙?5L)得到固體。過濾并用10％氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液提取濾液。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到4-(4-氯丁氧基)二甲苯酮。
將4-(4-氯丁氧基)二苯甲酮(740g，1.59mol)，二乙胺(3.7L)和碘化鉀(50g)在水(3.7L)中合并，加熱回流。19小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)乃芤?。用乙酸乙酯提取兩次。將合并的有機(jī)層用10％的鹽酸水溶液提取并分離酸性水層。將酸性水層和乙酸乙酯合并。緩慢地加入10％氫氧化鈉水溶液直至水層的PH大約為9。分離有機(jī)層并先用水，再用飽和氯化鈉水溶液提取兩次。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，得到4-(4-二乙基氨基丁氧基)二苯甲酮。
將4-(4-二乙基丁氧基)二苯甲酮(400g，1.13mol)和四氫呋喃(4L)合并。經(jīng)大約30分鐘的時(shí)間，加入氯化芐基鎂(1.1L，2.0M的四氫呋喃液，2.2mol)的溶液。1小時(shí)后，加熱至回流。2小時(shí)后，冷卻至室溫。小心地加入飽和氯化銨溶液(4L)并產(chǎn)生沉淀。將反應(yīng)混合物過濾用四氫呋喃沖洗，并用飽和氯化鈉水溶液提取濾液。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)投⊥喜ⅰ＜尤腓蹤此?250g，1.3mol)并冷卻得到固體。通過過濾并用乙酸乙酯沖洗來收集固體并干燥，得到1-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基-1，2-二苯基乙醇的枸櫞酸鹽。
將1-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基-1，2-二苯基乙醇枸櫞酸鹽(550g，0.90mol)和水(2.2L)混合。加熱至75℃。得到溶液后，冷卻至10℃。用25％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至大約10.0。用乙酸乙酯提取三次。合并有機(jī)層并用水和飽和氯化鈉水溶液提取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c甲醇(1L)和3M鹽酸水溶液(2.2L)合并。加熱至回流。2小時(shí)后，蒸餾除掉大部分甲醇并將得到的反應(yīng)混合物冷卻至室溫。18小時(shí)后，用25％氫氧化鈉水溶液調(diào)至PH大約為10，同時(shí)保持反應(yīng)混合物的溫度為20℃。用乙酸乙酯提取反應(yīng)混合物三次。合并有機(jī)層，用水和飽和氯化鈉水溶液提取。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c甲醇(3.2L)合并，并加入甲醇化鹽酸水溶液直至濕潤剛果紅試紙顯示過量酸的陽性試驗(yàn)結(jié)果。真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)纱渭尤肼确虏⒄婵照舭l(fā)，得到(E和Z)-1-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基-1，2-二苯基乙烯鹽酸鹽。
將(E和Z)-1-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基-1，2-二苯基乙烯鹽酸鹽(449g，0.9mol)和氯仿(1.6L)合并。經(jīng)20分鐘的時(shí)間加入冷卻的(5℃)氯(68.4g，0.96mol)的四氯化碳(3.18kg)溶液，同時(shí)將反應(yīng)混合物的溫度保持在20℃以下。18小時(shí)后，加熱至回流。2小時(shí)后，冷卻至室溫并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例3.2(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基乙烯鹽酸鹽將4-羥基二苯甲酮(8kg，57.6mol)，碳酸鉀(8kg，57.6mol)和1-溴-4-氯丁烷(8.384kg，48.9mol)在丙酮(40L)中合并。加熱至回流。20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并過濾。用丙酮沖洗濾餅并將濾液真空蒸發(fā)，得到4-(4-氯丁氧基)二苯甲酮。
將4-(4-氯丁氧基)二苯甲酮(8.1kg，13.47mol)和四氫呋喃(60L)合并。用大約2.5小時(shí)的時(shí)間，加入氯化芐基鎂(21L，1.67M的四氫呋喃液，35mol)溶液。2小時(shí)后，用大約1小時(shí)的時(shí)間，細(xì)心加入飽和氯化銨水溶液(9L)，產(chǎn)生沉淀。將反應(yīng)混合物過濾，用四氫呋喃沖洗，并用飽和氯化鈉水溶液提取濾液。將分離的有機(jī)層真空蒸發(fā)，得到1-(4-氯丁氧基)苯基-1，2-二苯基乙醇。
將1-(4-氯丁氧基)苯基-1，2-二苯基乙醇(17.0kg，20.2mol)和甲醇(30L)合并。加入3M鹽酸水溶液(40L)。加熱至回流。2小時(shí)后，通過蒸餾除掉大部分甲醇并將反應(yīng)混合物水溶液冷卻。用氯仿提取。用飽和碳酸鈉水溶液提取有機(jī)層。分離有機(jī)層并真空蒸發(fā)，得到(E和Z)-1-(4-氯丁氧基)苯基-1，2-二苯基乙烯。
將(E和Z)-1-(4-氯丁氧基)苯基-1，2-二苯基乙烯(20.2mol)和氯仿(60L)合并，加入N-氯琥珀酰亞胺(7kg，52.4mol)。加熱至回流。18小時(shí)后，冷卻至室溫并加入水。分離有機(jī)層并用飽和碳酸鈉水溶液提取。分離有機(jī)相并真空蒸發(fā)，得到(E和Z)-1-(4-氯丁氧基)苯基-2-氯-1，2-二苯基乙烯。
將(E和Z)-1-(4-氯丁氧基)苯基-2-氯-1，2-二苯基乙烯(20.2mol)，二乙胺(25L，241.7mol)，和碘化鉀(3.5kg，21.1mol)在水(15L)中合并。加熱至回流。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)芤?。用乙酸乙酯提取兩次。將有機(jī)相真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)堅(jiān)捅?50L)合并。加入枸櫞酸(8kg)的丙酮(40L)溶液。加熱至形成溶液并冷卻，得到固體。通過過濾收集固體，用丙酮沖洗，并干燥得到(E和Z)-1-(4-氯丁氧基)苯基-1，2-二苯基-2-氯-乙烯的枸櫞酸鹽。
將(E和Z)-1-(4-氯丁氧基)苯基-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(15.1kg，2 4.1mol)，氫氧化鈉(3.0kg，75mol)，和水(20L)合并。用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層并在78℃下共沸干燥。將有機(jī)層冷卻至15℃，加入鹽酸氣體直至得到酸性溶液。真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例4(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將枸櫞酸(164.7mg，0.86mmol)和乙醇(3ml)合并并加熱直至固體溶解。將(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(372.6mg，0.86mmol)和溫?zé)岬囊掖?3ml)合并并在攪拌下加入上述制備的枸櫞酸溶液。冷卻至4℃并放置18小時(shí)。過濾得到標(biāo)題化合物的固體mp127-130℃。
實(shí)施例4.1(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽將(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯鹽酸鹽(0.45mol)和四氫呋喃(2L)合并。加熱至回流。1小時(shí)后，冷卻至室溫得到固體。通過過濾收集固體，用四氫呋喃沖洗，并干燥。合并固體和四氫呋喃(420ml)并加熱至回流。24小時(shí)后，趁熱將混合物過濾，用四氫呋喃沖洗，并干燥，得到(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯鹽酸鹽；mp；188-190℃。
將(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯鹽酸鹽(138.4g，0.294mol)和二氯甲烷合并。在攪拌下，加入氫氧化鈉(12.8g)的水(100ml)溶液。30分鐘后，分離兩層并用二氯甲烷提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)捅?1L)合并。過濾并將濾液與枸櫞酸(56.5g，0.294mol)的丙酮(2L)液合并。在室溫下放置，得到固體。通過過濾收集固體，用丙酮沖洗，并干燥，得到標(biāo)題化合物的固體mp；133-135℃。
實(shí)施例4.2(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽將(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯鹽酸鹽(21.5mol)和四氫呋喃(75L)合并。加熱至回流。1小時(shí)后，冷卻至30℃，得到固體。通過過濾收集固體，用四氫呋喃沖洗，并干燥。將固體與四氫呋喃(83.2L)合并并加熱至回流。18小時(shí)后，冷卻至50℃并過濾，用四氫呋喃沖洗，并干燥，得到(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯鹽酸鹽。
將(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯鹽酸鹽(138.4g，0.294mol)和乙酸乙酯(75L)合并。在攪拌下加入氫氧化鈉(3.0kg，75mol)的水(20L)溶液。溶解后分離兩層，用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)捅?80L)合并。過濾并將濾液與枸櫞酸(3.6kg，18.8mol)的丙酮(20L)液合并，并攪拌得到固體。18小時(shí)后，通過過濾收集固體，用丙酮沖洗，并干燥得到標(biāo)題化合物的固體。元素分析C28H32ClNO·C6H8O7，計(jì)算值C，65.22；H，6.44；N，2.24。實(shí)測值C，65.19；H，6.29；N，2.14。
實(shí)施例5(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將枸櫞酸(167.6mg，0.87mol)和乙醇(3ml)合并，并加熱至固體溶解。將(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(378.7mg，0.87mmol)和溫?zé)岬囊掖?3ml)合并，并在攪拌下加到上述制備枸櫞酸溶液中。冷卻至4℃并放置18小時(shí)。過濾得到標(biāo)題化合物的固體mp；150-151℃。
實(shí)施例6(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(1.0g，2.5mmol)，乙胺(15ml，193mmoL)，碘化鉀(0.200g)，乙醇(2ml)，和水(5ml)合并。加熱至和緩回流。24小時(shí)后，冷卻至室溫并真空濃縮得到殘?jiān)Ｔ诠枘z上色譜層析，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c丁酮(6ml)合并。緩慢蒸發(fā)直至固體形成，過濾，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例7(E和Z)-1-〔4-(4-(哌啶-1-基)丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將(E和Z)-1-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(1.0g，2.5mmol)，哌啶(7.5g)，碘化鉀(0.200g)和水(5ml)合并。加熱至80℃。18小時(shí)后，冷卻至室溫并將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離并用水提取3次。用MgSO4干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到殘?jiān)?1.01g)。將殘?jiān)c丁酮(6ml)合并。加入溶解在丁酮(2ml)中的枸櫞酸(0.423g，2.2mmol)。真空蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8(E和Z)-1-〔4-〔4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁氧基〕苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將(E和Z)-1-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(1.0g，2.5mmol)，4-甲基哌嗪(5ml)，碘化鉀(0.200g)和水(5ml)合并。加熱至80℃。18小時(shí)后，冷卻至室溫并將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離并用水提取3次。用MgSO4干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到殘?jiān)?0.758g)。將殘?jiān)c丁酮(4ml)合并。加入溶解在丁酮(2ml)中的枸櫞酸(0.307g，1.6mmol)。緩慢蒸發(fā)直至固體形成，過濾。并真空干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例9(E和Z)-1-〔4-(4-(吡咯烷-1-基)丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將(E和Z)-1-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.9g，2.25mmol)，吡咯烷(5ml)，碘化鉀(0.200g)和水(5ml)合并。加熱至80℃。18小時(shí)后，冷卻至室溫并將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離并用水提取3次。用MgSO4干燥有機(jī)層并真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用6％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到殘?jiān)?0.499g)。將殘?jiān)c丁酮(2ml)合并。加入溶解在丁酮(2ml)中的枸櫞酸(0.211g，1.1mmol)。緩慢蒸發(fā)直至固體形成，過濾。并真空干燥得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10(E和Z)-1-〔4-(5-氯戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-〔(4-羥基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(2.3g，7.5mmol)和5-溴-1-氯戊烷(2.78g，15.0mmol)在乙醇(40ml)中合并。加入乙醇鈉的乙醇液(11.12ml，0.67M，7.5mmol)。在惰性環(huán)境下加熱至回流。24小時(shí)后真空濃縮。在硅膠上色譜層析，用1/7乙酸乙酯/己烷洗脫。將含有產(chǎn)物的餾分濃縮，得到標(biāo)題化合物，該化合物不必進(jìn)一步純化即可使用。
實(shí)施例11(E和Z)-1-〔4-(5-二乙基氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-〔4-(5-氯戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(3.08g，7.5mmol)，二乙胺(5.5g，75.0mmol)和碘化鉀(30mg，0.178mmol)在水(5ml)中合并。加熱至40℃，然后冷卻至室溫并放置72小時(shí)。加入二乙胺(10ml)并加熱至80℃。3小時(shí)后，在硅膠上色譜層析，用20％乙酸乙酯/己烷，再用20％乙酸乙酯/含5％三乙胺的己烷洗脫。將包含產(chǎn)物的餾分合并并真空濃縮。再次在硅膠上色譜層析，用7％甲醇/二氯甲烷洗脫。將含有產(chǎn)物的餾分濃縮，得到異構(gòu)體混合物的殘?jiān)?。通過HPLC分離異構(gòu)體，每次注射90mg，使用Waters和Associates μPorasil柱(19mm/300mm)，以20ml/分鐘的速度，用80/20/0.2/氯仿/己烷/三乙胺洗脫，得到(E)-1-〔4-(5-二乙基氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(5-二乙基氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例12(E)-1-〔4-(5-二乙基氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將枸櫞酸(192.13mg，1.21mmol)和異丙醇(3ml)合并并加熱直至固體溶解。將(E)-1-〔4-(5-二乙基氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(543.2mg，1.21mmol)和溫?zé)岬漠惐?3ml)合并在攪拌下加到上述制備的枸櫞酸溶液中。在溫?zé)嵯逻^濾，然后在-20℃的冰箱中冷卻直至開始形成結(jié)晶，然后在室溫下放置18小時(shí)。過濾，得到標(biāo)題化合物的固體mp；124-127℃。
實(shí)施例13(Z)-1-〔4-(5-二乙基氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將枸櫞酸(192.13mg，1.21mmol)和異丙醇(3ml)合并并加熱直至固體溶解。將(Z)-1-〔4-(5-二乙基氨基戊氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(543.2mg，1.21mmol)和溫?zé)岬漠惐?3ml)合并在攪拌下加到上述制備的枸櫞酸溶液中。在溫?zé)嵯逻^濾，然后在-20℃的冰箱中冷卻直至開始形成結(jié)晶，然后在室溫下放置18小時(shí)。過濾，得到標(biāo)題化合物的固體mp；124-127℃。
實(shí)施例141，1-雙-(4-甲氧基)-苯基-2-苯基-乙醇將氯化芐基鎂(180ml，在四氫呋喃中2M，360mmol)和4，4′-二甲氧基二苯甲酮(50g，207mmol)合并，加熱至緩慢回流。72小時(shí)后，小心地將反應(yīng)混合物傾入冰(300g)和飽和氯化銨水溶液(50ml)的混合物上。用乙酸乙酯提取，將有機(jī)層用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例151，1-雙-(4-甲氧基)-苯基-2-苯基-乙烯將實(shí)施例14得到的1，1-雙-(4-甲氧基)-苯基-2-苯基-乙醇和12M鹽酸(50mL)在乙醇(400ml)中合并。24小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)堅(jiān)谒鸵宜嵋阴ブg分配。將有機(jī)層分離，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例161，1-雙-(4-甲氧基)-苯基-2-苯基-2-氯-乙烯將1，1-雙-(4-甲氧基)-苯基-2-苯基-乙烯(24g，75.8mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(10.7g，80mmol)在氯仿(100ml)中合并。加熱至60℃。18小時(shí)后，冷卻至室溫并真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用1/10乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例171，1-雙-(4-羥基)-苯基-2-苯基-2-氯-乙烯將鹽酸吡啶翁(140g，1210mmol)加熱至220℃。滴加1，1-雙-(4-甲氧基)-苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(37.5g，107mmol)并保持溫度在220℃下。45分鐘后，將反應(yīng)混合物傾入冰(400g)中。用乙酸乙酯提取。用水和0.5M鹽酸水溶液提取有機(jī)層。將有機(jī)層分離，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18(E和Z)-1-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯和1，1-雙-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯加入鈉金屬(0.440g，19mmol)和乙醇(80ml)并攪拌直至鈉金屬反應(yīng)。加入1，1-雙-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(5.56g，17.2mmol)并將反應(yīng)混合物加熱至40℃下15分鐘。加入1-溴-4-氯丁烷(.34g，20mmol)并加熱至緩慢回流。72小時(shí)后，真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用二氯甲烷洗脫，得到(E和Z)-1-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(2.5g)和1，1-雙-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯(0.96g)。
實(shí)施例19(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(2.5g，6mmol)，二乙胺(50ml)，碘化鉀(0.50g)，和水(50ml)合并。加熱至緩慢回流。16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)層分離，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用15％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c氯仿(50ml)合并。將氯仿溶液分成兩半。將一半真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將從氯仿溶液中得到的殘?jiān)投⊥?7ml)合并。加入溶解在丁酮(4ml)和甲醇(1ml)中的枸櫞酸(0.345g)。放置直至形成固體，通過過濾收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。將另一半真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?，用于在HPLC上分離異構(gòu)體。通過HPLC分離異構(gòu)體，每次注射20mg，使用5μm Spherisorb CN(柱#61037)(21.2mm/250mm)，以20ml/分鐘的速度，用55/40/5氯仿/己烷/0.05％三乙胺的甲醇洗脫，得到(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例9.1(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯將4，4二羥基二苯甲酮(21.4g，0.10mmol)和氫氧化鈉(4.0g，0.10mmoL)在水(50ml)中合并。加熱至80℃。加入甲苯(100ml)。加入在甲苯/甲醇(100ml/40ml)中的芐基氯(17.3ml，0.15mmol)。保持在70℃-80℃下加熱。3天后，冷卻至室溫并將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯和水之間分配。分離兩層并用乙酸乙酯提取水層。將有機(jī)層合并并用1M氫氧化鈉溶液，再用水提取。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將水層合并并放置，得到固體。通過過濾收集固體，用水沖洗，干燥，得到固體。將該固體和將有機(jī)層蒸發(fā)時(shí)得到的殘?jiān)喜⒉⒃诩妆街兄亟Y(jié)晶，得到4-苯氧基-4-羥基二苯甲酮Rf＝0.21(根據(jù)，30％乙酸乙酯/己烷)。
將4-苯氧基-4-羥基二苯甲酮(9.12g，30.0mmol)和氫氧化鈉(1.8g，45mmol)在水(35L)中合并。加入四丁胺硫酸氫鹽溶液(1.02g，3.0mmol)。加入1-溴-4-氯丁烷(5.2ml，45mmol)。加熱回流。3小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物，得到固體。過濾收集固體，用水洗，干燥得到4-芐氧基-4′-(4-氯丁氧基)二苯甲酮Rf＝0.32(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。合并4-芐氧基-4′-(4-氯丁氧基)二苯甲酮(3.95g，10.0mmol)和四氫呋喃(50ml)。加入氯化芐基鎂溶液(6.0ml，2M的四氫呋喃液，12mmol)。1小時(shí)后，冷卻至0℃并加入飽和氯化銨溶液，并攪拌1小時(shí)，得到固體。將固體過濾并用四氫呋喃沖洗3次。將濾液合并并沖洗，然后分離兩層。用飽和氯化鈉溶液提取有機(jī)層。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并真空干燥，得到1-(4-芐氧基苯基)-1-(4-(4-氯丁氧基)苯基)-2-苯基乙醇Rf＝0.36(硅膠，30％乙酸乙酯/己烷)。
1-(4-芐氧基苯基)-1-(4-(4-氯丁氧基)苯基)-2-苯基乙醇(1.0g，21.0mmol)和甲醇(2ml)合并。加入2M鹽酸水溶液(4ml)。加熱至回流。2小時(shí)后，在65℃下濃縮除掉大部分甲醇。冷卻至室溫并用二氯甲烷提取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并真空干燥，得到1-(4-芐氧基苯基)-1-(4-(4-氯丁氧基)苯基)-2-苯基乙烯Rf＝0.50(根據(jù)，30％乙酸乙酯/己烷)。
將1-(4-芐氧基苯基)-1-(4-(4-氯丁氧基)苯基)-2-苯基乙烯(3.5g，7.5mmol)和氯仿(935ml)合并。加入N-氯琥珀酰亞胺(1.99g，14.9mmol)。加熱至回流。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻并用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和水提取將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并真空干燥，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)诠枘z上色譜層析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到1-(4-芐氧基苯基)-1-(4-(4-氯丁氧基)苯基)-2-氯-2-苯基乙烯。
將1-(4-芐氧基苯基)-1-(4-(4-氯丁氧基)苯基)-2-氯-2-苯基乙烯(0.1g，0.20mmol)，5％披鈀碳(30mg)，和乙酸乙酯(1.5ml)合并。在一大氣壓下，用氫處理。1.5小時(shí)后，用0.45微米的膜過濾。將濾液真空濃縮，得到1-(4-羥基苯基)-1-(4-(4-氯丁氧基)苯基)-2-氯-2-苯基乙烯。
按照實(shí)施例19的方法，與二乙胺合并，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例20(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將枸櫞酸(48mg，0.25mmol)和丁酮(1Gml)合并。合并(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(115mg，0.26mmol)。放置直至固體形成，過濾，得到標(biāo)題化合物的固體mp94-96℃。
實(shí)施例21(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將枸櫞酸(48mg，0.25mmol)和丁酮(10ml)合并。合并(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1-(4-羥基)苯基-2-苯基-2-氯-乙烯(118mg，0.26mmol)。放置直至固體形成，過濾，得到標(biāo)題化合物的固體mp90-92℃。
實(shí)施例221，1-雙-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯

將1，1-雙-〔4-(4-氯丁氧基)苯基〕-2-苯基-2-氯-乙烯(0.950g，1.89mmol)。二乙胺(15ml)，碘化鉀(0.10g)，乙醇(5ml)和水(15ml)合并。加熱至緩慢回流。8小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用20％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c丁酮(5ml)合并。加入溶解在丁酮(5ml)中的枸櫞酸(0.110g)。緩慢蒸發(fā)直至固體形成，通過過濾收集并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例234-(4-溴丁氧基)二苯甲酮將4-羥基二苯甲酮(14.11g，71.2mmol)和1M氫氧化鈉溶液(70ml)合并。加入1，4-二溴丁烷(43.4g，200mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流。20.5小時(shí)后，冷卻至室溫。加入戊烷并再加熱至回流。0.5小時(shí)后，冷卻至室溫，得到固體。通過過濾收集固體。將固體在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物mp；42-43℃。
實(shí)施例241-(4-溴丁氧基)苯基-1-苯基-2-(3-甲氧基苯基)-乙醇將鎂削(5.8g，240mmol)和乙醚(35ml)合并。加熱至回流。加入大約5ml3-甲氧基芐基氯(6.5g，41mmol)的乙醚(50ml)溶液和少量碘結(jié)晶。反應(yīng)開始后，用大約2,5小時(shí)的時(shí)間加入剩余的3-甲氧基芐基氯溶液。加完后，在緩慢回流下加熱。14小時(shí)后，冷卻至室溫并加到4-(4-溴丁氧基)二苯甲酮(12.5g，37.6mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中。7小時(shí)后，小心地將反應(yīng)混合物傾入飽和氯化銨水溶液(50ml)中。用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)Ｔ诠枘z上色譜層析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例25(E和Z)-1-(4-溴丁氧基)苯基-1-苯基-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯將1-(4-溴丁氧基)苯基-1-苯基-2-(3-甲氧基苯基)-乙醇(7.2g，15.7mmol)和二氯甲烷(100ml)合并。加入三氟乙酸酐(5ml，35mmol)。加熱至回流。21小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。真空蒸發(fā)得到殘?jiān)?。將殘?jiān)谒鸵宜嵋阴ブg分配。將有機(jī)層分離，用飽和碳酸氫鈉溶液提取，用MgSO4干燥，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。在硅膠上色譜層析，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例26(E和Z)-1-(4-溴丁氧基)苯基-1-苯基-2-(3-甲氧基苯基)-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-(4-溴丁氧基)苯基-1-苯基-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯(0.15g，0.34mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(0.11g，0.8mmol)氯苯(4ml)中合并。加熱至回流。67小時(shí)后，冷卻至室溫并將反應(yīng)物傾入乙醚中。用1M氫氧化鈉水溶液提取有機(jī)層。用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。在硅膠上色譜層析，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例27(E和Z)-1-(4-碘代丁氧基)苯基-1-苯基-2-(3-三甲基硅烷氧基苯基)-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-(4-溴丁氧基)苯基-1-苯基-2-(3-甲氧基苯基)-乙烯(0.26g，0.56mmol)，吡啶(0.04g，0.62mmol)，和氯仿(4.0ml)合并。加入三甲基硅烷基碘化物(0.49g，2.5mmol)。19小時(shí)后，將反應(yīng)混合物加熱至回流。2小時(shí)后，再加入部分三甲基硅烷基碘化物(1.4g，7.0mmol)。67小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例28(E和Z)-1-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基-1-苯基-2-(3-羥基苯基)-2-氯-乙烯

將實(shí)施例27制備的(E和Z)-1-(4-碘代丁氧基)苯基-1-苯基-2-(3-三甲基硅烷氧基苯基)-2-氯-乙烯和二乙胺(10ml，96mmol)合并。加熱至回流。18小時(shí)后真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)堅(jiān)c乙酸乙酯合并。用水提取。用1M鹽酸水溶液提取2次。合并酸層并用乙醚提取。用1M氫氧化鈉水溶液中和酸性提取液并用乙酸乙酯提取2次。合并乙酸乙酯層，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)诠枘z上色譜層析，得到標(biāo)題化合物。
或者，可如流程式B所述來制備式I和式II混合物，其中Y為0。除非另外說明，所有取代基如前面的定義。試劑和起始物質(zhì)是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員容易得到的。
流程式B

流程式B(續(xù))

在流程式B，步驟a中，通過Mitsunobu加成，將適宜的ω-氨基醇加到適宜的、R8為氫的結(jié)構(gòu)1化合物，三芳基-乙烯中，得到結(jié)構(gòu)8化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
適宜的ω-氨基醇，HO-(CH2)m-A為下列化合物，其中A和m按最終產(chǎn)物式I和式II的需要確定。適宜的結(jié)構(gòu)1化合物，三芳基-乙烯為下列化合物，其中R8為氫；R6如R2的定義，或者R6為適當(dāng)保護(hù)的羥基，它脫保護(hù)后提供R2為羥基的式I和式II化合物；并且R7如R3的定義，或者R7為適當(dāng)保護(hù)的羥基，它脫保護(hù)后提供R3為羥基的式I和式II化合物，或者提供制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A＝A1的中間體；或者R7為適當(dāng)保護(hù)的羥基，當(dāng)它按順序除掉后，提供制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P≠m并且A＝A1或A≠A1，或者其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A≠A1的中間體。選擇，使用，除掉和按順序除掉適宜的羥基保護(hù)基，如芐基，對甲氧基芐基，甲基，叔丁基二甲硅基，和乙酰基，是本領(lǐng)域公知和熟知的并且在T.Greene的有機(jī)合成中的保護(hù)基中描述。
例如，在適宜的溶劑，如四氫呋喃(THF)中，將適宜的ω-氨基醇與1摩爾當(dāng)量R8為氫的結(jié)構(gòu)1化合物，三芳基-乙烯和1摩爾當(dāng)量三苯基膦混合。加入純偶氮二羧酸乙酯或偶氮二羧酸乙酯在適宜的溶劑，如四氫呋喃中的溶液。攪拌1-72小時(shí)后，通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)將產(chǎn)物分離并純化。例如，可將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過在硅膠上色譜層析，用適宜的有機(jī)溶劑洗脫，將產(chǎn)物純化。為了制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A＝A1，使用R7為羥基的化合物并使用另外當(dāng)量的、適宜的ω-氨基醇，三苯基膦和偶氮二羧酸乙酯。將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)诠枘z上色譜層析，用適宜的有機(jī)溶劑洗脫，得到結(jié)構(gòu)8化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
在流程式B，步驟b中，將結(jié)構(gòu)8化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯氯化或溴化，得到結(jié)構(gòu)4化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯。
例如，在適宜的溶劑，如氯仿或二氯甲烷中，將結(jié)構(gòu)8化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯與1摩爾過量的氯，溴，N-氯琥珀酰亞胺，或N-溴琥珀酰亞胺混合。在室溫至溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。攪拌12-72小時(shí)后，通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)將產(chǎn)物分離并純化。例如，可將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)，如鹽形成，色譜層析并用適宜的溶劑洗脫，或在適宜的有機(jī)溶劑中重結(jié)晶，將產(chǎn)物純化。
在流程式B中，步驟a和b可按任何順序繼續(xù)。
在流程式B，可有可無的步驟c中，對于R6或R7為受保護(hù)羥基的結(jié)構(gòu)4化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯來說，可在脫保護(hù)步驟中，將保護(hù)基除掉，得到結(jié)構(gòu)5化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯，其中R2或R3，或者R2和R3為最終產(chǎn)物式I和式II中所需要的羥基。制備式I和式II化合物，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P≠m并且A＝A1或A≠A1或者其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A≠A1可按順序除掉保護(hù)基來提供結(jié)構(gòu)4化合物，其中R7為羥基。如本領(lǐng)域任一技術(shù)人員已知的那樣，R7為羥基的結(jié)構(gòu)4化合物可經(jīng)過流程式A的步驟b和c或流程式B的步驟a，得到式I和式II化合物，雙ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯，其中R3為-O(CH2)PA1，其中P≠m并且A＝A1或A≠A1或者其中R3為-O(CH2)PA1，其中P＝m并且A≠A1或者式I和式II化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯，其中P＝m并且A＝A1。
選擇，使用，除掉和按順序除掉適宜的羥基保護(hù)基，如芐基，對甲氧基芐基，甲基，叔丁基二甲基硅烷基，和乙?；潜绢I(lǐng)域公知和熟知的并且在T.Greene的有機(jī)合成中的保護(hù)基中描述。
在流程式B，步驟d中，可將結(jié)構(gòu)4或5化合物，ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯分離，得到(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯，如流程式A，步驟e所示。
可在本領(lǐng)域公知的和常用的其它步驟中，制備(E)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氧基-三芳基-乙烯的藥用鹽。
下列實(shí)施例代表流程式B所描述的有代表性的合成。應(yīng)該知道，這些實(shí)施例僅用于說明并不以任何方式限定本發(fā)明范圍。在下列實(shí)施例中所使用的下列術(shù)語的含義為“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩爾，“mL”指毫升，“℃”指攝氏度，“mp”指熔點(diǎn)，“HPLC”指高效液相色譜法。
實(shí)施例29(E和Z)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯將(E和Z)-1-〔(4-羥基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(3.05g，11.2mmol)，6-二乙基氨基己醇(2.0g，11.5mmol)，和三苯基膦(3.73g，14.2mmol)在THF(25ml)中合并。滴加偶氮二羧酸乙酯(2.24g，14.2mmol)。攪拌24小時(shí)。真空濃縮。在硅膠上色譜層析，用7％己醇/二氯甲烷洗脫。將包含產(chǎn)物的餾分濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例30(E和Z)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(2.17g，5.07mmol)，N-氯琥珀酰亞胺(0.745g，5.57mmol)，和氯仿(40ml)合并。加熱回流48小時(shí)。冷卻至室溫。加入N-氯琥珀酰亞胺(0.745g，5.57mmol)。加熱回流。2小時(shí)后，真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用10％己醇/二氯甲烷洗脫。將包含產(chǎn)物的餾分合并并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。通過HPLC分離異構(gòu)體，每次注射90mg，使用Waters和Associates μ Porasil柱(19mm/300mm)，以20ml/分鐘的速度，用80/20/0.2氯仿/己烷/三乙胺洗脫，得到(E)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例31(E)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將枸櫞酸(370mg，0.80mmol)和乙醇(4ml)合并并加熱直至固體溶解。將(E)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(154mg，0.80mmol)和溫?zé)岬囊掖?5ml)合并并在攪拌下加入上述制備的枸櫞酸溶液。趁熱過濾并在-20℃的冰箱中冷卻直至結(jié)晶開始形成，任何在室溫下放置18小時(shí)。過濾得到標(biāo)題化合物的固體mp84-87℃。
實(shí)施例32(Z)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將枸櫞酸(56mg，0.29mmol)和乙醇(2ml)合并并加熱直至固體溶解。將(Z)-1-〔4-(6-二乙基氨基己氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(134mg，0.29mmol)和溫?zé)岬囊掖?3ml)合并并在攪拌下加入上述制備的枸櫞酸溶液。趁熱過濾并在-20℃的冰箱中冷卻直至結(jié)晶開始形成，然后在室溫下放置18小時(shí)。過濾得到標(biāo)題化合物的固體mp84-87℃。
實(shí)施例33(E和Z)-1-〔4-(7-二乙基氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯按照實(shí)施例29和實(shí)施例24中所描述的方法，用7-二乙基氨基庚醇來制備，得到標(biāo)題化合物。通過HPLC來分離，利用多次注射，Waters和Associates μ Porasil柱(19mm/300mm)，以20ml/分鐘的速度，用19/4.8/76.2/0.1乙酸乙酯/氯仿/己烷/三乙胺洗脫，得到(E)-1-〔4-(7-二乙基氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(7-二乙基氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例34(E)-1-〔4-(7-二乙基氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將(E)-1-〔4-(7-二乙基氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.225g)和熱異丙醇(4mL)合并。加入枸櫞酸(0.090g)的熱異丙醇(4ml)溶液。冷卻并蒸發(fā)至固體形成。過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物mp；106-108℃。
實(shí)施例35(Z)-1-〔4-(7-二乙基氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將(Z)-1-〔4-(7-二乙基氨基庚氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.087g)和熱的異丙醇(3ml)合并。加入枸櫞酸(0.035g)的熱異丙醇(1ml)溶液。冷卻并蒸發(fā)至固體形成。過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物mp；94-96℃。
實(shí)施例36(E和Z)-1-〔4-(8-二乙基氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯按照實(shí)施例9和實(shí)施例30中所描述的方法，用8-二乙基氨基辛醇來制備，得到標(biāo)題化合物。通過HPLC來分離，利用多次注射，5μm SpherisorbCN(21.2mm/250mm)，以20ml/分鐘的速度，用50/50氯仿/含0.1％三乙胺的己烷洗脫，得到(E)-1-〔4-(8-二乙基氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(8-二乙基氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例37(E)-1-〔4-(8-二乙基氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(2ml)中，用(E)-1-〔4-(8-二乙基氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.063g)和枸櫞酸(0.025g)來制備枸櫞酸鹽，得到標(biāo)題化合物mp；90-92℃。
實(shí)施例38(Z)-1-〔4-(8-二乙基氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(0.5ml)中，用(Z)-1-〔4-(8-二乙基氨基辛氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.049g)和枸櫞酸(0.0094g)來制備枸櫞酸鹽mp；105-107℃。
實(shí)施例39(E和Z)-1-〔4-(9-二乙基氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯按照實(shí)施例29和實(shí)施例30中所描述的方法，用9-二乙基氨基壬醇來制備，得到標(biāo)題化合物。通過HPLC來分離，利用多次注射，5μm SpherisorbCN(21.2mm/250mm)，以20ml/分鐘的速度，用40/60氯仿/含0.1％三乙胺的己烷洗脫，得到(E)-1-〔4-(9-二乙基氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(9-二乙基氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例40(E)-1-〔4-(9-二乙基氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(2ml)中，用(E)-1-〔4-(9-二乙基氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.105g)和在丁酮(2ml)中的枸櫞酸(0.040g)來制備枸櫞酸鹽，得到標(biāo)題化合物mp；92-93℃。
實(shí)施例41(Z)-1-〔4-(9-二乙基氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(0.5ml)中，用(Z)-1-〔4-(9-二乙基氨基壬氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.036g)和在丁酮(2ml)中的枸櫞酸(0.013g)來制備枸櫞酸鹽，得到標(biāo)題化合物mp；83-85℃。
實(shí)施例42(E和Z)-1-〔4-(10-二乙基氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯按照實(shí)施例29和實(shí)施例30中所描述的方法，用10-二乙基氨基癸醇來制備，得到標(biāo)題化合物。通過HPLC來分離，利用多次注射，μmSpherisorbCN(21.2mm/250mm)，以20ml/分鐘的速度，用30/70氯仿/含0.1％三乙胺的己烷洗脫，得到(E)-1-〔4-(10-二乙基氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(10-二乙基氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例43(E)-1-〔4-(10-二乙基氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(2ml)中，用(E)-1-〔4-(10-二乙基氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.092g)和在丁酮(0.5ml)中的枸櫞酸(0.034g)來制備枸櫞酸鹽，得到標(biāo)題化合物mp；94-95℃。
實(shí)施例44(Z)-1-〔4-(10-二乙基氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(0.5ml)中，用(Z)-1-〔4-(10-二乙基氨基癸氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.046g)和在丁酮(0.5ml)中的枸櫞酸(0.017g)來制備枸櫞酸鹽，得到標(biāo)題化合物mp；89-90℃。
實(shí)施例45(E和Z)-1-〔4-(11-二乙基氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯按照實(shí)施例29和實(shí)施例30中所描述的方法，用11-二乙基氨基十一烷醇來制備，得到標(biāo)題化合物。通過HPLC來分離，利用多次注射，Lichrosorb RP-18柱(21mm/250mm)，以20ml/分鐘的速度，用含0.05％三乙胺的甲醇洗脫，得到(E)-1-〔4-(11-二乙基氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(11-二乙基氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例46(E)-1-〔4-(11-二乙基氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(2ml)中，用(E)-1-〔4-(11-二乙基氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.082g)和在丁酮(1ml)中的枸櫞酸(0.029g)來制備枸櫞酸鹽，得到標(biāo)題化合物mp；104-105℃。
實(shí)施例47(Z)-1-〔4-(11-二乙基氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(2ml)中，用(Z)-1-〔4-(11-二乙基氨基十一烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.0284g)和在丁酮(1ml)中的枸櫞酸(0.0102g)來制備枸櫞酸鹽，得到標(biāo)題化合物mp；89-92℃。
實(shí)施例48(E和Z)-1-〔4-(12-二乙基氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯按照實(shí)施例29和實(shí)施例30中所描述的方法，用12-二乙基氨基十二烷醇來制備，得到標(biāo)題化合物。通過HPLC來分離，利用多次注射，Lichrosorb RP-18柱(21mm/250mm)，以20ml/分鐘的速度，用含0.05％三乙胺的甲醇洗脫，得到(E)-1-〔4-(12-二乙基氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯和(Z)-1-〔4-(12-二乙基氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
實(shí)施例49(E)-1-〔4-(12-二乙基氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(2ml)中，用(E)-1-〔4-(1 -二乙基氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.090g)和在丁酮(0.5ml)中的枸櫞酸(0.031g)來制備枸櫞酸鹽，得到標(biāo)題化合物mp；96-98℃。
實(shí)施例50(Z)-1-〔4-(12-二乙基氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

在丁酮(2ml)中，用(Z)-1-〔4-(12-二乙基氨基十二烷氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.032g)和枸櫞酸(0.011g)來制備枸櫞酸鹽mp；98-100℃。
按照流程式C，可制備Y為NH的式I和式II化合物和式III和式IV化合物。在流程式C中，包含亞烷基(CH2)n，其中n為2-12整數(shù)的化合物包括式I，II，III，和IV化合物。除另外說明外，所有取代基如前面的定義。試劑和起始物質(zhì)是本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員容易得到的。
流程式C

流程式(續(xù))

流程式c(續(xù))

在流程式C，步驟a的烷基化反應(yīng)中，將適宜的ω-鹵代烷基?；u，Z-(CH2)q-C(O)Z1加到適宜的結(jié)構(gòu)9化合物，氨基-三芳基-乙烯中，得到結(jié)構(gòu)10化合物，ω-鹵代烷基酰氨基-三芳基-乙烯。
適宜的ω-鹵代烷基?；u，Z-(CH2)q-C(O)Z1為下列物質(zhì)，其中q為1，它小于n，n為2-12的整數(shù)，它根據(jù)最終產(chǎn)物式I，II，II和IV的需要確定，并且Z和Z1各獨(dú)立地為氯原子或溴原子。適宜的結(jié)構(gòu)9化合物，氨基-三芳基-乙烯為下列化合物，其中R6為上述定義的R2，或者為適當(dāng)保護(hù)的羥基，它脫保護(hù)后提供式I，II，III，或IV化合物，其中R2為羥基，R9為上述定義的R3，或者為適當(dāng)保護(hù)的羥基，它脫保護(hù)后提供式I，II，III，或IV化合物，其中R3為羥基；或者R9為氨基，保護(hù)的氨基，或產(chǎn)生氨基的基團(tuán)，如硝基。按照美國專利2,429,556，C.F.Longfellow等人；h Syn.Comm.17，1787-1796(1987)，M.I.A1-Hassan中所描述的、制備結(jié)構(gòu)1化合物，三芳基-乙烯時(shí)所使用的類似的方法，容易制備適宜的結(jié)構(gòu)9化合物，氨基-三芳基-乙烯。
例如，在適宜的溶劑，如吡啶，二甲基甲酰胺，乙腈或四氫呋喃中，將稍過量的ω-鹵代烷基酰基鹵與結(jié)構(gòu)9化合物，氨基-三芳基-乙烯混合。在適宜的堿，如吡啶，三乙胺，碳酸鈉，或碳酸氫鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。在適宜的催化劑如4-二甲基氨基吡啶存在下進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)物攪拌1-72小時(shí)。制備式I或式II化合物，其中R3為-NH(CH2)PA1，其中P＝m并且A＝A1，或者式III或式IV化合物，其中R3為-NH(CH2)ZA1，其中Z＝w并且A＝A1，要求使用R9為氨基的結(jié)構(gòu)1化合物和略多于2摩爾當(dāng)量的ω-鹵代烷基?；u，并且產(chǎn)生結(jié)構(gòu)10化合物，雙-ω-鹵代烷基酰氨基-三芳基-乙烯?？赏ㄟ^本領(lǐng)域公知的技術(shù)，將產(chǎn)物分離并純化。例如，可將反應(yīng)混合物真空濃縮，得到殘?jiān)??？蓪堅(jiān)诠枘z上色譜層析，用適宜的有機(jī)溶劑洗脫?？蓪⑸V層析得到的物質(zhì)重結(jié)晶，得到結(jié)構(gòu)10化合物，ω-鹵代烷基酰氨基-三芳基-乙烯。
在流程式C，步驟b氨基化反應(yīng)中，將結(jié)構(gòu)10化合物，ω-鹵代烷基酰氨基-三芳基-乙烯與適宜的胺，HNRR1，其中R和R1如上所述，嗎啉，哌啶，哌嗪，4-甲基哌嗪或吡咯烷混合，得到結(jié)構(gòu)11化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯。
例如將結(jié)構(gòu)10化合物，ω-鹵代烷基酰氨基-三芳基-乙烯與大量過量的、適宜的胺混合。大量過量的胺可以作為堿來處理反應(yīng)中產(chǎn)生的酸。在適宜的溶劑，如乙醇，甲醇，水，乙醇/水混合物或甲醇/水混合物進(jìn)行反應(yīng)。在適宜的催化劑，如碘化鉀存在下進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)容器密封以防胺揮發(fā)。將反應(yīng)混合物加熱至40℃-100℃。對于R9為ω-鹵代烷基酰氨基結(jié)構(gòu)10化合物來說，在加入部分適宜的胺，得到雙-ω-鹵代烷基酰氨基-三芳基-乙烯，它產(chǎn)生式I或II化合物，其中R3為-NH(CH2)PA1，其中P＝m并且A＝A1，或者式III或式IV化合物，其中R3為-NH(CH2)ZA1，其中Z＝w并且A＝A1。通過蒸發(fā)或提取，將產(chǎn)物從反應(yīng)物中分離出來并通過色譜層析，鹽形成和重結(jié)晶將產(chǎn)物純化，得到結(jié)構(gòu)11化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯。
在流程式C，步驟c中，將結(jié)構(gòu)11化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯氯化或溴化，得到結(jié)構(gòu)12化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯。
例如，在適宜的溶劑，如氯仿或二氯甲烷中，將結(jié)構(gòu)11化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯與1摩爾過量的氯，溴，N-氯琥珀酰亞胺，或N-溴琥珀酰亞胺混合。在室溫至溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。攪拌12-72小時(shí)后，按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)，將產(chǎn)物分離并純化。例如，可將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過色譜層析或通過重結(jié)晶將產(chǎn)物純化，得到結(jié)構(gòu)12，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯。
在流程式C，步驟d還原反應(yīng)中，將結(jié)構(gòu)12化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯與適宜的還原劑混合，得到結(jié)構(gòu)13化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯。
適宜的還原劑為下列物質(zhì)，它能夠?qū)⒔Y(jié)構(gòu)12化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯的氨基還原為，而不影響化合物中的氣體基團(tuán)。選擇和使用這些還原劑是本領(lǐng)域公知和熟知的。
例如，將結(jié)構(gòu)12化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯與1摩爾過量的、適宜的還原劑，如氫化鋰鋁，甲硼烷，或甲硼烷配合物混合。當(dāng)適宜的還原劑為氫化鋰鋁時(shí)，在適宜的溶劑，如乙醚或四氫呋喃中，或者當(dāng)適宜的還原劑為甲硼烷時(shí)，在適宜的溶劑，如二氯甲烷或氯仿中進(jìn)行反應(yīng)。在室溫至溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。對于R9為ω-氨基烷基酰氨基的結(jié)構(gòu)12化合物來說，再加入部分適宜的還原劑，得到雙-ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯，它產(chǎn)生式I或II化合物，其中R3為-NH(CH2)PA1，其中P＝m并且A＝A1，或者式III或式IV化合物，其中R3為-NH(CH2)ZA1，其中Z＝w并且A＝A1。通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)，如淬火，提取和蒸發(fā)，將產(chǎn)物從反應(yīng)物中分離出來；并通過本領(lǐng)域公知的方法，如色譜層析和重結(jié)晶將產(chǎn)物純化，得到結(jié)構(gòu)13化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯。
在流程式C，可有可無的步驟e中，對于R6或R9為受保護(hù)羥基的結(jié)構(gòu)13化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯來說，可在脫保護(hù)步驟中，將保護(hù)基除掉，得到結(jié)構(gòu)14化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯，其中R2或R3，或者R2和R3為最終產(chǎn)物式I和式II中所需要的羥基。另外可將R9為受保護(hù)氨基的結(jié)構(gòu)13化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯脫保護(hù)，得到R9為氨基的結(jié)構(gòu)14化合物，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯，當(dāng)按順序進(jìn)行流程式C時(shí)，該化合物可用作制備式I或式II化合物，其中R3為-NH(CH2)PA1，其中P≠m并且A＝A1或A≠A1或者其中R3為-NH(CH2)ZA1，其中Z＝m并且A≠A1的中間體。利用適宜的保護(hù)基除掉胺保護(hù)基，如T.Greene的有機(jī)合成中的保護(hù)基中所述，是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知和熟知的。
選擇，使用，除掉和按順序除掉適宜的羥基保護(hù)基，如芐基，對甲氧基芐基，甲基，叔丁基二甲基硅烷基和乙?；潜绢I(lǐng)域公知和熟知的并且在T.Greene的有機(jī)合成中的保護(hù)基中描述。
在流程式C，步驟f中，可將結(jié)構(gòu)13或14化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯分離，得到(E)-ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯。
例如，通過高效液相色譜法或鹽的分部重結(jié)晶，將結(jié)構(gòu)13或14化合物的異構(gòu)體分離并純化，得到(E)-ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯。
可在本領(lǐng)域公知的和常用的其它步驟中，制備(E)-ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷氨基基-三芳基-乙烯的藥用鹽。
下列實(shí)施例代表流程式C所描述的有代表性的合成。應(yīng)該知道，這些實(shí)施例僅用于說明并不以任何方式限定本發(fā)明范圍。在下列實(shí)施例中所使用的下列術(shù)語的含義為“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩爾，“mL”指毫升，“mm”指毫米，“℃”指攝氏度，“Rf”指滯留因子，“mp”指熔點(diǎn)，“HPLC”指高效液相色譜法。
實(shí)施例51(E和Z)-1-〔4-N-(4-氯丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯將(E和Z)-1-〔(4-氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(0.57g，2.1mmol)，4-氯丁酰氯(0.338g，2.4mmol)，和二甲基氨基吡啶(10mg)在吡啶(5ml)中混合。在惰性環(huán)境下攪拌16小時(shí)。真空蒸發(fā)得到殘?jiān)?。用二氯甲烷稀釋并?M鹽酸溶液提取3次。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例52(E和Z)-1-〔4-N-(4-二乙基氨基丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯將(E和Z)-1-〔4-N-(4-氯丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(3.2g，11.8mmol)，二乙胺(30.0ml)，碘化鉀(100mg，0.66mmol)，和水(2.0ml)混合并密封在加壓容器中。加熱至100℃4小時(shí)，冷卻至室溫并小心地打開容器。真空蒸發(fā)。用二氯甲烷稀釋并用水提取。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。在硅膠上色譜層析，用甲醇/二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的餾分合并，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例53(E和Z)-1-〔4-N-(4-二乙基氨基丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-〔4-N-(4-二乙基氨基丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-乙烯(1.0g，2.4mmol)和N-氯琥珀酰亞胺(0.80g，6.0mmol)在二氯甲烷(15ml)中混合。加熱至回流比在回流下攪拌48小時(shí)。冷卻至室溫。在硅膠上色譜層析，用10％甲醇/二氯甲烷洗脫。將含產(chǎn)物的餾分合并，并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例54(E和Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯

將(E和Z)-1-〔4-N-(4-二乙基氨基丁酰氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.55g，1.23mmol)和甲硼烷(5ml，1M的四氫呋喃溶液，5.0mmol)在THF(10ml)中混合。加熱至回流比在回流下攪拌20小時(shí)。用甲醇淬火并真空蒸發(fā)。在二氯甲烷和水之間分配。將有機(jī)層分離并用MgSO4干燥，過濾，并真空濃縮。在硅膠上色譜層析，得到標(biāo)題化合物。
也可以如流程式D所述來制備Y為NH的式I和II化合物和式III和IV化合物。在流程式D中，包含亞烷基(CH2)n，其中n為2-12整數(shù)的化合物包括式I，II，III和IV化合物。除另外說明外，所有取代基如前面的定義。試劑和起始物質(zhì)是本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員容易得到的。此處插入原文77-78頁流程式D
流程式D

流程式D(續(xù))

在流程式D，步驟a中，將適宜的結(jié)構(gòu)9化合物，氨基-三芳基-乙烯乙酰化，得到結(jié)構(gòu)15化合物，乙酰氨基-三芳基-乙烯。
適宜的結(jié)構(gòu)9化合物，氨基-三芳基-乙烯如流程式C中的定義。
例如，將結(jié)構(gòu)9化合物，氨基-三芳基-乙烯與適宜的乙?；瘎?，如乙酰氯或乙酸酐混合。在適宜的溶劑，如吡啶，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈或四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)。在適宜的堿，如吡啶，三乙胺，碳酸鈉，或碳酸氫鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)物攪拌1-72小時(shí)。可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)，如提取，蒸發(fā)，色譜層析，重結(jié)晶和研制，將產(chǎn)物分離并純化。
如本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員已知的那樣，可在一步中，將適宜的結(jié)構(gòu)9化合物，氨基-三芳基-乙烯的醇前體脫水和乙?；玫浇Y(jié)構(gòu)15化合物，乙酰氨基-三芳基-乙烯。
在流程式D，步驟b中，如流程式C中所述，將結(jié)構(gòu)15化合物，乙酰氨基-三芳基-乙烯氯化或溴化，得到結(jié)構(gòu)16化合物，乙酰氨基-三芳基-乙烯。
例如，在適宜的溶劑，如氯仿或二氯甲烷中，將結(jié)構(gòu)15化合物，乙酰氨基-三芳基-乙烯與1摩爾過量的氯，溴，N-氯琥珀酰亞胺，或N-溴琥珀酰亞胺混合。在室溫至溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。攪拌12-72小時(shí)后，按照本領(lǐng)域公知的技術(shù)，將產(chǎn)物分離并純化。例如，可將反應(yīng)混合物真空濃縮并通過色譜層析或通過重結(jié)晶將產(chǎn)物純化，得到結(jié)構(gòu)12，ω-氨基烷基酰氨基-三芳基-乙烯。
在流程式C，步驟c中，用適宜的ω-氨基烷基鹵或其鹽，將結(jié)構(gòu)16化合物，乙酰氨基-三芳基-乙烯烷基化，得到結(jié)構(gòu)17化合物，N-(ω-氨基烷基)乙酰氨基-三芳基-乙烯。
適當(dāng)?shù)摩?氨基烷基鹵，A(CH2)nZ，是其中Z為鹵素、溴原子或碘原子；A和n為式I，II，III或IV最終產(chǎn)物中所需的2-12的整數(shù)的任一個(gè)。
例如，將結(jié)構(gòu)16化合物，乙酰氨基-三芳基-乙烯與1.0-10摩爾當(dāng)量的、適宜的ω-氨基烷基鹵混合。在適宜的堿，如乙醇化鈉，甲醇化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉和碳酸鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。在適宜的溶劑，如乙醇，甲醇，四氫呋喃，丙酮或丁酮中進(jìn)行反應(yīng)?？赏ㄟ^蒸發(fā)和提取將產(chǎn)物分離，并通過本領(lǐng)域公知的方法，如，色譜層析和重結(jié)晶將產(chǎn)物純化。
在流程式D，步驟d中，將結(jié)構(gòu)17化合物，N-(ω-氨基烷基)乙酰氨基-三芳基-乙烯水解，得到結(jié)構(gòu)13化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯。用堿性或酸性條件來水解酰胺化合物是本領(lǐng)域公知的和熟知的。
如流程式C，可有可無的步驟e中所述，可將結(jié)構(gòu)13化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯脫保護(hù)并進(jìn)一步按照要求堿性修飾，得到結(jié)構(gòu)14ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯。
如流程式C，步驟f中所述，可將結(jié)構(gòu)13或14化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯的異構(gòu)體分離，得到(E)-ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯。
下列實(shí)施例代表流程式D所描述的有代表性的合成。應(yīng)該知道，這些實(shí)施例僅用于說明并不以任何方式限定本發(fā)明范圍。在下列實(shí)施例中所使用的下列術(shù)語的含義為“g”指克，“mg”指毫克，“mmol”指毫摩爾，“mol”指摩爾，“mL”指毫升，“mm”指毫米，“℃”指攝氏度，“Rf”指滯留因子，“mp”指熔點(diǎn)，“HPLC”指高效液相色譜法。
實(shí)施例55(E和Z)-1-(4-乙酰氨基苯基)-1，2-二苯基-乙烯將4-氨基二苯甲酮(50g，0.25mol)和乙醚(500ml)混合。用1.5小時(shí)的時(shí)間緩慢地加入氯化芐基鎂(1L的乙醚溶液)18小時(shí)后，將反應(yīng)物傾入冰和氯化銨的水溶液中。分離兩層，用水提取有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。在異丙醇中重結(jié)晶，得到1-(4-氨基苯基)-1，2-二苯基-乙醇mp；105-107℃。
將1-(4-氨基苯基)-1，2-二苯基-乙醇(40g，0.138mol)和吡啶(75ml)混合。在蒸汽浴上加熱。20小時(shí)后，冷卻并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)堅(jiān)谝颐押退g分配。分離兩層，用水提取有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例56(E和Z)-1-(4-乙酰氨基苯基)-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-(4-乙酰氨基苯基)-1，2-二苯基-乙烯和乙酸(250ml)合并。緩慢地加入氯(350ml，0.46M的四氯化碳溶液)加完后，將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)，冷卻并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)堅(jiān)裕ヒ掖贾兄亟Y(jié)晶，得到標(biāo)題化合物mp；179-185℃。
實(shí)施例57(E和Z)-1-〔4-N-(2-二乙基氨基乙基)乙酰氨基苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將(E和Z)-1-(4-乙酰氨基苯基)-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(17.4g，0.05mol)2-乙基氨基乙基鹽酸鹽(10g，0.058mol)和粉末狀氫氧化鉀(6.7g，0.12mol)在丙酮(150ml)中混合。加熱至回流。2小時(shí)后，過濾，并蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)谝颐押退g分配。分離兩層，用水提取有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例58(E和Z)-1-〔4-(2-二乙基氨基乙基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將(E和Z)-1-〔4-N-(2-二乙基氨基乙基)乙酰氨基苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯，10％鹽酸水溶液(200ml)，和濃鹽酸水溶液(10ml)混合，在蒸汽浴上加熱。6小時(shí)后，冷卻至室溫。18小時(shí)后，加入10％氫氧化鈉水溶液直至溶液為堿性。用乙醚提取堿性溶液。用水提取有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)投⊥喜ⅰ＜尤腓蹤此?4.3g)，得到固體。過濾并在丁酮中重結(jié)晶兩次，得到標(biāo)題化合物mp121-125℃。
按照流程式E，可制備Y為NH的式I和式II化合物和式III和式IV化合物。在流程式E中，包含亞烷基(CH2)n，其中n為2-12整數(shù)的化合物包括式I，II，III，和IV化合物。除另外說明外，所有取代基如前面的定義。試劑和起始物質(zhì)是本領(lǐng)域任一普通技術(shù)人員容易得到的。
流程式E

流程式E(續(xù))

在流程式E，步驟a中，將適宜的結(jié)構(gòu)18化合物，4-氨基二苯甲酮乙?；?，得到結(jié)構(gòu)18a化合物，N-乙酰基-4-氨基二苯甲酮。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的那樣，也可以使用乙?；獾钠渌鶊F(tuán)，如三氟乙?；郊柞；谆酋；?，或三氟甲磺酰基。適宜的結(jié)構(gòu)18化合物，4-氨基二苯甲酮為酰氯化合物，其中R9如上述流程式C，步驟a中的定義。
例如，將結(jié)構(gòu)18化合物，4-氨基二苯甲酮與適宜的?；瘎?，如乙酰氯或乙酸酐混。在適宜的溶劑，如吡啶，二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈，甲苯或四氫呋喃中堿性反應(yīng)。在適宜的堿，如吡啶，三乙胺，碳酸鈉，或碳酸氫鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。將反應(yīng)物攪拌1-72小時(shí)。通常，在20℃至溶劑回流溫度下堿性反應(yīng)。可通過本領(lǐng)域公知的技術(shù)，如提取，蒸發(fā)，色譜層析，重結(jié)晶和研制，將產(chǎn)物分離并純化。
在流程式E，步驟b中，用適宜的ω-鹵代烷基鹵將結(jié)構(gòu)18a化合物，N-乙?；?4-氨基二苯甲酮烷基化，得到結(jié)構(gòu)19化合物，N-乙酰基--4-氨基二苯甲酮。適宜的ω-鹵代烷基鹵，A(CH2)nZ，為流程式D，步驟c中所描述的化合物。
例如，將結(jié)構(gòu)18a化合物，N-乙酰基-4-氨基二苯甲酮與1.0-10摩爾當(dāng)量適宜的ω-鹵代烷基鹵合并。在適宜的堿，如乙醇化鈉，甲醇化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀，和碳酸鈉存在下進(jìn)行反應(yīng)。在適宜的溶劑，如乙醇，甲醇，四氫呋喃，丙酮或丁酮存在下進(jìn)行反應(yīng)。通過蒸發(fā)和提取，將產(chǎn)物從反應(yīng)物中分離出來并且可以按照本領(lǐng)域公知的方法，如色譜層析和重結(jié)晶，將產(chǎn)物純化。
在流程式E，步驟c中，用適宜的α-氯或α-溴化磷試劑，將結(jié)構(gòu)19化合物，N-ω-氨基烷基-N-乙?；?4-氨基二苯甲酮乙烯化，得到結(jié)構(gòu)17化合物，N-(ω-氨基烷基)乙酰氨基-三芳基-乙烯。
適宜的α-氯或α-溴化磷試劑為下列物質(zhì)，物質(zhì)，R6如流程式C，步驟a的定義，X為氯或溴，M為鋰，鈉，或鉀，并且G為P(Ph)3，P(O)(OPh)2，P(O)(OCH2CH3)2，P(O)(OCH3)2，或P(O)(OCH(CH3)2)2。如文獻(xiàn)中所述，制備和使用適宜的α-氯或α-溴化磷試劑是本領(lǐng)域公知的和熟知的，所述文獻(xiàn)包括，K.Lee等人，Syn.Comm.22 649-655(1992)；J.Petrova等人，Synthesis658-660(1975)；M.D.Crenshaw和H.Zimmer J.Org.Chem.482782-2784(1983)；T.Gajda，Synthesis617-718(1990)；T.Gajda，Phosphorous and Sulfur53 327-331(1990)；和S.K.Chakobortyand R.Engle，Syn.Comm.21 1039-1046(1991)。適宜的α-氯或α-溴化磷試劑可制備和分離或在使用前分離和純化，或者可制備并且不經(jīng)過分離直接使用。
例如，將結(jié)構(gòu)19化合物，N-ω-氨基烷基-N-乙?；?4-氨基二苯甲酮與稍過量的二乙基α-氯芐基磷酸鋰混合。在適宜的溶劑，如，THF，苯或甲苯中進(jìn)行反應(yīng)。在-78℃至溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。如流程式D，步驟c所示，將產(chǎn)物分離。
或者，將結(jié)構(gòu)19化合物，N-ω-氨基烷基-N-乙?；?4-氨基二苯甲酮與稍過量的、由α-氯芐基三苯基磷酸鹽衍生的陰離子混合。在適宜的溶劑，如，THF，或甲苯中進(jìn)行反應(yīng)。在-78℃至溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。如流程式D，步驟c所示，將產(chǎn)物分離。
如流程式D，步驟d所示，將結(jié)構(gòu)17化合物，N-(ω-氨基烷基)乙酰氨基-三芳基-乙烯水解，得到結(jié)構(gòu)13化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯。
如流程式C，可有可無的步驟e所示，將結(jié)構(gòu)13化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯脫保護(hù)并按要求進(jìn)一步修飾，得到結(jié)構(gòu)14化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯。
如流程式C，步驟f所示，將結(jié)構(gòu)13或14化合物，ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯的異構(gòu)體分離，得到(E)-ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯和(Z)-ω-氨基烷基氨基-三芳基-乙烯。
實(shí)施例59N-乙?；?4-氨基二苯甲酮將4-氨基二苯甲酮(10.0g，50.8mmol)，乙酸酐(5.74ml，60.9mmol)，和三乙胺(9.5ml，68.5mmol)在甲苯(30ml)中混合。2小時(shí)后，冷卻至室溫并將反應(yīng)物傾入水中。攪拌得到固體。通過過濾收集固體，用水沖洗，并干燥。在乙腈中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.35(硅膠，乙酸乙酯)。
實(shí)施例59.1N-乙酰基-4-氨基二苯甲酮將4-氨基二苯甲酮(500g，2.54mol)和三乙胺(307g，3.03mol)在二氯甲烷(2.54L)中混合。加入乙酸酐(313.9g，3.07mol)。18小時(shí)后，加入甲醇(100ml)并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c水(8L)合并并攪拌，得到固體。通過過濾收集固體，用水沖洗，并干燥，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例60N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙?；?4-氨基二苯甲酮將N-乙?；?4-氨基二苯甲酮(4.0g，16.7mmol)，2-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽(3.97g，23.1mmol)，和粉末狀氫氧化鉀(2.81g，50.1mmol)在丙酮(30ml)中合并。加熱至回流。2小時(shí)后，冷卻并傾去溶劑。真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)谒鸵宜嵋阴ブg分配。分離有機(jī)層并用水提取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物R＝0.0-0.14(硅膠，乙酸乙酯)。
實(shí)施例60.1N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙?；?4-氨基二苯甲酮將N-乙酰基-4-氨基二苯甲酮(250g，1.05mol)，2-二乙基氨基乙基氯鹽酸鹽(207.5g，1.20mol)，和85％氫氧化鉀(140g，2.12mol)在丙酮(3L)中合并。加熱至回流。2小時(shí)后，冷卻并過濾。真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)c叔丁基甲基醚(1L)和水(2L)混合。加入1M鹽酸水溶液直至PH大約為2.5。將水層分離并用叔丁氧基密集提取幾次。用50％氫氧化鈉水溶液將水層的PH調(diào)至10。用二氯甲烷將水層提取兩次。用MgSO4將合并的二氯甲烷層干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)堅(jiān)诠枘z上色譜層析，用乙酸乙酯，5/95甲醇/乙酸乙酯，10/90甲醇/乙酸乙酯梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物R＝0.36(硅膠，2/8/0.1甲醇/乙酸乙酯/三乙胺)。
實(shí)施例61(E和Z)-1-〔4-N-乙?；?N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將芐基磷酸二乙酯(1.23ml，5.91mmol)和無水四氫呋喃(9.0ml)合并。用干冰-丙酮浴冷卻至-78℃。經(jīng)5分鐘的時(shí)間，滴加叔丁基鋰溶液(4.73ml，2.5M的己烷溶液，11.8mmol)。30分鐘后，加入苯磺酰氯(0.76ml，5.9mmol)。加入N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙酰基-4-氨基二苯甲酮(1.0g，2.96mmol)的無水四氫呋喃(6.0ml)溶液。在-78℃下放置5分鐘后，溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液(20ml)并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層并用飽和碳酸氫鈉水溶液提取，用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)堅(jiān)诠枘z上色譜層析，用5/94.9/0.1甲醇/乙酸乙酯/三乙胺梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(＞2.5/1E/Z)R＝0.27(硅膠，20/80/0.05甲醇/乙酸乙酯/三乙胺)。
實(shí)施例61.1(E和Z)-1-〔4-N-乙?；?N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯將芐基磷酸二乙酯(42.9ml，187mmol)和無水四氫呋喃(350ml)合并。冷卻至-60℃。滴加叔丁基鋰溶液(150ml，2.5M的己烷溶液，375mmol)同時(shí)保持溫度低于-55℃。30分鐘后，加入苯磺酰氯(32.8g，187mmol)的四氫呋喃(90ml)溶液同時(shí)保持溫度低于-55℃。15分鐘后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?30℃。15分鐘后，冷卻至-55℃。通過套管加入到冷卻至-55℃的N-(2-二乙基氨基乙基)-N-乙?；?4-氨基二苯甲酮(55.0g，163mmol)的無水四氫呋喃(280ml)溶液中。通過套管加入同時(shí)保持反應(yīng)混合物的溫度低于-45℃。10分鐘后，緩慢溫?zé)嶂潦覝亍?0分鐘后，加入飽和氯化銨水溶液(500ml)并用乙酸乙酯)(2.5L)提取。分離有機(jī)層并用飽和碳酸氫鈉水溶液提取，用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)诠枘z上色譜層析，用99.9/0.1乙酸乙酯/三乙胺和5/94.9/0.1甲醇/乙酸乙酯/三乙胺梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例62(E和Z)-1-〔4-N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯

將(E和Z)-1-〔4-N-乙?；?N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(0.1g，0.22mmol)叔丁醇鉀(0.16g，1.45mmol)，水(8.1μL，0.45mmol)，和乙醚(1ml)合并。加熱至回流。16小時(shí)后，冷卻至室溫，傾入冰水中并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層并用水和飽和氯化鈉溶液提取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)诠枘z上色譜層析，用5/94.9/0.1甲醇/乙酸乙酯/三乙胺洗脫，得到標(biāo)題化合物(＞2.5/1 E/Z)R＝0.18(硅膠，20/80/0.05甲醇/乙酸乙酯/三乙胺)。
實(shí)施例62.1(E和Z)-1-〔4-N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
將(E和Z)-1-〔4-N-乙?；?N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(59.3g，133mmol)，叔丁醇鉀(95g，850mmol)，水(2.0mL)和四氫呋喃(1.0L)合并。加熱至回流。1小時(shí)后，冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)層并用水和飽和氯化鈉溶液提取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，并真空蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例63(E)-1-〔4-N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯鹽酸鹽

將(E和Z)-1-〔4-N-乙?；?N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯(53.9g，133mmol)和乙醚合并。冷卻至大約-5℃。經(jīng)大約5分鐘的時(shí)間，滴加鹽酸(氣體，10.1g，280mmol)同時(shí)保持溫度大約為5-15℃，得到固體。通過過濾收集固體，用乙醚沖洗，并干燥。將固體與丙酮(375ml)合并。加熱至回流。1.5小時(shí)后，冷卻至室溫并通過過濾收集固體，用丙酮沖洗。固體與四氫呋喃(450ml)合并，加熱回流。18小時(shí)后，冷卻至室溫，過濾收集固體，用四氫呋喃洗。再次將固體與四氫呋喃(400ml)合并，并加熱至回流。18小時(shí)后，冷卻至室溫并通過過濾收集固體，用四氫呋喃沖洗，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(98.9％E-異構(gòu)體)。
實(shí)施例64(E)-1-〔4-N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯枸櫞酸鹽

將(E)-1-〔4-N-乙?；?N-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯鹽酸鹽(27.6g，58mmol)和乙醚(350ml)合并。在攪拌下，小心地加入飽和碳酸氫鈉溶液(200ml)。30分鐘后，分離有機(jī)層并用飽和氯化鈉水溶液提取。合并水層并用乙酸乙酯提取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾，并真空蒸發(fā)，得到殘?jiān)?。將殘?jiān)捅?300ml)合并，過濾并加入枸櫞酸(11.1g，57.8mmol)的丙酮(70ml)溶液。攪拌5小時(shí)，得到固體。通過過濾收集固體，用丙酮沖洗，并真空干燥，得到標(biāo)題化合物。元素分析C26H28ClN2·C6H8O7計(jì)算值C，64.37；H，6.25；N，4.69。實(shí)測值C，64.05；H，6.19；N，4.59。
實(shí)施例65測量對骨損失的預(yù)防作用從Harlan Sprague Dawley，Inc.(印第安納波利斯，IN)獲得雌性Sprague Dawley鼠，每只體重200到225克(天齡70-75天)。對于每個(gè)化合物來說，進(jìn)行下列四組動(dòng)物研究第一組由5-20只卵巢切除的大鼠組成，用試驗(yàn)化合物來治療，通常劑量為0.001-10mg/kg/天；第二組由5-20只卵巢切除的大鼠組成，用賦形劑來治療；第三組由5-20只假性卵巢切除(進(jìn)行了手術(shù)但未切除卵巢)的大鼠組成，用試驗(yàn)化合物來治療，通常劑量為0.001-10mg/kg/天；第四組由5-20只假性卵巢切除的大鼠組成，用賦形劑來治療。將全部的大鼠都分別飼養(yǎng)在懸浮的鐵絲籠中，并為其提供標(biāo)準(zhǔn)的咀嚼試驗(yàn)食物(Purina#5001)和任意飲用的去離子水。
將試驗(yàn)化合物混合在含有卵磷脂(10mg/ml)、對羥基苯甲酸甲酯鈉(1.05mg/ml)和對羥基苯甲酸丙酯鈉(0.23mg/ml)的蒸餾水中。用灌胃管以5ml/kg的體積給予化合物和賦形劑，進(jìn)行40天。在卵巢切除術(shù)或假性卵巢切除術(shù)的第二天開始進(jìn)行治療。在最后給予試驗(yàn)化合物(或賦形劑)后24小時(shí)，處死大鼠，取下前肢，游離軟組織，然后放在10％的福爾馬林中備用。在處死動(dòng)物時(shí)確證卵巢切除術(shù)是完全的并排除了存在卵巢組織片的大鼠。
至少在福爾馬林中存放1周后，仔細(xì)游離每一個(gè)股骨和脛骨并保留軟組織。然后將股骨在空氣中至少干燥48小時(shí)，在60kV的管電壓下曝光9秒鐘來用Kodak XK-1膠卷在Faxitron X-射線室(Hewlett-McMinnvilleOR)中放射照相。使用CCD-72固態(tài)電視照相機(jī)(Dage-MTI Inc.，Michigan City，IN)來捕獲放射照相的圖象，照相機(jī)上裝有50mm(1∶1.8)的Nikon鏡頭和+1或組合有+4、+2的和接近于+1的鏡頭，這取決于所需的放大率。用CFG畫面采集器來使捕獲的圖象數(shù)字化(ImagingTechnology Inc.，Bedford MA)并用理想的圖象分析軟件(BioscanInc.，Edmonds WA)進(jìn)行分析。
在股骨的遠(yuǎn)端測量骨密度(即，放射照相圖片的灰值(gray value))。在脛骨的近端測量網(wǎng)眼狀骨損失?；抑底兓瘻p小反映了在放射照相中存在著骨微細(xì)結(jié)構(gòu)的損失。
如下進(jìn)行圖象分析測量為了確定股骨的灰值，用篩板(screentemplates)將圖象精確定位在檢測器上并將分析區(qū)(2.30mm×3.34mm；11250pixels)放在數(shù)字化圖象的股骨遠(yuǎn)端大約1.2mm處，接近于中部和側(cè)面髁骨的邊緣。然后測量分析區(qū)內(nèi)每一圖象的灰值并用理想的圖象分析軟件(BioScan Inc；Edmondes，Washington)計(jì)算平均灰值。為了將隨機(jī)噪音對灰值測量的影響減到最小，采集分析區(qū)的兩個(gè)圖象并進(jìn)行平均。然后用3×3光滑濾器處理平均的圖象來產(chǎn)生用于測量灰值的最終圖象。除了平均灰值外，使用與測定平均灰值相同的分析區(qū)，也測定了灰值的變化情況。
為了控制在灰值測量中因放射照相和成像方法而可能產(chǎn)生的變化，用標(biāo)準(zhǔn)曲線將灰值轉(zhuǎn)化為密度單位，標(biāo)準(zhǔn)曲線是通過在每一膠卷上與樣本一起累積10-等級鋁楔形物的灰值測量來繪制的。
從福爾馬林中取出后，將脛骨放在標(biāo)記組織暗盒中、脫鈣、包埋在石蠟中、切成5微米前后向切片，用苯胺藍(lán)染色(骨的區(qū)別染色)。由脛骨近端的染色切片直接測量柱狀骨損失。
為了測量柱狀骨區(qū)，將脛骨切片圖象精確固定在檢測器的篩板上并將分析區(qū)(1.17mm×1.54mm；18240 pixels)置于皮質(zhì)髓狀邊緣和位于發(fā)育板(growth plate)1.0mm之間的圖象最近點(diǎn)的中央。然后確定分析區(qū)和分析區(qū)內(nèi)柱狀骨的面積(mm2)并計(jì)算柱狀骨占有的區(qū)域的百分?jǐn)?shù)。
使用Data Desk Profession軟件(Odesta Corp.，Northbrook IL)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。使用與累積推算變異獨(dú)立方式的雙側(cè)t檢驗(yàn)對各組進(jìn)行比較。將每一動(dòng)物的右和左股骨的值進(jìn)行平均并用累積的值來計(jì)算統(tǒng)計(jì)參數(shù)和進(jìn)行t檢驗(yàn)。統(tǒng)計(jì)顯著性為P≤0.05和P≤0.01。
實(shí)施例66測量血清骨鈣素(osteocalcin)
對于每一個(gè)化合物來說，按實(shí)施例65所述的四組動(dòng)物進(jìn)行研究。用CO2麻醉每一只動(dòng)物經(jīng)心穿刺將血液收集在激活血凝的血清分離管中。經(jīng)離心收集血清并在-20℃貯存。
使用Biomedical Technologies，Inc.(從這里購得所需試劑)推薦的方法，用放射免疫法測量血清骨鈣素濃度。按1∶20稀釋血清并將100ul稀釋的樣品或100ul大鼠骨鈣素標(biāo)準(zhǔn)液(BT-412)加到100ul大鼠骨鈣素初級抗體(山羊抗大鼠骨鈣素，BT-413)、100ul正常山羊未免疫血清(NIS)和RIA緩沖液〔122.5mM NaCl，25mM Na4EDTA，10mM NaH2PO4，pH7.4，0.1％吐溫和0.1％牛血清白蛋白(RIA級)〕而獲得500ul的總體積。4℃溫度下，在軌道平板搖動(dòng)器(120rpm)上培養(yǎng)過夜。第二天，加入100ul(大約20000cpm)的〔125I〕-大鼠骨鈣素(BT-411R)來與結(jié)合的骨鈣素競爭。將試管渦流、然后在4℃溫度下軌道搖動(dòng)器上培養(yǎng)過夜。第三天，加入1ml沉淀的二級抗體(2％猴抗山羊IgG(BT-414)，在0.1M磷酸鈉緩沖液中，pH7.4，含有2.5％聚乙二醇和0.05％NaN3)?；旌蠘悠凡⒃?℃溫度下在軌道搖動(dòng)器上培養(yǎng)2小時(shí)，然后通過在4℃溫度下以1500×g的轉(zhuǎn)速離心15分鐘來進(jìn)行沉降。仔細(xì)氣球上清液并用500ul的蒸餾水離心洗滌片狀物兩次。棄去上清液并使用LKBγ計(jì)數(shù)器定量與片狀物相關(guān)的放射活性(2分鐘)。通過測定標(biāo)準(zhǔn)的骨鈣素值來平行地進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的骨鈣素試驗(yàn)。用Instat軟件進(jìn)行雙側(cè)T-檢驗(yàn)來對骨鈣素測量作統(tǒng)計(jì)分析。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是提供一種對患有骨組織損失或骨質(zhì)疏松的患者進(jìn)行治療的方法，該方法包括給予有效抗骨質(zhì)疏松量的式I、II、III或IV的化合物。
本文中所使用的術(shù)語“骨組織損失”是指無機(jī)物和蛋白質(zhì)材料成分損失導(dǎo)致骨脆而使骨質(zhì)或密度減小的疾病或病癥。
本文所使用的術(shù)語“骨質(zhì)疏松”是指骨脆導(dǎo)致一次或多次骨折所引起的骨組織損失的疾病或病癥。
本文所使用的“有效抗骨質(zhì)疏松量”的式I、II、或IV化合物是指以一次或多次劑量給予患者，預(yù)防或減少患者骨組織損失速度(除非不希望進(jìn)行此治療)有效的量。
對需要進(jìn)行骨組織損失或骨質(zhì)疏松治療的患者的鑒定是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。鑒定是否處于發(fā)展成為骨組織損失或骨質(zhì)疏松的患者的方法對醫(yī)學(xué)人員來說是已知的并會(huì)獲得正確的評價(jià)，如發(fā)展成為骨組織損失或骨質(zhì)疏松的家庭史和存在有與發(fā)展成為骨組織損失或骨質(zhì)疏松有關(guān)的危險(xiǎn)因素。本領(lǐng)域的臨床技術(shù)人員通過使用臨床試驗(yàn)、體檢和醫(yī)學(xué)/家庭史可容易地鑒定那些有發(fā)展為骨組織損失或骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)的患者，并因此容易地確定個(gè)體是否是需要進(jìn)行骨組織損失或骨質(zhì)疏松預(yù)防治療的患者。
進(jìn)行診斷的人員(本領(lǐng)域技術(shù)人員)通過使用已知的技術(shù)并通過在類似情況下觀察所獲得的結(jié)果可容易地確定有效的抗骨質(zhì)疏松劑量。在確定有效抗骨質(zhì)疏松量或劑量中，進(jìn)行診斷的人員要考慮許多因素，包括但不限于哺乳動(dòng)物的種類；其身體大小、年齡和常規(guī)健康情況；疾病的嚴(yán)重程度；個(gè)體患者的反應(yīng)情況；所給予的特定化合物；給藥方式；所給予制劑的生物利用度特點(diǎn)；所選擇的劑量制度；同時(shí)使用的藥物；及其它相關(guān)情況。
有效抗骨質(zhì)疏松劑量的式I、II、III或IV化合物預(yù)計(jì)在大約0.001mg/kg體重/天到大約100mg/kg/天之間變化。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種增加患者骨質(zhì)和預(yù)防骨組織損失或骨質(zhì)疏松的方法，包括給予有效抗骨質(zhì)疏松劑量的式I、II、III或IV化合物。
本文所使用的術(shù)語“患者”是指患有骨組織損失或骨質(zhì)疏松的或有發(fā)展為骨組織損失或骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)的或需要進(jìn)行骨組織損失或骨質(zhì)疏松治療的溫血?jiǎng)游?，如小鼠、大鼠、倉鼠、兔子或人。
在對患有上文所述疾病的患者進(jìn)行治療或在對有可能患有上文所述疾病進(jìn)行預(yù)防治療中，可以任何形式或方式給予式I、II、III或IV化合物，只要使化合物具有有效量的生物利用度，包括口服和非胃腸道途徑。例如可將化合物通過口服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸等等來給藥。通?？诜o藥是優(yōu)選的。根據(jù)所選擇化合物的具體特性、被治療的疾病、疾病的階段和其它相關(guān)情況，制備制劑的本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地選擇合適的給藥形式和方式。
可單獨(dú)或與可藥用載體或賦形劑結(jié)合的藥物組合物的形式給予式I、II、III或IV化合物，通過所選擇化合物的溶解性和化學(xué)特性、所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)慣例確定其比例和特性。為了穩(wěn)定、便于重結(jié)晶、增加溶解性等等目的，可將本發(fā)明的化合物(它們是有效的)配制成其與可藥用酸加成的鹽的形式。
在另一實(shí)施方案，本發(fā)明提供含有混合形式的或與一種或多種惰性載體混合的式I、II、III或IV化合物的組合物。這些組合物是有用的，例如作為測定標(biāo)準(zhǔn)、作為制成成批裝運(yùn)的常規(guī)方式或作為藥物組合物。式I、II、III或IV化合物的可測定量是通過標(biāo)準(zhǔn)測定方法和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的和合適的技術(shù)可容易測定的量。式I、II、III或IV化合物可測定的量通常會(huì)在組合物重量的大約0.001％到大約75％之間變化。惰性載體是不降解或不與式I、II、III或IV化合物結(jié)合反應(yīng)的任何材料。合適的惰性載體的例子是水；水性緩沖液，如通常在高效液相色譜分析(HPLC)中使用的那些緩沖液；有機(jī)溶劑，如乙氰、乙酸乙酯、己烷等等；和可藥用載體或賦形劑。
尤其是，本發(fā)明提供藥物組合物，含有混合形式的或一種或多種可藥用載體或賦形劑混合的有效抗骨質(zhì)疏松劑量的式I、II、III或IV化合物。
以藥學(xué)領(lǐng)域公知的方式制備藥物組合物。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體材料，這些材料可對活性組分起運(yùn)載或媒介作用。合適的載體或賦形劑在本領(lǐng)域是公知的。藥物組合物可適于口腔或非胃腸道使用，并且可以片劑、膠囊、栓劑、溶液、混懸等形式給予患者。
本發(fā)明化合物可與惰性稀釋劑或可食用載體一起口服給藥。它們可被包在明膠膠囊中或壓成片劑。為了口服治療使用的目的，可將化合物與賦形劑混合并且可使用片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、咀嚼膠劑等形式。這些制劑應(yīng)當(dāng)至少含有4％的本發(fā)明化合物(活性組分)，但可根據(jù)特定的形式來變化，通?？稍趩挝恢亓康?％到70％之間變化。存在于組合物中的化合物的量是會(huì)獲得合適劑量的量。本發(fā)明優(yōu)選的組合物或制劑是被制備成含有5.0-300mg本發(fā)明化合物的口服劑量單位。
片劑、丸劑、膠囊、錠劑等也可含有一種或多種下列賦形劑粘合劑如微晶纖維素、西黃耆膠或明膠；輔助劑如淀粉、乳糖，崩解劑如藻酸、primogel、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠體二氧化硅和甜味劑如可加入蔗糖或糖精或芳香劑如薄荷、水楊酸甲酯或柑橘香料。當(dāng)劑量單位是膠囊時(shí)，除上述材料外，可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可含有其它修飾劑量單位物理形式的各種材料，如包衣材料。因此，片劑或丸劑可用糖、蟲膠或其它腸溶包衣劑。糖漿除含有本發(fā)明化合物之外還含有作為甜味劑的蔗糖和某些防腐劑、染料和著色劑和芳香劑。用于制備這些組合物的材料應(yīng)當(dāng)藥學(xué)純的并且在所使用的劑量下是無毒的。
為了非腸道給藥的目的，本發(fā)明化合物可被混合成溶液或混懸液。這些制劑應(yīng)當(dāng)至少含有0.1％的本發(fā)明化合物，但可在其重量的0.1％到50％之間變化。本發(fā)明化合物存在于此組合物中的量是會(huì)獲得合適劑量的量。本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑被制備成含有0.1-100mg本發(fā)明化合物的非腸道劑量單位。
溶液或混懸液也可含有一種或多種下列賦形劑滅菌稀釋劑如注射用水、鹽水溶液、非揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶劑；抗菌劑如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、枸櫞酸鹽或磷酸鹽和調(diào)節(jié)滲透性的試劑如氯化鈉或葡萄糖?？蓪⒎俏改c道制劑置于安瓶、可隨意使用的注射器或由玻璃或塑料制備的多劑量小瓶。
對于具有特定用途的任何結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物而言，在其最終用途上，式I和II化合物的某些基團(tuán)和構(gòu)型是優(yōu)選的。
關(guān)于取代基X，通常X為氯的式I、II、III和IV化合物是優(yōu)選的。
關(guān)于取代基A，通常A為二乙基氨基的式I、II、III和IV化合物是優(yōu)選的。
權(quán)利要求
1.一種治療病人骨組織損失或骨質(zhì)疏松的方法，它包括給予抗骨質(zhì)疏松有效量的下式化合物或其可藥用鹽
其中A為下式基團(tuán)
其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；m為4-12的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)pA1，其中A1為下式基團(tuán)
其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且p為4-12的整數(shù)；X為氯或溴；Y為O或NH。
2.權(quán)利要求1方法，其中化合物為(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
3.一種治療病人骨組織損失或骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給予有效抗骨質(zhì)疏松量的下式化合物或其可藥用鹽
其中A為下式基團(tuán)
其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；m為4-12的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)pA1，其中A1為下式基團(tuán)
其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且p為4-12的整數(shù)；X為氯或溴；Y為O或NH。
4.權(quán)利要求3的方法，其中化合物為(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
5.一種治療病人骨組織損失或骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給予有效抗骨質(zhì)疏松量的下式化合物或其可藥用鹽
其中A為下式基團(tuán)
其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；w為2-3的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)zA1，其中A1為下式基團(tuán)
其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且z為2-3的整數(shù)；X為氯或溴。
6.權(quán)利要求5的方法，其中化合物為(E)-1-〔4-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
7.一種治療病人骨組織損失或骨質(zhì)疏松的方法，該方法包括給予有效抗骨質(zhì)疏松量的下式化合物或其可藥用鹽
其中A為下式基團(tuán)
其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；w為2-3的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)zA1，其中A1為下式基團(tuán)
其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且z為2-3的整數(shù)；X為氯或溴。
8.權(quán)利要求7的方法，其中化合物為(Z)-1-〔4-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯。
9.下式化合物其可藥用鹽用來制備治療骨組織損失或骨質(zhì)疏松的藥物的用途
其中A為下式基團(tuán)
其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；m為4-12的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)pA1，其中A1為下式基團(tuán)
其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且p為4-12的整數(shù)；X為氯或溴；Y為O或NH。
10.下式化合物或其可藥用鹽用來制備治療骨組織損失或骨質(zhì)疏松的藥物的用途
其中A為下式基團(tuán)
其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；m為4-12的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)pA1，其中A1為下式基團(tuán)
其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且p為4-12的整數(shù)；X為氯或溴；Y為O或NH。
11.下式化合物或其可藥用鹽用來制備治療骨組織損失或骨質(zhì)疏松的藥物的用途
其中A為下式基團(tuán)
其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；w為2-3的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)zA1，其中A1為下式基團(tuán)
其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且z為2-3的整數(shù)；X為氯或溴。
12.下式化合物或其可藥用鹽用來制備治療骨組織損失或骨質(zhì)疏松的藥物的用途
其中A為下式基團(tuán)
其中R和R1各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；且G為HN、H3CN、CH2或O；w為2-3的整數(shù)；R2為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素或羥基；R3為氫、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、羥基或-Y(CH2)zA1，其中A1為下式基團(tuán)
其中R4和R5各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；G1為HN、H3CN、CH2或O；且z為2-3的整數(shù)；X為氯或溴。
13.化合物(E)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯用來制備治療骨組織損失或骨質(zhì)疏松的藥物的用途。
14.化合物(Z)-1-〔4-(4-二乙基氨基丁氧基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯用來制備治療骨組織損失或骨質(zhì)疏松的藥物的用途。
15.化合物(E)-1-〔4-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯用來制備治療骨組織損失或骨質(zhì)疏松的藥物的用途。
16.化合物(Z)-1-〔4-(2-二乙基氨基乙基氨基)苯基〕-1，2-二苯基-2-氯-乙烯用來制備治療骨組織損失或骨質(zhì)疏松的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及利用三芳基-乙烯衍生物來治療或預(yù)防骨組織損失或骨質(zhì)疏松的方法。
文檔編號(hào)C07C217/18GK1167437SQ95196510
公開日1997年12月10日 申請日期1995年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月29日
發(fā)明者A·J·比托提 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司